Reakcie na zavedenie heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou. Heparíny majú nízku molekulovú hmotnosť. Výhody a nevýhody antikoagulačnej liečby

I.E. Nikitsky, S.V. Obolensky (Klinika anestéziológie a intenzívnej medicíny, MAPO, Petrohrad)

V 70. rokoch 20. storočia sa zistilo, že zmenou fyzikálno-chemické vlastnosti konvenčného heparínu, je možné výrazne zlepšiť jeho spektrum farmakologické účinky, pretože len približne 1/3 molekuly heparínu určuje jeho antikoagulačnú aktivitu. V druhej polovici 80. rokov viaceré farmaceutické spoločnosti vytvorili rôzne prípravky nízkomolekulárnych heparínov (ardeparín, dalteparín, nadroparín, parnaparín, reviparín, tinzaparín, certoparín, enoxaparín). Na získanie heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou sa používajú metódy chemickej alebo enzymatickej depolymerizácie konvenčného heparínu. Komerčné prípravky heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou majú molekulovú hmotnosť 4000 až 6500 daltonov. Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH) sa líšia od konvenčného heparínu v ich nižšej schopnosti katalyzovať inaktiváciu trombínu (f. IIa) v porovnaní s inaktiváciou faktora Xa. V konvenčnom heparíne je pomer aktivity proti faktorom Xa a IIa 1:1, v komerčných prípravkoch LMWH sa tento pomer pohybuje od 2:1 do 4:1. Sodné soli heparínov po subkutánnom podaní menej pravdepodobne spôsobia rozvoj subkutánnych hematómov ako vápenaté soli.

Biologická aktivita heparínov závisí od dĺžky ich molekúl: frakcie heparínu s vysokou molekulovou hmotnosťou rovnako inhibujú aktivitu trombínu aj f.Xa, frakcie s nízkou molekulovou hmotnosťou (molekulová hmotnosť menej ako 5400 daltonov) majú iba anti-f.Xa činnosť.

Zistilo sa, že antitrombotický účinok AT-III závisí skôr od jeho schopnosti inhibovať aktivitu f.Xa než od schopnosti inhibovať aktivitu trombínu. Preto by mal byť antikoagulačný účinok frakcií heparínu s nízkou a vysokou molekulovou hmotnosťou teoreticky rovnaký, ak rovnako katalyzujú inaktiváciu f.Xa antitrombínom III. Frakcie heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou majú vysokú antikoagulačnú aktivitu, napriek tomu, že nezvyšujú APTT, čo sa zvyčajne používa na hodnotenie biologickej aktivity konvenčných heparínových prípravkov. Použitie LMWH je však spojené s nízkou, ale štatisticky výrazné zvýšenie krvácajúca.

Enoxaparín(Clexane, Lovenox) je heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou vyvinutý oddelením výskumu a vývoja Rhone Poulenc Rorer. Liečivo sa vyrába riadenou depolymerizáciou benzylesteru heparínu a obsahuje krátke mukopolysacharidové reťazce s priemernou molekulovou hmotnosťou 4500 daltonov. Enoxaparín bol navrhnutý tak, aby maximalizoval antitrombotický účinok, aby sa minimalizovalo riziko krvácania. Enoxaparín je dvakrát účinnejší ako heparín a trikrát účinnejší ako Dextran 70 pri znižovaní hlbokej žilovej trombózy dolných končatín v prípadoch zvýšeného rizika má vysokú afinitu k AT-III a má dvojitý mechanizmus účinku na kaskádu zrážania krvi. Rovnako ako heparín, aj enoxaparín inhibuje trombín, ale pôsobí aj na protrombinázu (f.Xa, f.V, vápnik a fosfolipid). Enoxaparín mierne ovplyvňuje funkčnú aktivitu krvných doštičiek, čo má klinický význam, pretože. Predpokladá sa, že interakcia heparínu s krvnými doštičkami prispieva k vedľajším účinkom spojeným s krvácaním a trombózou. Existuje predpoklad, že antitrombotická aktivita heparínov je spojená s inhibíciou f.Xa a hemoragická aktivita je spôsobená pôsobením na f.IIa.

Enoxaparín pozostáva zo zmesi malých mukopolysacharidových fragmentov a má molekulovú hmotnosť 45 000 daltonov.

Výrobný proces a zdroj heparínu zohrávajú úlohu vo vlastnostiach LMWH, ovplyvňujú bezpečnosť použitia derivátov heparínu (napríklad bovinný heparín s väčšou pravdepodobnosťou spôsobuje trombocytopéniu). Enoxaparín pochádza z heparínu v črevnej sliznici ošípaných. Je vyvinutý vo forme sodnej soli, pretože v tejto forme je adsorpcia po subkutánnej injekcii najvyššia, rozdiely v individuálnej citlivosti sú najnižšie. Enoxaparín obsahuje 31,2 % krátkych reťazcov s molekulovou hmotnosťou menšou ako 2500 daltonov.

Biologické vlastnosti enoxaparínu

Enoxaparín má podobnú aktivitu ako heparín pri inhibícii f.Xa, ale jeho aktivita pri inhibícii f.IIa je znížená. Enoxaparín inhibuje protrombinázový komplex blokovaním tvorby trombínu a priamo inhibuje trombín. Enoxaparín prakticky neovplyvňuje funkciu krvných doštičiek, viaže sa na endotelové bunky slabšie, čo vedie k zníženiu hemoragického účinku a zlepšuje biologickú dostupnosť v porovnaní s heparínom.

Ukázalo sa, že enoxaparín 1 mg má rovnakú anti-Xa aktivitu ako 0,67 mg nefrakcionovaného (NG). Po subkutánnej injekcii enoxaparínu má pacient k dispozícii takmer všetku aktivitu anti-Xa, zatiaľ čo pri subkutánnej injekcii NG je účinná len 1/3 aktivity anti-Xa. Anti-IIa aktivita 1 mg enoxaparínu sa rovná aktivite 0,16 mg NG. Tento účinok enoxaparínu na trombín je spojený so slabším účinkom na aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (APTT). Antikoagulačná aktivita 1 mg enoxaparínu je približne ekvivalentná aktivite 0,107 mg NH pri pôsobení prostredníctvom vnútornej koagulačnej dráhy.

Keď je proces koagulácie spustený vonkajšou cestou, hlavný účinok heparínu je spojený s blokovaním katalytickej aktivity trombínu. Enoxaparín nielen inhibuje aktivitu trombínu, ale zabraňuje aj tvorbe nových molekúl trombínu. Krátke reťazce enoxaparínu neovplyvňujú priamo trombín, ale iba inhibujú protrombinázový komplex.

Medzinárodný štandard pre enoxaparín používaný na stanovenie biologickej aktivity počas výroby je nasledujúci:

1 mg enoxaparínu obsahuje 100 IU inhibítora f.Xa, 27 IU inhibítora f.IIa, 32 IU inhibítora koagulácie.

Zistilo sa, že NG indukuje agregáciu krvných doštičiek v koncentráciách od 0,25 do 100 µg/ml a enoxaparín nespôsobuje agregáciu krvných doštičiek pri koncentráciách nižších ako 2,5 µg/ml, čo spôsobuje nižšiu trombocytopéniu, čo vedie k trombóze a krvácaniu.

NG v koncentráciách, ktoré takmer úplne inhibujú tvorbu trombínu v plazme chudobnej na krvné doštičky, spôsobuje len oneskorenie tvorby trombínu v plazme bohatej na krvné doštičky bez významného ovplyvnenia množstva vytvoreného trombínu. To možno vysvetliť uvoľňovaním doštičkového faktora 4 (TF4) z aktivovaných krvných doštičiek, ktorý inhibuje heparín. Enoxaparín nielen spôsobuje oneskorenie, ale tiež inhibuje tvorbu trombínu v plazme bohatej na krvné doštičky, čo naznačuje, že enoxaparín je menej citlivý na pôsobenie TF4. Krátke reťazce enoxaparínu sa viažu na TF4 a neutralizujú ho. Dlhé reťazce inhibujú trombín. Enoxaparín inhibuje protrombinázový komplex (ktorý zahŕňa f.Xa), inhibuje tvorbu trombínu a tiež priamo inaktivuje trombín. Inhibícia protrombinázovej aktivity enoxaparínom sa líši od anti-Xa aktivity, čo je jednoducho pôsobenie zlúčeniny na izolovaný faktor, a nie na celý obraz in vivo (Hemker, 1987).

Enoxaparín sa slabšie viaže na ľudské endotelové bunky a menej ich inhibuje.

Neovplyvňuje agregáciu krvných doštičiek spôsobenú ADP, adrenalínom, kolagénom a kyselinou arachidónovou (Valenga, 1985).

Inhibítor dráhy tkanivového faktora (TFP) je vonkajším faktorom zrážanlivosti, ktorý sa v posledných piatich rokoch aktívne skúma. IPTP pravdepodobne pôsobí na dráhu tkanivového faktora v dvoch krokoch: najprv sa viaže a inaktivuje f.Xa a potom sa viaže a inhibuje komplex TF-TF/f.VIIIa za vzniku kvartérneho inhibičného komplexu TF-f.VIIIa/IPTF- f.Xa. Ukázalo sa, že enoxaparín, podobne ako heparín, rýchlo indukuje uvoľňovanie IPTP po intravenóznom a subkutánnom podaní (Drugs, 1992).

Experimentálna farmakológia liečiv

U primátov sa zistilo, že plazmatická anti-Xa aktivita je vyššia a stabilnejšia po subkutánnej injekcii 1 mg/kg enoxaparínu v porovnaní s 1 mg/kg nefrakcionovaného heparínu. 12 a 24 hodín po injekcii sa v plazme zistí aktivita anti-Xa, ktorá sa nepozoruje pri zavedení heparínu. U primátov sa ukázalo, že subkutánne podanie troch rôznych dávok enoxaparínu (50, 100 a 200 IU anti-Xa/kg) vedie k aktivitám anti-Xa a anti-IIa závislým od dávky; zatiaľ čo aktivita anti-Xa bola vyššia ako aktivita anti-IIa.

U králikov sa ukázalo, že intravenózne injekcie rovnaké dávky nefrakcionovaného heparínu a enoxaparínu vedú k rovnakým hladinám anti-Xa aktivity v plazme; avšak enoxaparín indukoval nižšiu anti-IIa aktivitu.

Pri subkutánnom podaní psom v dávke 2,5 mg/kg vyvolal enoxaparín rovnaký antitrombotický účinok ako pri subkutánnom podaní 10 mg/kg heparínu. Zavedenie 1 mg/kg enoxaparínu na 24 hodín bolo sprevádzané výraznejším a predĺženým antitrombotickým účinkom ako pri rovnakej hmotnostnej dávke heparínu. Avšak pri intravenóznom podaní v rovnakom experimentálnom modeli bola hodnota ED50 pre enoxaparín vyššia ako pre heparín (45 μg/kg oproti 30 μg/kg).

Antitrombotická aktivita enoxaparínu bola študovaná v experimentoch na mimotelovom obehu u oviec. Enoxaparín a heparín majú zároveň rovnakú účinnosť v prevencii koagulácie v mimotelových podmienkach.

Farmakokinetika enoxaparínu

Neexistuje jednoduchá priama metóda na hodnotenie hladiny heparínu alebo enoxaparínu v krvi. Farmakokinetika enoxaparínu bola študovaná jeho účinkom na koagulačné faktory (f. Xa alebo f. IIa) alebo všeobecnými koagulačnými testami (APTT). Biologická dostupnosť enoxaparínu je viac ako 90% a konvenčného heparínu je 15-30%. Pri subkutánnej injekcii enoxaparínu je jeho polčas 2-3 krát vyšší v porovnaní s rovnakou dávkou heparínu a jeho životnosť v krvnom obehu je dlhšia (Does a kol., 1985).

Po subkutánnej injekcii enoxaparínu u ľudí je anti-Xa aktivita maximálna po 3-4 hodinách, veľkosť maximálnej aktivity závisí od dávky liečiva. Štúdia individuálnych variácií v kinetike enoxaparínu ukázala vysokú stabilitu biologickej dostupnosti liečiva pri úplná absencia individuálnych výkyvov, pričom biologická dostupnosť heparínu je individuálna a značne kolíše. Fragmenty enoxaparínu s anti-Xa aktivitou neprechádzajú cez cievnu stenu.

Polčas anti-Xa aktivity enoxaparínu je 4 hodiny a je nezávislý od dávky. Polčas anti-Xa aktivity heparínu pri intravenóznej injekcii je približne 1 hodina a závisí od dávky. Polčas aktivity anti-IIa v enoxaparíne je približne 2 hodiny, čo vedie k zvýšeniu pomeru anti-Xa / anti-IIa v priebehu času po injekcii.

In vivo a in vitro sa ukázalo, že väzba heparínu a jeho fragmentov na vaskulárny endotel neutralizuje anti-Xa a anti-IIa aktivitu. Čím vyššia je molekulová hmotnosť, tým vyššia je väzba na vaskulárny endotel.

Na základe štúdia pôsobenia enoxaparínu na úrovni proteínu C a tkanivového aktivátora plazminogénu (TPA) za účelom stanovenia profibrinolytického účinku LMWH sa zistilo, že v prípade intravenózneho podania liek neovplyvňuje hladinu proteínu C, ale došlo k významnému zvýšeniu TPA u tých pacientov, ktorým boli podávané dávky vyššie ako 7500 anti-Xa jednotiek aktivity (asi 60-80 mg enoxaparínu). Aktivita tPA bola maximálna po 3 hodinách a postupne sa vrátila do normálu do 24 hodín. V prípade subkutánneho podania liek neovplyvňoval proteín C alebo tPA počas prvých 24 hodín. Pri pokračujúcich injekciách došlo k zvýšeniu tPA a hladina proteínu C zostala nezmenená (Waleng et al., 1994). Tieto údaje naznačujú, že enoxaparín je schopný uľahčiť mechanizmus uvoľňovania endotelu, čo vedie k významnému zvýšeniu cirkulujúceho TPA, čo prispieva k antitrombotickému účinku lieku.

Heparín a enoxaparín majú rovnaký inhibičný účinok na tvorbu trombínu v plazme chudobnej na krvné doštičky. Na rozdiel od toho, enoxaparín 1 mg/kg subkutánne signifikantne inhiboval aktiváciu protrombínu pri zrážaní plnej krvi, čo nebolo pozorované pri konvenčnom subkutánnom heparíne. To naznačuje, že heparín je vystavený zložke krvných doštičiek, ktorou môže byť TF4 (Bar et al., 1996).

Enoxaparín v praxi

U pacientov s vysoké riziko vzniku trombózy a tromboembólie, subkutánne injekcie enoxaparínu pred operáciou s ďalším pokračovaním liečby až do úplného zrušenia pokoja na lôžku alebo stavu hemostázy môžu týmto komplikáciám predchádzať. Po chirurgické zákroky pri optimálnej subkutánnej dávke 20 alebo 40 mg raz denne, počnúc 2 hodiny pred operáciou, bol enoxaparín rovnako účinný ako subkutánny heparín v dávke 5 000 IU dvakrát alebo trikrát denne.

V štúdii (Sugex., 1985) sa porovnával enoxaparín v dávkach 60, 40, 20 mg so subkutánnym podávaním heparínu v dávke 5 000 IU trikrát denne, s prvou injekciou 2 hodiny pred chirurgickým zákrokom a dospelo sa k záveru, že podávanie 40 mg jedenkrát denne sa vyznačuje najvyšším pomerom účinnosti a bezpečnosti pri prevencii hlbokej žilovej trombózy (DVT) dolných končatín. Dospelo sa k záveru, že subkutánne podanie 40 mg je rovnako účinné ako subkutánne podanie 20 mg dvakrát denne (Barsotti., 1994). Výskyt krvácania bol 1,3 % v skupine s 20 mg a 2 % v skupine so 40 mg. Hematómy rany sa vyvinuli u 1,3 % a 1,4 % pacientov (Sugex., 1985).

Štúdia (Farkas et al., 1993) ukázala, že enoxaparín subkutánne 20 mg pred operáciou a 40 mg denne po chirurgickom zákroku poskytuje rovnakú bezpečnosť a účinnosť ako nefrakcionovaný heparín v dávke 5000 - 7500 IU dvakrát denne. prevencia DVT po rekonštrukčnej cievnej chirurgii.

Pri hemodialýze sú pacienti vystavení dvom druhom rizika – možnému zrážaniu krvi v hemodialyzačnom obehu a zvýšenému hemoragickému riziku v dôsledku užívania antikoagulancií. Pri dávke 1 mg/kg ako i.v. bolus pred operáciou poskytuje najlepší pomer účinnosť/bezpečnosť. U pacientov s vysokým rizikom krvácania v dávkach 0,5-0,75 mg/kg je enoxaparín najúčinnejší a najlepšie tolerovaný, na rozdiel od heparínu, ktorý vyžaduje počiatočnú IV bolusovú injekciu nasledovanú infúziou počas hemodialýzy (Brikel., 1995).

V štúdii (Ruzol et al., 1994), aby sa určila optimálna účinná dávka enoxaparínu, boli na začiatku sedenia bolusované dávky 0,75, 1,0, 1,25 mg/kg. Každé sedenie trvalo 4 hodiny. Antitrombotická účinnosť enoxaparínu bola vysoká, všetky sedenia sa uskutočňovali 4 hodiny bez koagulácie v prístroji a nevyžadovali si druhú injekciu enoxaparínu. Počet a veľkosť fibrínových prstencov a usadenín v dialyzačnom systéme klesali so zvyšujúcou sa dávkou, najmä medzi prvou a štvrtou hodinou pri dávke 0,75 mg/kg. Počas a po dialýze sa nevyskytli žiadne hemoragické komplikácie. Čas kompresie miest vpichu sa v troch skupinách pohyboval od 4,3 do 6 minút. Hodnotenie APTT neukázalo žiadnu zvyškovú zníženú koaguláciu pri dávkach 0,75 alebo 1 mg/kg. Avšak u 50 % pacientov liečených dávkou 1,25 mg/kg bol APTT mierne zvýšený.

Aktivita anti-Xa sa štatisticky významne zvýšila so zvyšujúcou sa dávkou podľa údajov získaných o 4. hodine: 0,75 mg / kg - 5,2 μg / ml; 1 mg/kg - 6,8 mcg/ml; 1,25 mg / kg - 8,7 mcg / ml. Podobné údaje sa získali pre aktivitu anti-IIa počas štvrtej hodiny: 0,75 mg/kg - 4,0 ug/ml; 1 mg / kg - 5,6 μg / ml; 1,25 mg/kg - 7,8 mcg/ml. Vzťah medzi dávkou a odozvou bol pre tieto parametre biologickej aktivity lineárny. Najlepší pomer bezpečnosť/aktivita sa dosiahne pri dávke 1 mg/kg (Buffort, Ruzol, Denilet., 1994).

Použitie enoxaparínu s predĺženou hemofiltráciou počas 15 a 60 dní kontinuálnych injekcií enoxaparínu v dávkach 0,4-0,6 mg/kg/deň umožnilo účinnú hemofiltráciu bez hemoragických komplikácií (Lorencyni., 1992).

Podľa množstva článkov o použití enoxaparínu pri mimotelových hemokorekčných operáciách možno usúdiť, že je dobre tolerovaný aj u pacientov so zvýšeným hemoragickým rizikom. Odporúčaná dávka je 1 mg/kg, v prípade zvýšeného rizika krvácania 0,5 - 0,75 mg/kg sa vstrekne do krvného obehu ako bolus pred operáciou na 4 hodiny a potom? časť dávky každú hodinu, počas ktorej sedenie pokračuje (Ruzol, Gyrnuar., 1994). Úplná koagulácia v prístroji sa vyskytla v 0,6 % prípadov a krvácanie v 0,2 % prípadov.

V štúdii o použití enoxaparínu v vysoké dávky(1 až 2,2 mg/kg/deň pre dve subkutánne injekcie) pri liečbe pľúcnej embólie a DVT dolných končatín (Ganvje., 1992) sa dospelo k záveru, že enoxaparín v dávke 2 mg/kg/deň subkutánne bez dávky výber resp laboratórny výskumúčinný a bezpečný na liečbu diagnostikovanej trombózy.

Študijná skupina TYPENOX porovnávala fixnú subkutánnu dávku enoxaparínu s prispôsobenou intravenóznou dávkou nefrakcionovaného heparínu podávanou ako kontinuálna IV infúzia počas 10 dní pri liečbe 134 pacientov s trombózou proximálnej žily. Pacienti v skupine s heparínom (n = 67) dostávali kontinuálnu infúziu 500 IU/kg/24 hodín sodnej soli heparínu na udržanie aPTT 1,5- až 2,5-násobku normy. Pacienti v skupine s enoxaparínom (n = 67) dostávali enoxaparín 1 mg/kg subkutánne každých 12 hodín. Významná alebo stredne závažná lýza DVT sa vyskytla u 60 % pacientov v skupine s enoxaparínom a iba u 31 % pacientov v skupine s nefrakcionovaným heparínom. Najlepší klinický účinok enoxaparínu nebol sprevádzaný zvýšením počtu veľkých krvácaní. Menšie krvácanie (petechiálne) sa pozorovalo častejšie pri enoxaparíne ako pri heparíne. Adekvátny a dlhodobý antikoagulačný účinok možno dosiahnuť dvomi subkutánnymi injekciami enoxaparínu v dávkach prispôsobených hmotnosti pacienta (1 mg/kg dvakrát denne po 12 hodinách). Bolo dokázané, že niekoľko hodín po ukončení infúzie heparínu, keď účinok poškodzujúceho faktora pretrváva, dochádza k reaktivácii trombotického procesu v poškodenej oblasti (Cohen M., Demers C., Gurfinkel EP., 1997).

V dávkach používaných na prevenciu venóznej trombózy nemá enoxaparín prakticky žiadny vplyv na čas krvácania, VSC, APTT a nemá žiadny vplyv na agregáciu krvných doštičiek. Liečivo sa v malej miere metabolizuje v pečeni, vylučuje sa hlavne močom v nezmenenej forme. Vrchol anti-Xa aktivity liečiva v krvnej plazme sa dosiahne po 3-5 hodinách a stanoví sa subkutánnym podaním do 24 hodín po jednorazovej injekcii. Eliminačný polčas je približne 4 hodiny, ale u starších pacientov a pacientov s zlyhanie obličiek môže predĺžiť až na 5-7 hodín. Počas hemodialýzy sa eliminácia enoxaparínu nemení. Pri vymenovaní LMWH sa môže vyvinúť imunitná alergická trombocytopénia, ktorá sa môže vyskytnúť medzi 5 a 21 dňami liečby. Pri poklese počtu krvných doštičiek o 30 – 50 % počiatočnej hodnoty sa má liečba enoxaparínom prerušiť. Enoxaparín sa má podávať opatrne v prípadoch s potenciálnym rizikom krvácania, hypokoagulácie, u pacientov so závažným ochorením pečene.

V prvých dňoch liečby enoxaparínom sa môže vyskytnúť stredne závažná prechodná asymptomatická trombocytopénia. Možno asymptomatické a reverzibilné zvýšenie počtu krvných doštičiek, zvýšenie hladiny pečeňových transamináz.

V prípade predávkovania intravenóznym, subkutánnym, mimotelovým podaním sú možné hemoragické komplikácie. Avšak ani pri vysokých dávkach protamínu nie je aktivita anti-Xa úplne neutralizovaná (maximálne o 60 %). Pri hemodialýze sa enoxaparín podáva na začiatku v dávke 1 mg/kg počas 4-hodinového postupu. U pacientov s vysokým rizikom krvácania sa dávka zníži na 0,5-0,75 mg / kg. Pri príznakoch ukladania fibrínu a hrozbe trombózy systému sa pri dlhšom postupe môže podať ďalších 0,5-1 mg / kg. Enoxaparín by sa mal používať pod prísnou klinickou a laboratórnou kontrolou (E. Young a kol. Thombosis and Haemostasis, 1993).

Zvláštnosti praktické uplatnenie enoxaparín

Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou by sa nemali zamieňať kvôli rozdielom v ich výrobnom procese, molekulovej hmotnosti, špecifickej anti-Xa aktivite, jednotkách a dávkach.

Boli opísané zriedkavé prípady hematómu miecha pri použití enoxaparínu na pozadí spinálnej / epidurálnej anestézie s rozvojom pretrvávajúcej alebo ireverzibilnej paralýzy. Riziko tejto komplikácie je vyššie pri použití epidurálnych katétrov po operácii.

Enoxaparín sa nemá podávať intramuskulárne.

Riziko trombocytopénie vyvolanej heparínom môže pretrvávať niekoľko rokov. Vymenovanie enoxaparínu v takýchto prípadoch sa má robiť opatrne.

Enoxaparín sa má používať opatrne pri stavoch so zvýšeným rizikom krvácania v kombinácii so salicylátmi, nesteroidnými antiflogistikami, glukokortikoidmi, trombolytikami, dextránmi.

Zvyčajná dĺžka liečby je 5-10 dní, v ortopédii je dokázaná účinnosť terapie enoxaparínom v dávke 0,5 mg/kg jedenkrát denne počas troch týždňov. Pri liečbe hlbokej žilovej trombózy, pľúcnej embólie sa enoxaparín podáva subkutánne v dávke 1,5 mg/kg telesnej hmotnosti jedenkrát denne alebo 1 mg/kg dvakrát denne. Terapia sa vykonáva dovtedy, kým sa nedosiahne dostatočný antikoagulačný účinok.

Porovnanie enoxaparínu s konvenčným heparínom u chirurgických pacientov

Multicentrickej štúdie „Genox“ sa zúčastnilo 892 pacientov podstupujúcich brušné, gynekologické, urologické a hrudné operácie. Onkologické ochorenia boli pozorované u 30% pacientov. Enoxapsrín sa podával v dávkach 60, 40 a 20 mg jedenkrát denne. Prvá injekcia bola podaná 2 hodiny pred operáciou. Porovnania sa uskutočnili s nefrakcionovaným heparínom 5 000 IU podávaným subkutánne 2 hodiny pred operáciou a potom každých 8 hodín počas nasledujúcich 7 dní. Uskutočnili sa skúšky na stanovenie maximálneho pomeru účinnosti a rizika, aby sa určila frekvencia hemoragických komplikácií v každej skupine.

Vo všetkých štúdiách sa pri akejkoľvek dávke enoxaparínu počet APTT a krvných buniek medzi skupinami nelíšil, s výnimkou počtu erytrocytov v skupine liečenej enoxaparínom 60 mg subkutánne. Anti-Xa aktivita po operácii bola 5,1-7,0, 3-4,2, 1,3-2,0 μg/ml plazmy pacientov liečených 60, 40 a 20 mg enoxaparínu, v uvedenom poradí. Naopak, plazmatická aktivita u pacientov liečených konvenčným heparínom bola nižšia ako 0,2 µg/ml. Zistilo sa, že enoxaparín bol vysoko účinný pri urologických operáciách. Počet hematómov v rane sa štatisticky významne nelíšil v skupinách s UFH a LMWH, ale so zvýšením dávky enoxaparínu sa ich počet zvýšil. V jednej z ambulancií sa hematómy rany vyvinuli u 33 % pacientov, ktorí dostávali enoxaparín v dávkach 40 – 60 mg.

Zistilo sa, že optimálne dávkovanie enoxaparínu v Všeobecná chirurgia je 20 alebo 40 mg a enoxaparín v dávke 20 mg je rovnako účinný ako nefrakcionovaný heparín v dávke 5000 IU trikrát denne. U pacientov, ktorí dostávali enoxaparín, bola plazmatická anti-Xa amidolytická aktivita významne vyššia ako v skupine s konvenčným heparínom.

V skupine pacientov užívajúcich 60 mg enoxaparínu sa vyskytli prípady systémových hemoragických komplikácií, ktoré si vyžiadali zrušenie ďalšej liečby enoxaparínom (Samama M., Combe S., 1988).

Zdá sa, že lekári prestávajú predpisovať nízkomolekulárny heparín tehotným ženám s trombofíliou alebo tehotenskými komplikáciami

Ženy, ktoré sú náchylné na trombózu, často dostávajú denne injekcie heparínu do brucha, ale neboli účinné. Približne jedna z 10 tehotných žien je náchylná na tvorbu krvných zrazenín v žilách – trombofíliu. Na prevenciu komplikácií súvisiacich s tehotenstvom sa už dve desaťročia predpisuje antikoagulačný heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou. 24.07.2014 Štúdia ukázala, že injekcie heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou nemajú žiadny pozitívny prínos pre matku alebo dieťa a môžu dokonca spôsobiť menšie poškodenie tehotným ženám.

Prečo je počas tehotenstva predpísaný heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou?

Nízkomolekulárny heparín lekári predpisujú tehotným ženám nielen s trombofíliou, ale aj na prevenciu krvných zrazenín v placente, ktoré môžu viesť k strate tehotenstva, ako aj preeklampsii ( vysoký tlak krvácanie), abrupcia placenty (hemorágia) a obmedzený rast vnútri maternice (deti s nízkou pôrodnou hmotnosťou). Antikoagulačný nízkomolekulárny heparín sa predpisuje aj na prevenciu hlbokej žilovej trombózy (krvné zrazeniny v žilách na nohách) a pľúcnej embólie (upchatie pľúcna krv). Pri liečbe nízkomolekulárnym heparínom si žena musí denne podávať injekcie do žalúdka – je to veľmi bolestivý proces.

Heparín počas tehotenstva: viac škody ako úžitku

Randomizovaná klinická štúdia poskytuje presvedčivý dôkaz, že podávanie nízkomolekulárneho heparínu ako antikoagulancia často nemá pozitívny vplyv na organizmus matky alebo dieťaťa. Štúdia ukázala, že liečba heparínom s nízkou molekulovou hmotnosťou môže v skutočnosti spôsobiť počas tehotenstva len málo škody (zvýšenie krvácania a zníženie možnosti anestézie počas pôrodu), ako dobré.

Výsledky tejto štúdie znamenajú, že mnohé ženy sa môžu zachrániť pred zbytočnými bolesťami počas tehotenstva. Okrem toho je použitie heparínu počas tehotenstva drahé. Od 90. rokov 20. storočia sa používanie nízkomolekulárneho heparínu na liečbu tehotných žien so sklonom k ​​tvorbe krvných zrazenín stalo samozrejmosťou. Nikdy sa však neuskutočnili multicentrické randomizované klinické štúdie, ktoré by dokázali účinnosť nízkomolekulárneho heparínu.

Vedci uviedli: „Chceli by sme, aby nízkomolekulárny heparín zabránil komplikáciám počas tehotenstva, ale štúdia ukázala, že tento liek takéto schopnosti nemá. Dobrou správou však je, že tehotné ženy môžu byť týchto bolestivých injekcií ušetrené.“

Recenzie žien, ktoré užívali heparín počas tehotenstva

Pani Mackintoshovej počas tretieho tehotenstva nasadili heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou. 2 mesiace si denne do brucha vpichovala nízkomolekulárny heparín, aby zistila, že liečba nezaberá, keď potratila.

Teraz je opäť tehotná, ale rozhodla sa zdržať sa injekčného podávania nízkomolekulárneho heparínu. Okrem toho poznamenáva, že nie je prekvapená, keď sa dozvie, že heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou bol odhalený ako prostriedok na prevenciu krvných zrazenín u žien počas tehotenstva.

Amy Mills sa uľavilo, keď sa dozvedela, že injekcie heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou sa ukázali ako neúčinné. Do aktuálnej štúdie sa zapojila po tom, čo sa zistilo, že je náchylná na tvorbu krvných zrazenín. Na pokyn lekára si žena počas tehotenstva podala viac ako 400 injekcií heparínu – často až dve ihly denne. Tento proces viedol k silná bolesť a modriny. Poznamenáva: „Väčšina žien počas tehotenstva hrdo ukazuje svoje brucho, ale ja som to nedokázala. Musel som skrývať modriny po injekciách nízkomolekulárneho heparínu.“ Poznamenala tiež, že denne užívala detský aspirín, aby zabránila vzniku krvných zrazenín počas ďalšieho tehotenstva.

12 rokov výskumu účinnosti heparínu v tehotenstve

Táto klinická štúdia trvala 12 rokov a zúčastnilo sa jej 292 žien v 36 centrách v piatich krajinách. Výsledky štúdie budú zverejnené v časopise The Lancet.

Doktor Roger dúfa, že lekári prestanú predpisovať nízkomolekulárny heparín tehotným ženám s trombofíliou alebo tehotenskými komplikáciami. Výsledky tejto štúdie by mali podnietiť lekárov, aby hľadali iné, potenciálne efektívne metódy liečba tehotných žien s trombofíliou alebo komplikáciami placentárneho trombu.

Existuje ďalší typ trombofílie (antifosfolipidové protilátky), pre ktorý môže byť zriedenie krvi účinné pri prevencii opakovaného potratu. Okrem toho sa niektorým ženám odporúča užívať nízke dávky aspirínu počas tehotenstva, aby sa zabránilo možné komplikácie. Všetky ženy s trombofíliou potrebujú riedenie krvi, aby sa zabránilo vzniku krvných zrazenín po pôrode. Niektoré ženy s predchádzajúcimi závažnými tehotenskými komplikáciami môžu stále profitovať z riedenia krvi, ale to si vyžaduje ďalší výskum. Ženy s akoukoľvek komplikáciou počas tehotenstva by sa však mali o správnom postupe liečby poradiť so svojím lekárom.

Nefrakcionovaný heparín zvyčajne sa získava z črevnej sliznice alebo pľúc hovädzieho dobytka. V dôsledku tejto extrakcie sú polysacharidy degradované na heterogénnu zmes s molekulovou hmotnosťou 300 až 30 000 kDa. Všetky nefrakcionované heparíny by mali byť štandardizované.

Heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou získané frakcionáciou, chemickou hydrolýzou, depolymerizáciou. Komerčné prípravky majú priemernú molekulovú hmotnosť 5000 kDa, t.j. od 1 000 do 10 000 kDa. Je potrebné poznamenať, že LMWH vyrobené rôznymi metódami majú individuálne farmakokinetické a farmakodynamické charakteristiky a nie sú vždy zameniteľné. Podľa mechanizmu účinku sa antikoagulačné účinky LMWH líšia od účinkov konvenčného heparínu, pretože:

Pomer antitrombínu k antifaktoru Xa klesá z 1:1 na 1:4;
farmakokinetické vlastnosti majú výraznú medzidruhovú variabilitu, aspoň vo vzťahu k väzbe na proteíny;
znížená interakcia s krvnými doštičkami v porovnaní s heparínom.

Heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou majú určité výhody oproti heparínu. Pri subkutánnom podaní dosiahne LMWH maximálnu hladinu za 2-3 hodiny a polčas je približne 4 hodiny (t.j. 2-krát dlhší ako u štandardného heparínu). Po tomto úvode je biologická dostupnosť LMWH 90 % a biologická dostupnosť heparínu 20 %. LMWH majú predvídateľnejšiu odozvu na podanie, čo naznačuje, že nie je potrebné nepretržité monitorovanie. LMWH sú pri prevencii a liečbe venóznej trombózy rovnako účinné ako konvenčný heparín, ale je oveľa menej pravdepodobné, že spôsobia krvácavé komplikácie.

Enoxaparín sodík bol prvým LMWH schváleným v USA na prevenciu hlbokej žilovej trombózy po operácii bedrového kĺbu. Okrem toho bol enoxaparín schválený na denné nemocničné alebo ambulantné použitie. Enoxaparín sa porovnával so štandardným heparínom v liečbe akút koronárnej nedostatočnosti vrátane nestabilnej angíny pectoris a akútneho infarktu myokardu. Štúdie ukázali, že enoxaparín je účinnejší ako heparín akútny infarkt myokardu. Dávkovanie enoxaparínu pri liečbe hlbokej žilovej trombózy resp pľúcna embólia je 30 mg subkutánne 2-krát denne počas 6 dní alebo dlhšie, v závislosti od klinickej situácie. Vedľajšie účinky: krvácanie, trombocytopénia a lokálne podráždenie.

Polčas rozpadu iného v sére NMG(reviparín) je 3,3 hodiny.

Trombogénne účinky trombín hrá ústrednú úlohu v multifaktoriálnej patogenéze trombotických porúch. Inaktivácia tohto enzýmu alebo zastavenie jeho tvorby môže inhibovať trombózu indukovanú trombínom.

Hirudin- proteín (7 kDa), pozostávajúci zo 65 aminokyselín. Tento proteín sa vylučuje zo slinných žliaz. pijavica lekárska je to špecifický antagonista trombínu. Rekombinantný analóg hirudínu, lepirudín, izolovaný z kvasinkových buniek, je tiež schválený na použitie. Lepirudín a jeho analógy sú silné priame inhibítory trombínu. Na rozdiel od heparínu (ktorý vyžaduje antitrombín III na inhibíciu trombínu), lepirudín pôsobí priamo na trombín. Teoreticky je priama inhibícia trombínu bezpečnejšia. neovplyvňuje funkciu krvných doštičiek. Navyše nespôsobuje trombocytopéniu.

Antikoagulanciá sú jednou zo skupín liekov, ktoré ovplyvňujú systém zrážania krvi, zabraňujú tvorbe krvných zrazenín v cievach. V závislosti od mechanizmu účinku, dáta lieky Je zvykom rozdeliť do 2 podskupín: priame antikoagulanciá a nepriama akcia. Nižšie si povieme o prvej skupine antikoagulancií – priame pôsobenie.

Systém zrážania krvi: základy fyziológie

Koagulácia krvi je súbor fyziologických a biochemických procesov zameraných na zastavenie krvácania, ktoré sa začalo skôr. Ide o ochrannú reakciu tela, ktorá zabraňuje masívnej strate krvi.

Zrážanie krvi prebieha v 2 fázach:

• primárna hemostáza;
• enzymatické skladanie.

Primárna hemostáza

Na tomto komplexnom fyziologickom procese sa podieľajú 3 štruktúry: cievna stena, centrálna nervový systém a krvných doštičiek. Keď je cievna stena poškodená a začne krvácanie, hladké svaly nachádzajúce sa v nej okolo miesta perforácie sú stlačené a cievy spazmujú. Povaha tejto udalosti je reflexná, to znamená, že sa vyskytuje nedobrovoľne po príslušnom signáli nervového systému.

Ďalším krokom je adhézia (prilepenie) krvných doštičiek na miesto poškodenia cievnej steny a ich agregácia (zlepenie) k sebe. Po 2-3 minútach sa krvácanie zastaví, pretože miesto poškodenia je upchaté trombom. Tento trombus je však stále voľný a krvná plazma v mieste poranenia je stále tekutá, takže za určitých podmienok sa krvácanie môže vyvinúť s obnovenou silou. Podstatou ďalšej fázy primárnej hemostázy je, že krvné doštičky prechádzajú sériou metamorfóz, v dôsledku čoho sa z nich uvoľňujú 3 faktory zrážania krvi: ich interakcia vedie k vzniku trombínu a spúšťa sériu chemické reakcie- enzymatická koagulácia.

Enzymatické skladanie

Keď sa v oblasti poškodenia cievnej steny objavia stopy trombínu, spustí sa kaskáda interakcií faktorov zrážania tkaniva s krvnými, objaví sa ďalší faktor - tromboplastín, ktorý interaguje so špeciálnou látkou protrombín za vzniku aktívneho trombínu. K tejto reakcii dochádza aj za účasti vápenatých solí Trombín interaguje s fibrinogénom a vzniká fibrín, ktorý je nerozpustnou látkou – vyzrážajú sa jeho vlákna.

Ďalším stupňom je stlačenie alebo stiahnutie krvnej zrazeniny, čo sa dosiahne jej zhutnením, stlačením, v dôsledku čoho sa oddelí číre, tekuté krvné sérum.
A posledným štádiom je rozpustenie alebo lýza predtým vytvoreného trombu. Počas tohto procesu mnohé látky navzájom interagujú a výsledkom je objavenie sa v krvi enzýmu fibrinolyzín, ktorý ničí vlákna fibrínu a mení ho na fibrinogén.
Je potrebné poznamenať, že niektoré látky zapojené do koagulačných procesov sa tvoria v pečeni s priamou účasťou vitamínu K: nedostatok tohto vitamínu vedie k narušeniu koagulačných procesov.

Indikácie a kontraindikácie pre použitie priamo pôsobiacich antikoagulancií

Užívajte drogy tejto skupiny v nasledujúcich situáciách:

• zabrániť tvorbe krvných zrazenín alebo obmedziť ich lokalizáciu počas všetkých druhov chirurgických zákrokov, najmä na srdci a krvných cievach;
• v prípade progresívneho a akútneho;
• s embóliou a periférnymi tepnami, očami, pľúcnymi tepnami;
• s diseminovanou intravaskulárnou koaguláciou;
• s cieľom zabrániť zrážaniu krvi pri množstve laboratórnych vyšetrení;
• na udržanie zníženej zrážanlivosti krvi počas alebo v kardiopulmonálnych bypassových zariadeniach.

Každé z priamo pôsobiacich antikoagulancií má svoje kontraindikácie na použitie, najmä:

• hemoragická diatéza;
• krvácanie akejkoľvek lokalizácie;
• zvýšená vaskulárna permeabilita;
• subakútne bakteriálne;
• onkologická patológia alebo;
• anémia - hypo-a;
• akútna aneuryzma srdca;
• výrazný a obličky;

Opatrnosť sa odporúča pri predpisovaní týchto liekov veľmi podvyživeným pacientkam, počas tehotenstva, v prvých 3-8 dňoch po pôrode alebo chirurgickom zákroku, v prípade vysokého krvného tlaku.

Klasifikácia priamych antikoagulancií

V závislosti od vlastností štruktúry a mechanizmu účinku sú lieky tejto skupiny rozdelené do 3 podskupín:

• prípravky nefrakcionovaného heparínu (Heparin);
• prípravky heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (Nadroparin, Enoxaparin, Dalteparin a ďalšie);
• heparinoidy (Sulodexid, Pentosan polysulfát);
• priame inhibítory trombínu - hirudínové prípravky.

Nefrakcionované heparínové prípravky

Hlavným predstaviteľom tejto triedy liekov je priamo heparín.
Antitrombotický účinok tento liek spočíva v schopnosti jeho reťazcov inhibovať hlavný enzým zrážania krvi, trombín. Heparín sa viaže na koenzým - antitrombín III, v dôsledku čoho sa tento viaže aktívnejšie na skupinu plazmatických koagulačných faktorov, čím sa znižuje ich aktivita. Zavedením heparínu vo veľkých dávkach tiež inhibuje premenu fibrinogénu na fibrín.

Okrem vyššie uvedeného má táto látka množstvo ďalších účinkov:

• spomaľuje agregáciu a adhéziu krvných doštičiek, leukocytov a erytrocytov;
• znižuje stupeň vaskulárnej permeability;
• zlepšuje krvný obeh v susedných cievach, kolaterály;
• znižuje kŕče cievnej steny.

Heparín je dostupný vo forme injekčného roztoku (1 ml roztoku obsahuje 5 000 IU účinná látka), ako aj vo forme gélov a mastí, na lokálna aplikácia.

Heparín sa podáva subkutánne, intramuskulárne a intravenózne.

Droga pôsobí rýchlo, ale, žiaľ, relatívne krátko - s jedným intravenózne podanie začne pôsobiť takmer okamžite a účinok trvá 4-5 hodín. Pri injekcii do svalu sa účinok vyvíja po pol hodine a trvá až 6 hodín, zatiaľ čo subkutánne - po 45-60 minútach a až 8 hodinách.

Heparín sa často predpisuje nie samostatne, ale v kombinácii s fibrinolytikami a protidoštičkovými látkami.
Dávkovanie je individuálne a závisí od charakteru a závažnosti ochorenia, ako aj od jeho klinické prejavy a laboratórne parametre.

Účinok heparínu sa musí monitorovať stanovením APTT - aktivovaného parciálneho tromboplastínového času - najmenej 1-krát za 2 dni počas prvého týždňa liečby a potom menej často - 1-krát za 3 dni.

Keďže na pozadí zavedenia tejto drogy, vývoj hemoragický syndróm, mal by sa podávať iba v nemocnici pod neustálym dohľadom zdravotníckeho personálu.
Okrem krvácania môže heparín vyvolať rozvoj trombocytopénie, hyperaldosteronizmu a hyperkaliémie.

Lokálne heparínové prípravky sú Lioton, Linoven, Thrombophobe a ďalšie. Používajú sa na prevenciu a komplexná liečba chronická venózna nedostatočnosť: zabraňujú tvorbe krvných zrazenín v podkožných žilách dolných končatín a tiež znižujú, eliminujú ich závažnosť a znižujú závažnosť syndrómu bolesti.

Prípravky heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou

Ide o lieky novej generácie, ktoré majú vlastnosti heparínu, ale majú množstvo prospešných vlastností. Inaktiváciou faktora Xa sa viac znižujú riziko vzniku krvných zrazenín, pričom ich antikoagulačná aktivita je menej výrazná, čo znamená, že je menej pravdepodobné, že dôjde ku krvácaniu. Nízkomolekulárne heparíny sa navyše lepšie vstrebávajú a vydržia dlhšie, to znamená, že na dosiahnutie účinku je potrebná menšia dávka liečiva a menšia frekvencia injekcií. Okrem toho spôsobujú trombocytopéniu len vo výnimočných prípadoch, extrémne zriedkavo.

Hlavnými predstaviteľmi nízkomolekulárnych heparínov sú Dalteparín, Enoxaparín, Nadroparín, Bemiparín. Uvažujme o každom z nich podrobnejšie.

Dalteparín (Fragmin)

Zrážanie krvi sa mierne spomaľuje. Potláča agregáciu, prakticky neovplyvňuje priľnavosť. Okrem toho má do určitej miery imunosupresívne a protizápalové vlastnosti.

Liečivo sa podáva injekčne do žily alebo subkutánne. Intramuskulárna injekcia je zakázaná. Dávkuje sa podľa schémy v závislosti od ochorenia a závažnosti stavu pacienta. Pri použití dalteparínu je možný pokles hladiny krvných doštičiek v krvi, rozvoj krvácania, ako aj lokálne a celkové alergické reakcie.
Kontraindikácie sú podobné ako pri iných priamo pôsobiacich antikoagulanciách (uvedených vyššie).

Enoxaparín (Clexane, Novoparin, Flenox)

Pri subkutánnom podaní sa rýchlo a úplne vstrebáva do krvi. Maximálna koncentrácia sa zaznamená po 3-5 hodinách. Eliminačný polčas je viac ako 2 dni. Vylučuje sa močom.

Dostupné vo forme injekčného roztoku. Zvyčajne sa podáva subkutánne do oblasti brušnej steny. Podávaná dávka závisí od ochorenia.
Vedľajšie účinky sú štandardné.
Nepoužívajte tento liek u pacientov náchylných na bronchospazmus.

Nadroparin (Fraksiparin)

Okrem priameho antikoagulačného pôsobenia má aj imunosupresívne a protizápalové vlastnosti. Okrem toho znižuje hladinu β-lipoproteínov a cholesterolu v krvi.
Pri subkutánnom podaní sa absorbuje takmer úplne, maximálna koncentrácia liečiva v krvi sa pozoruje po 4-6 hodinách, polčas je 3,5 hodiny pri počiatočnom podaní a 8-10 hodín pri opakovanom podaní nadroparínu.

Spravidla sa vstrekuje do brušného tkaniva: subkutánne. Frekvencia podávania je 1-2 krát denne. V niektorých prípadoch sa používa intravenózna cesta podania pod kontrolou parametrov zrážania krvi.
Dávky sú predpísané v závislosti od patológie.
Vedľajšie účinky a kontraindikácie sú podobné ako pri iných liekoch tejto skupiny.

Bemiparín (Cibor)

Má výrazný antikoagulačný a mierny hemoragický účinok.

Pri subkutánnom podaní sa liek rýchlo a úplne absorbuje do krvi, kde sa jeho maximálna koncentrácia pozoruje po 2-3 hodinách. Polčas rozpadu lieku je 5-6 hodín. V súčasnosti neexistujú žiadne informácie o spôsobe uvoľnenia.

Uvoľňovacia forma - injekčný roztok. Cesta podania je subkutánna.
Dávkovanie a trvanie liečby závisí od závažnosti ochorenia.
Vedľajšie účinky a kontraindikácie sú uvedené vyššie.

heparinoidy

Ide o skupinu mukopolysacharidov polosyntetického pôvodu, ktoré majú vlastnosti heparínu.
Lieky v tejto triede pôsobia výlučne na faktor Xa, nezávisle od angiotenzínu III. Majú antikoagulačný, fibrinolytický a hypolipidemický účinok.

Zvyčajne sa používajú na liečbu pacientov s angiopatiou spôsobenou zvýšená hladina glykémia: pri . Okrem toho sa používajú na prevenciu trombózy počas hemodialýzy a počas chirurgické operácie. Používajú sa aj na akútne, subakútne a chronické choroby aterosklerotickej, trombotickej a tromboembolickej povahy. Zvýšiť antianginózny účinok liečby u pacientov s angínou pectoris (to znamená znížiť závažnosť bolesti). Hlavnými predstaviteľmi tejto skupiny liekov sú sulodexín a pentosan polysulfát.

Sulodexín (Wessel Due F)

Dostupné vo forme kapsúl a injekčného roztoku. Odporúča sa podávať intramuskulárne 2-3 týždne, potom užívať perorálne ďalších 30-40 dní. Priebeh liečby je 2 krát ročne a častejšie.
Na pozadí užívania lieku je možné vracanie, bolesť žalúdka, hematómy v mieste vpichu, alergické reakcie.
Pre heparínové prípravky sú bežné kontraindikácie.

Pentosan polysulfát

Uvoľňovacia forma - obalené tablety a injekčný roztok.
Spôsob podávania a dávkovanie sa líšia v závislosti od charakteristík ochorenia.
Pri perorálnom podaní sa absorbuje v malých množstvách: jeho biologická dostupnosť je len 10 %, v prípade subkutánneho, resp. intramuskulárna injekcia biologická dostupnosť má tendenciu k 100 %. Maximálna koncentrácia v krvi sa pozoruje 1-2 hodiny po požití, polčas sa rovná dňu alebo viac.
V opačnom prípade je liek podobný iným liekom zo skupiny antikoagulancií.

Hirudínové prípravky

Látka vylučovaná slinné žľazy pijavice – hirudín – podobne ako heparínové prípravky, má antitrombotické vlastnosti. Jeho mechanizmus účinku spočíva v priamej väzbe na trombín a jeho nevratnej inhibícii. Čiastočne pôsobí na iné faktory zrážanlivosti krvi.

Nie je to tak dávno, čo boli vyvinuté prípravky na báze hirudínu - Piyavit, Revask, Gyrolog, Argatroban, ale široké uplatnenie nedostali to, takže klinické skúsenosti na ich žiadosti sa k dnešnému dňu nenahromadili.

Samostatne by sme chceli spomenúť dva relatívne nové lieky s antikoagulačným účinkom - fondaparinux a rivaroxaban.

Fondaparinux (Arixtra)

Tento liek má antitrombotický účinok selektívnou inhibíciou faktora Xa. Keď sa fondaparín dostane do tela, viaže sa na antitrombín III a niekoľko stonásobne zvyšuje svoju neutralizáciu faktora Xa. V dôsledku toho je proces koagulácie prerušený, trombín sa netvorí, preto sa nemôžu vytvárať krvné zrazeniny.

Po subkutánnom podaní sa rýchlo a úplne absorbuje. Po jednej injekcii lieku sa jeho maximálna koncentrácia v krvi pozoruje po 2,5 hodinách. V krvi sa viaže na antitrombín II, ktorý určuje jeho účinok.

Vylučuje sa hlavne v nezmenenej forme močom. Polčas rozpadu je od 17 do 21 hodín v závislosti od veku pacienta.

Dostupné vo forme injekčného roztoku.

Cesta podania je subkutánna alebo intravenózna. Nepoužíva sa intramuskulárne.

Dávka lieku závisí od typu patológie.

U pacientov so zníženou funkciou obličiek je potrebné upraviť dávku Arixtry v závislosti od klírensu kreatinínu.

U pacientov s výrazným znížením funkcie pečene sa liek používa veľmi opatrne.
Nesmie sa užívať súčasne s liekmi, ktoré zvyšujú riziko.

Rivaroxaban (Xarelto)

Ide o liek s vysokou selektivitou účinku voči faktoru Xa, ktorý inhibuje jeho aktivitu. Vyznačuje sa vysokou biologickou dostupnosťou (80 – 100 %) pri perorálnom podaní (to znamená, že sa dobre vstrebáva do gastrointestinálny trakt pri perorálnom podaní).

Maximálna koncentrácia rivaroxabanu v krvi sa pozoruje 2-4 hodiny po jednorazovom perorálnom podaní.

Vylučuje sa z tela napoly močom, napoly s stolica. Polčas rozpadu je od 5-9 do 11-13 hodín v závislosti od veku pacienta.

Uvoľňovacia forma - tablety.
Užíva sa perorálne, bez ohľadu na príjem potravy. Rovnako ako u iných priamo pôsobiacich antikoagulancií sa dávkovanie liečiva mení v závislosti od typu ochorenia a jeho závažnosti.

Rivaroxaban sa neodporúča pacientom liečeným určitými antifungálne lieky alebo lieky proti, pretože môžu zvýšiť koncentráciu Xarelta v krvi, čo môže spôsobiť krvácanie.

Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek vyžadujú úpravu dávky rivaroxabanu.
Ženy v reprodukčnom veku by mali byť počas liečby týmto liekom spoľahlivo chránené pred tehotenstvom.

Ako vidíte, moderný farmakologický priemysel ponúka významný výber priamo pôsobiacich antikoagulancií. V žiadnom prípade sa samozrejme nemôžete samoliečiť, všetky lieky, ich dávkovanie a trvanie užívania určuje iba lekár na základe závažnosti ochorenia, veku pacienta a ďalších významných faktorov.

Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH)

antikoagulačný hirudínový krvný aktivátor

Výsledky klinických štúdií poukazujú na účinnosť heparínu pri akútnom infarkte myokardu, nestabilnej angíne, hlbokej žilovej trombóze dolných končatín a niektorých ďalších stavoch. Neschopnosť presne predpovedať závažnosť antikoagulačného účinku si však vyžaduje pravidelné a časté laboratórne testy na určenie času zrážania krvi alebo aktivovaného parciálneho tromboplastínového času. Okrem toho heparín má vedľajšie účinky najmä je schopný spôsobiť osteoporózu, trombocytopéniu a tiež podporuje agregáciu krvných doštičiek. V tomto ohľade boli vyvinuté heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH) izolované z „nefrakcionovaného“ heparínu.

Z chemického hľadiska je heparín zmesou polymérov pozostávajúcich zo sacharidových zvyškov, ktorých molekulová hmotnosť sa pohybuje v rozmedzí 5000-30 000 D. Molekuly takéhoto polyméru majú väzbové miesta s antitrombínom z krvnej plazmy - určitou sekvenciou pentasacharidov.

Obr.1.

Keď heparín interaguje s antitrombínom, jeho aktivita sa prudko zvyšuje. To vytvára predpoklady na potlačenie kaskády koagulačných reakcií krvi, vďaka čomu sa realizuje antikoagulačný účinok heparínu. Treba poznamenať, že "nefrakcionovaný" heparín obsahuje polyméry s rôznymi dĺžkami reťazca. Malé molekuly heparínu zosilňujú antikoagulačný účinok potlačením aktivity faktora Xa, ale nie sú schopné zosilniť účinok antitrombínu zameraného na inhibíciu krvného koagulačného faktora Pa. Heparíny s dlhšou dĺžkou reťazca zároveň zvyšujú aktivitu antitrombínu proti faktoru Pa. Heparíny, ktoré aktivujú antitrombín, tvoria tretinu tých, ktoré tvoria „nefrakcionovaný“ heparín.

Z chemického hľadiska sú teda LMWH heterogénnou zmesou sulfátovaných glykozaminoglykánov. Lieky na báze LMWH majú oproti „nefrakcionovanému“ heparínu množstvo výhod. Takže pri ich použití je možné presnejšie predpovedať dávkovo závislý antikoagulačný účinok, vyznačujú sa zvýšenou biologickou dostupnosťou pri subkutánnom podaní, dlhším polčasom rozpadu, nízkym výskytom trombocytopénie, navyše nie je potrebné pravidelne stanovujte čas zrážania krvi alebo aktivovaný parciálny tromboplastínový čas.

Ryža. 2.

stôl 1

Porovnávacie charakteristiky UFH a LMWH

Všetky LMWH majú podobný mechanizmus účinku, ale ich rozdielna molekulová hmotnosť určuje ich rozdielnu aktivitu voči koagulačnému faktoru Xa a trombínu, ako aj rozdielne afinity k plazmatickým proteínom.

Prípravky LMWH sa líšia chemickou štruktúrou, spôsobom prípravy, polčasom rozpadu, špecifickým pôsobením, a preto ich nemožno zamieňať. LMWH sa získava depolymerizáciou heparínu izolovaného zo slizníc ošípaných rôznymi metódami. Napríklad dalteparín sa získava depolymerizáciou s použitím kyseliny dusitej, enoxaparín sa získava benzyláciou a následnou alkalickou depolymerizáciou, na získanie tinzaparínu sa používa metóda enzymatického štiepenia „nefrakcionovaného“ heparínu pomocou heparinázy. Uplatňuje sa rôznymi spôsobmi depolymerizáciou sa získajú LMWH rôznych chemických štruktúr s rôznym počtom väzbových miest pre antitrombín, ako aj s inými funkčnými chemickými skupinami, ktoré sa zúčastňujú reakcií krvného antikoagulačného systému. Vzhľadom na skutočnosť, že LMWH sa líšia svojou chemickou štruktúrou, zodpovedajúce liečivá tejto série vykazujú špecifickú aktivitu proti koagulačnému faktoru Xa.

Treba tiež poznamenať, že prípravky LMWH majú rôznu biologickú dostupnosť, takže dávkovací režim, spôsob podávania a indikácie na použitie každého z nich sú trochu odlišné. Inými slovami, LMWH prípravky nie sú vzájomne zameniteľné, musia sa používať v súlade so schválenými indikáciami.

Obr.3.

tabuľka 2

Farmakologické a klinické účinky heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou

Spolu s účinkami sprostredkovanými antitrombínom majú LMWH účinok nesúvisiaci s antitrombínom, najmä spôsobujú uvoľňovanie tkanivového inhibítora tromboplastínu, potláčajú uvoľňovanie von Willebrandovho faktora (vylučovaného krvnými doštičkami a endotelovými bunkami a spôsobujú agregáciu krvných doštičiek), eliminujú prokoagulačná aktivita leukocytov, zlepšenie funkcie endotelu atď.

Aktuálne v klinickej praxi na prevenciu a liečbu trombózy sa používa asi 10 typov LMWH. Každý z nich má svoje vlastné jedinečné spektrum antitrombotického účinku, ktoré určuje profil klinická účinnosť. Tabuľka 3 uvádza porovnávací popis drog tejto skupiny registrovaných a používaných v Rusku.

Tabuľka 3

Porovnávacie charakteristiky heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou

LMWH sú moderné účinné lieky na liečbu a prevenciu rôznych tromboembolických stavov. LMWH pôsobiť rôzne mechanizmy systémy zrážania krvi, ako aj pozitívny vplyv na krvi a endotelových bunkách, čím sa oslabujú ich proagregačné vlastnosti. Nepochybnou výhodou liekov tejto farmakologickej série je absencia potreby pravidelných a častých odberov krvi na stanovenie času zrážania krvi a aktivovaného parciálneho tromboplastínového času.