Výhody predĺžených foriem liekov. II Kapitola Technológia výroby tabliet s predĺženým účinkom. Hlava kaviareň farmaceutická technológia

V posledných desaťročiach sa značne rozvinula práca na predĺžení účinku. lieky.

Predĺžená dávkové formy(z lat. prolongare - predĺžiť, longus - dlhý, dlhý) - liekové formy s modifikovaným uvoľňovaním, poskytujúce predĺženie trvania účinku liečiva spomalením jeho uvoľňovania.

Potrebujem zalievať zemiaky po výsadbe, koľkokrát zalievať zemiaky sad6sotok.ru.

Užívanie dlhodobo pôsobiacich liekov vytvára nielen možnosť znížiť lepším užívaním celkové množstvo liečiva podávaného do organizmu počas celého priebehu liečby a počet dávok či injekcií, ale má aj množstvo ďalšie významné výhody. V dôsledku používania liečivých zlúčenín s predĺženým účinkom sa znižujú alebo eliminujú výkyvy koncentrácie účinnej látky v krvi a tkanivách, ktoré sú nevyhnutné pri periodicky opakovanom príjme konvenčných liekov; pri použití liečiva s dlhodobým účinkom v krvi a tkanivách je možné udržiavať konštantnú koncentráciu účinnej látky nepresahujúcu terapeutickú dávku, ako je to často v prípade bežných liekov. Aplikácia lieky predĺžené pôsobenie poskytuje schopnosť znížiť frekvenciu prejavov vedľajšie účinky(vrátane eliminácie dráždivého účinku lieku na gastrointestinálny trakt) znižuje pravdepodobnosť nežiaducich následkov, ak pacient vynechá predpísaný čas na užitie lieku. Okrem toho, použitie dlhodobo pôsobiacich liekov poskytuje výraznú úsporu času stráveného na procedúrach (namiesto 4-5 dávok alebo 1 injekcie), čo má veľký praktický význam pre liečbu na klinikách.

Predlžovanie trvania účinku liečiva je dôležitým problémom vo farmaceutickej technológii, keďže v mnohých prípadoch je potrebné dlhodobo udržiavať presne definovanú koncentráciu liečiv v biologických tekutinách a telesných tkanivách. Túto požiadavku farmakoterapie je dôležité dodržiavať najmä pri užívaní antibiotík, sulfónamidov a iných antibakteriálnych liečiv, pri ktorých poklesom koncentrácie klesá účinnosť liečby a vznikajú rezistentné kmene mikroorganizmov, ktorých zničenie vyžaduje viac vysoké dávky lieky, a to zase vedie k zvýšeniu vedľajšie účinky. To všetko opäť zdôrazňuje dôležitosť a naliehavosť problému predlžovania účinku drog. Spôsoby riešenia tohto problému sú predmetom tejto práce.

Predĺžené tablety sú tablety, ktorých liečivá látka sa uvoľňuje pomaly a rovnomerne alebo v niekoľkých dávkach. Tieto tablety vám umožňujú poskytnúť terapeuticky účinnú koncentráciu liečiv v tele na dlhú dobu.

Hlavné výhody týchto dávkových foriem sú:

možnosť zníženia frekvencie príjmu;

možnosť zníženia dávky kurzu;

možnosť eliminácie dráždivého účinku liekov na gastrointestinálny trakt;

schopnosť znižovať prejavy hlavných vedľajších účinkov.

Na predĺžené liekové formy sú kladené tieto požiadavky:

koncentrácia liečivých látok pri ich uvoľňovaní z liečiva by nemala podliehať výrazným výkyvom a mala by byť v organizme po určitú dobu optimálna;

pomocné látky zavedené do liekovej formy musia byť úplne vylúčené z tela alebo inaktivované;

predlžovacie metódy by mali byť jednoduché a cenovo dostupné a nemali by mať negatívny vplyv na organizmus.

Fyziologicky najľahostajnejšia je metóda prolongácie spomalením vstrebávania liečivých látok.

2. Klasifikácia liekových foriem s predĺženým účinkom:

1) V závislosti od spôsobu podávania sa predĺžené formy delia na:

dávkové formy retardu;

depotné liekové formy ("Moditen Depot" - frekvencia podávania je 15-35 dní; "Klopiksol Depot" - 14-28 dní);

2) Berúc do úvahy kinetiku procesu, dávkové formy sa rozlišujú:

s periodickým uvoľňovaním;

nepretržitý;

oneskorené uvoľnenie.

V závislosti od spôsobu podania

1) Depotné liekové formy- sú to predĺžené liekové formy na injekcie a implantácie, ktoré zabezpečujú vytvorenie rezervy liečiva v organizme a jeho následné pomalé uvoľňovanie.

Depotné liekové formy končia vždy v rovnakom prostredí, v ktorom sa akumulujú, na rozdiel od meniaceho sa prostredia gastrointestinálny trakt. Výhodou je, že sa môžu podávať v dlhších intervaloch (niekedy až týždeň).

V týchto liekových formách sa spomalenie absorpcie zvyčajne dosahuje použitím zle rozpustných zlúčenín liečivých látok (soli, estery, komplexné zlúčeniny), chemickou úpravou - napríklad mikrokryštalizáciou, umiestnením liečivých látok do viskózneho média (olej, vosk, želatína alebo syntetické médium), s použitím aplikačných systémov - mikroguľôčok, mikrokapsúl, lipozómov.

2) Dávkové formy retard- sú to predĺžené liekové formy, ktoré zabezpečujú telu prísun liečivej látky a jej následné pomalé uvoľňovanie. Tieto dávkové formy sa používajú primárne orálne, ale niekedy sa používajú na rektálne podávanie.

Na získanie retardovaných dávkových foriem sa používajú fyzikálne a chemické metódy:

Fyzikálne metódy zahŕňajú metódy poťahovania kryštalických častíc, granúl, tabliet, kapsúl; miešanie liečivých látok s látkami, ktoré spomaľujú vstrebávanie, biotransformáciu a vylučovanie; použitie nerozpustných zásad (matrice) atď.

Rýchlosť uvoľňovania liečivej látky sa mení v závislosti od stupňa mletia iónomeniča a od počtu jeho rozvetvených reťazcov.

Depotné liekové formy. V závislosti od výrobnej technológie existujú dva hlavné typy retardovaných dávkových foriem - zásobník a matrica.

1. Formy typu nádrže. Ide o jadro obsahujúce liečivú látku a polymérny (membránový) obal, ktorý určuje rýchlosť uvoľňovania. Zásobníkom môže byť jednotlivá dávková forma (tableta, kapsula) alebo lieková mikroforma, z ktorých mnohé tvoria konečnú formu (pelety, mikrokapsuly).

2. Formy typu Matrix. Obsahujú polymérnu matricu, v ktorej je distribuovaná liečivá látka a veľmi často má formu jednoduchej tablety.

Retardované dávkové formy zahŕňajú enterosolventné granuly, retardované dražé, enterosolventné dražé, retardované a retardované forte kapsuly, enterosolventné kapsuly, retardovaný roztok, rýchly retardovaný roztok, retardovanú suspenziu, dvojvrstvové tablety, enterosolventné tablety, rámové tablety, viacvrstvové tablety, tablety retard, rapid retard, retard forte, retard roztoč a ultraretard, viacfázové obalené tablety, filmom obalené tablety atď.

2. Berúc do úvahy kinetiku procesu, dávkové formy sa rozlišujú: 1) Liekové formy s periodickým uvoľňovaním- sú to predĺžené liekové formy, pri ktorých sa liečivá látka uvoľňuje do tela po častiach, čo v podstate pripomína plazmatické koncentrácie vytvorené zvyčajným príjmom každé štyri hodiny. Poskytujú opakované pôsobenie lieku.

V týchto dávkových formách je jedna dávka oddelená od druhej bariérovou vrstvou, ktorá môže byť filmovaná, lisovaná alebo potiahnutá. V závislosti od zloženia môže byť dávka liečivej látky uvoľnená buď po určitom čase, bez ohľadu na lokalizáciu liečiva v gastrointestinálnom trakte, alebo v určitom čase v potrebnom úseku tráviaceho traktu.

Takže pri použití povlakov odolných voči kyselinám sa jedna časť lieku môže uvoľniť v žalúdku a druhá v čreve. Súčasne môže byť doba celkového účinku liečiva predĺžená v závislosti od počtu dávok liečivej látky v ňom obsiahnutej, to znamená od počtu vrstiev tablety. Dávkové formy s periodickým uvoľňovaním zahŕňajú dvojvrstvové tablety a viacvrstvové tablety.

2) Liekové formy s kontinuálnym uvoľňovaním- sú to predĺžené liekové formy, z ktorých sa po zavedení do tela uvoľňuje počiatočná dávka liečivej látky a zvyšné (udržiavacie) dávky sa uvoľňujú konštantnou rýchlosťou zodpovedajúcou rýchlosti eliminácie a zabezpečujúcou stálosť požadovaného terapeutická koncentrácia. Dávkové formy s kontinuálnym, rovnomerne predĺženým uvoľňovaním poskytujú udržiavací účinok liečiva. Sú účinnejšie ako formy s prerušovaným uvoľňovaním, pretože poskytujú konštantnú koncentráciu liečiva v tele na terapeutickej úrovni bez výrazných extrémov, nezaťažujú organizmus nadmerne vysokými koncentráciami.

Dávkové formy s predĺženým uvoľňovaním zahŕňajú orámované tablety, mikroformované tablety a kapsuly a iné.

3) Liekové formy s oneskoreným uvoľňovaním- ide o predĺžené liekové formy, pri ktorých zavedením sa uvoľňovanie liečivej látky do organizmu začína neskôr a trvá dlhšie ako z bežnej liekovej formy. Poskytujú oneskorený nástup účinku lieku. Ako príklad týchto foriem môžu slúžiť suspenzie ultralong, ultralente s inzulínom.

V injekčných dávkových formách možno dosiahnuť spomalenie absorpcie tvorbou v práci rozpustných zlúčenín: solí, esterov a rôznych komplexov. Príkladom sú rôzne soli penicilínu a iných antibiotík. Oneskorenie absorpcie pravdepodobne v dôsledku tvorby esterov účinných látok s mastnými kyselinami. Rýchlosť odsávania liečivo z injekčného roztoku závisí aj od viskozity tohto roztoku: na tomto princípe je založené použitie mnohých nevodných rozpúšťadiel, ako aj pridávanie vodné roztokyšpeciálne pomocné látky- prolongátory, ako je polyvinylpyrolidón, metylcelulóza, dextrín atď. Zaujímavá je "transformácia" injekcií na mikrokryštalické suspenzie. Všeobecne známa je mikrokryštalická suspenzia inzulínu, ktorá umožnila znížiť počet častých a bolestivých injekcií pri diabetes mellitus.

Problém predĺženia perorálnych dávkových foriem je zložitejší ako injekčných, pretože proces absorpcie liečivých látok cez bunkové membrány tráviaceho traktu je jedinečný a je určený zložitejšími vzormi. Z tohto hľadiska možno orálne liekové formy s predĺženým uvoľňovaním rozdeliť podľa mechanizmu účinku na liekové formy s periodickým uvoľňovaním určitých dávok liečivej látky, tie. opakovaná akcia; liekové formy s konštantným rovnomerným uvoľňovaním liečivej látky, tie. podporné lieky.

Lieky s opakovaným účinkom nazývané prípravky, v ktorých sa po niekoľkých definovaných časových úsekoch uvoľnia dve alebo viac dávok účinnej látky. Zvyčajne sa vyrábajú vo forme tabliet a dražé. V týchto dávkových formách je jedna dávka liečivej látky oddelená od druhej bariérovou vrstvou, ktorá môže byť filmovaná, lisovaná alebo potiahnutá. V závislosti od zloženia môže byť dávka liečivej látky uvoľnená po určitom čase, bez ohľadu na lokalizáciu liečiva v gastrointestinálnom trakte, alebo v určitom čase na určitom oddelení. Takže pri použití povlakov odolných voči kyselinám sa jedna časť liečivej látky uvoľňuje v žalúdku a druhá v črevách. Obdobie celkového účinku liečiva sa v tomto prípade predlžuje v závislosti od počtu dávok liečivej látky v ňom obsiahnutej (t. j. od počtu vrstiev tablety alebo dražé).

Najjednoduchším riešením otázky vytvorenia liečiva s opakovaným účinkom sú tablety pozostávajúce z jadra tablety, bariérovej vrstvy odolnej voči kyselinám a vonkajšej vrstvy.Vonkajšia vrstva obsahuje prvú (počiatočnú) dávku liečiva, ktorá sa uvoľňuje v žalúdka ihneď po užití tablety. Bariérová vrstva odolná voči kyselinám pokrývajúca jadro tablety zabraňuje jej rozpadu v žalúdku. Pri presune do čreva sa táto vrstva rýchlo zničí, po čom je možné jadro tablety rozložiť a uvoľniť druhú dávku liečiva, ktoré je v ňom obsiahnuté. Trvanie účinku tabliet dosahuje 8-12 hodín.

Prípravky s opakovaným účinkom môžu byť prezentované aj vo forme piluliek, navrhnutých podobne ako tablety: pozostávajú z dvoch vrstiev liečiva oddelených enterosolventnou vrstvou.

Udržiavacie lieky sú účinnejšie ako periodické pôsobenie, pretože poskytujú pomerne konštantnú koncentráciu liečiva na jeho terapeutickej úrovni bez výrazných extrémov, nepreťažujú telo extrémne vysokými koncentráciami. To má veľký význam pri liečbe chorôb spôsobených patogénnymi mikroorganizmami, pretože prípravok tohto typu má silný a konštantný účinok na mikroorganizmy, na rozdiel od častého používania konvenčných dávkových foriem alebo liekov s opakovaným účinkom. Nebezpečenstvo prerušovanej expozície spočíva predovšetkým v tom, že nie vždy vedie k smrti mikroorganizmov a niekedy dokonca prispieva k zvýšeniu ich odolnosti voči tejto zložke liečiva.

Jednou z najúčinnejších a najpohodlnejších dávkových foriem podporného účinku sú spansules. Sú to malé, obaľované granule - mikropelety, vložené do tvrdých želatínových kapsúl s uzáverom.

Určité miesto medzi liekovými formami podporného účinku zaberajú aj tablety. Na získanie jedného z typov takýchto tabliet, nazývaných retard, sa mikropelety lisujú ako tabletový granulát s použitím pomocných zložiek z mäkkého tuku, ktoré chránia mikropelety pred zničením počas procesu tabletovania.

Zaujímavý príklad získania udržiavacie tablety sú tabletky s tak nazývaný nerozpustný rámec. Liečivá látka sa z nich uvoľňuje vylúhovaním. Takúto tabletu môžeme prirovnať k špongii, ktorej póry sú vyplnené zmesou liečivej látky s indiferentnými, ľahko rozpustnými pomocnými látkami - laktózou, manitolom atď. Tieto tablety s nerozpustnou kostrou sa vyrábajú buď na bežných tabletovacích strojoch resp. na tabletovacích strojoch určených na lisovanie viacvrstvových tabliet. Sú to viacvrstvové tablety potiahnuté ochrannými vrstvami z dvoch koncových vrstiev. V tomto prípade sa liečivo uvoľňuje najskôr z bočného povrchu strednej vrstvy a ako sa ochranné vrstvy rozpúšťajú, aj z koncového povrchu.

predĺženie možno uskutočniť aj chemickými prostriedkami: zväčšením veľkosti molekuly liečiva, dosiahnutým jej naviazaním na iónomeničové živice. Liečivé látky hlavnej povahy sú naviazané (viazané) na katexy so sulfoskupinami -0-OS 2 (vznikajú pri kontakte s kvapalinou pH 2,0) alebo karboxylovými skupinami (pH 5,0-6,0). Posledne menované uvoľňujú katióny v žalúdočnej šťave veľmi rýchlo, zatiaľ čo sulfokationity sú oveľa pomalšie. Proces výmeny iónov v gastrointestinálnom trakte pokračuje značnú dobu a rýchlosť uvoľňovania liečiva v celom gastrointestinálnom trakte zostáva približne rovnaká a v prípade pridania liečiva k silným iónomeničom (napr. sulfonáty), závisí od iónovej sily tráviacich štiav a takmer nezávisí od pH. Uvoľňovanie liečivej látky je spomalené v dôsledku voľnej difúzie molekúl tejto látky cez sieť polymérnych reťazcov, ktoré tvoria iónomenič. V tomto prípade sa rýchlosť uvoľňovania mení v závislosti od veľkosti častíc ionitu, ako aj od počtu vetiev polymérnych reťazcov. Látky kyslého charakteru, napríklad deriváty kyseliny barbiturovej, sú naviazané na anexy za účelom predĺženia. V gastrointestinálnom trakte sa však takéto látky uvoľňujú nie viac ako 80%. Ionity s adsorbovanými na nich liečivé látky Dostupné ako tvrdé želatínové kapsuly s uzáverom alebo tablety.

Úvod

2. Pozitívne a negatívne stránky tablety. Požiadavky na výrobu tabliet

2.1 Pozitívne a negatívne strany tabliet

4. Technológia výroby tabliet s predĺženým účinkom

4.1 Základná schéma výroby tabliet

Záver

Bibliografia

Úvod

Technológia liekových foriem - náuka o prírodných vedách a technických zákonitostiach proces produkcie. Technológia zabezpečuje zavádzanie najnovších a moderných výdobytkov vedy.

Lieky sa vyrábajú z jedného alebo viacerých rodičovských liekov. Arzenál liekov, ktorý má moderná farmácia, je veľmi významný a rôznorodý. Všetky sú svojou povahou buď jednotlivé chemické látky alebo prípravky pozostávajúce z niekoľkých alebo viacerých látok.

Lieky alebo ich kombinácie možno považovať za lieky až po ich podaní v určitom stave v súlade s ich účelom, cestami podávania do organizmu, dávkami a pri plnom zohľadnení ich fyzikálnych, chemických a farmakologické vlastnosti. Takýto racionálny stav, v ktorom liečivá vykazujú potrebný terapeutický alebo profylaktický účinok a sú vhodné na použitie a skladovanie, sa nazýva dávková forma.

Dávková forma liekov výrazne ovplyvňuje ich terapeutický účinok, ovplyvňuje tak rýchlosť prejavu účinku liečivej látky, ako aj rýchlosť jej vylučovania z tela. Použitím jednej alebo druhej dávkovej formy je možné regulovať tieto aspekty prejavu liečiv, pričom v niektorých prípadoch sa dosiahne rýchly terapeutický účinok a v iných, naopak, pomalší a dlhší - predĺžený účinok.

Vzhľadom na to, že lieková forma je dôležitým faktorom pri užívaní liekov, pri ich hľadaní je vývoj racionálnej liekovej formy neodmysliteľným a konečným krokom pri zavádzaní každého nového lieku v r. lekárska prax.

Technológia liekových foriem široko využíva údaje z chémie, fyziky, matematiky a medicínskych a biologických disciplín (fyziológia, biochémia atď.). Technológia liečiv najviac súvisí s disciplínami farmaceutického profilu: farmakognózia, farmaceutická chémia, ako aj organizácia a ekonomika farmácie.

Z medicínskych a biologických odborov je technológia liečiv najviac spojená s farmakológiou, ktorej predmetom je štúdium vplyvu liečiv na Ľudské telo.

Medicínsky priemysel je zdrojom väčšiny liekov vstupujúcich do farmácie.Prvou prioritou medicínskeho priemyslu je vývoj a výroba nových Osobitná pozornosť za zvýšenie produkcie účinnými prostriedkami prevencia a liečba srdcovo-cievne ochorenia.

Rozširuje sa výroba a sortiment liekov v nových liekových formách (vrstvené tablety a dražé, rôzne kapsuly, špeciálne formy pre deti) a baleniach (masti v tubách, aerosóly vo valcoch, balenia z polymérnych a iných materiálov a pod.).

V súčasnosti široké uplatnenie ako lieková forma mnohých liekov sa používajú tablety. Z celkového počtu továrensky vyrobených hotových liekov vydávaných z lekární je až 40 % tabliet. Čoraz rozšírenejšia je príprava tabliet namiesto kombinácií práškov, zmesí, roztokov a piluliek rôzneho zloženia.

Tableta patrí medzi najbežnejšie a na prvý pohľad známe liekové formy, no jej potenciál nie je ani zďaleka vyčerpaný. Vďaka úspechom domácej a zahraničnej farmaceutickej vedy a priemyslu sa objavujú nové technológie výroby tabliet a vznikajú ich modifikácie.

1. Tablety, ich charakteristika a klasifikácia

Tablety (lat. tabulettae z tabula - dosky; medicamenta compressa, comprimata) - tuhá lieková forma získaná lisovaním, menej často - formovaním práškov a granúl obsahujúcich jednu alebo viac liečivých látok s pomocnými zložkami alebo bez nich.

Prvé informácie o možnosti lisovania práškov pochádzajú z polovice 19. storočia. V našej krajine sa po prvýkrát začala výroba tabliet v roku 1895 v závode na lekárske prípravky v Petrohrade, teraz Leningradská výrobná asociácia "október". Prvou štúdiou o tabletkách bola práca Prof. L.F. Ilyin (1900).

Tablety majú formu plochých a bikonvexných okrúhlych, oválnych diskov alebo iných foriem doštičiek. Najvhodnejšie na výrobu, balenie a použitie tabliet vo forme diskov, pretože sú ľahko a tesne zabalené. Razidlá a matrice na ich výrobu sú jednoduchšie a lacnejšie. Priemer tabliet sa pohybuje od 3 do 25 mm. Tablety s veľkým priemerom sa považujú za brikety. Výška tabliet by mala byť v rozmedzí 30-40% ich priemeru.

Niekedy môžu byť tablety cylindrické. Tablety s priemerom (dĺžkou) nad 9 mm majú jedno alebo dve na seba kolmé riziká (zárezy), čo umožňuje rozdeliť tabletu na dve alebo štyri časti a zmeniť tak dávkovanie liečivej látky. Povrch tablety by mal byť hladký, jednotný; Na koncové plochy je možné aplikovať identifikačné nápisy a symboly (označenie). Jedna tableta je zvyčajne určená na jednu dávku.

Tablety môžu byť určené na enterálne a parenterálne podávanie, ako aj na prípravu roztokov alebo suspenzií na orálne podávanie, aplikácie a injekcie.

Tablety sú klasifikované podľa najviac rôzne vlastnosti.

Ako získať:

lisované (skutočné tablety);

triturácia.

Na úvod:

orálne;

vaginálne;

rektálna.

Podľa prítomnosti škrupiny:

potiahnuté;

nepotiahnuté.

V závislosti od biofarmaceutických a farmakokinetických vlastností:

s upraveným vydaním.

Na základe pripravenosti na použitie:

hotové formuláre;

polotovary na prípravu roztoku alebo suspenzie.

V závislosti od účelu liekov sa rozlišujú nasledujúce skupiny tabliet.

Oriblettae sú tablety užívané perorálne. Látky sa vstrebávajú sliznicou žalúdka alebo čriev. Tablety sa užívajú perorálne s vodou. Niekedy sú vopred rozpustené vo vode. Hlavnou skupinou tabliet sú perorálne tablety.

Resoriblettae sú sublingválne tablety. Látky sú absorbované ústnou sliznicou.

Implantablettae - tablety používané na implantáciu. Určené na oneskorené vstrebávanie liečivých látok za účelom predĺženia terapeutického účinku.

Injectablettae - tablety pripravené za aseptických podmienok, používané na získanie injekčných roztokov liečivých látok.

Solublettae - tablety používané na prípravu roztokov z lisovaných látok na rôzne farmaceutické účely (výplachy, výplachy a pod.).

Tablety na vonkajšie použitie obsahujúce toxické látky musia byť zafarbené roztokom megillenovej modrej a tablety obsahujúce chlorid ortuťnatý roztokom eozínu.

2. Pozitívne a negatívne stránky tabliet. Požiadavky na výrobu tabliet 2.1 Pozitívne a negatívne aspekty tabliet

Tablety, rovnako ako iné liekové formy, majú pozitívne a negatívne stránky. Pozitívne vlastnosti tabliet a ich výroby zahŕňajú:

1) úplná mechanizácia výrobného procesu, ktorá poskytuje vysokú produktivitu, čistotu a hygienu tabliet;

2) presnosť dávkovania liečivých látok zavedených do tabliet;

3) prenosnosť tabliet, ktoré umožňujú jednoduché dávkovanie, skladovanie a prepravu liekov;

4) konzervácia (pomerne dlhá) liečivých látok v zlisovanom stave. Pre nedostatočne stabilné látky je možné použiť ochranné škrupiny;

5) maskovanie nepríjemných organoleptických vlastností (chuť, vôňa, farbiaca schopnosť). Dosahuje sa uložením škrupín z cukru, kakaa, čokolády atď.;

6) možnosť kombinácie liečivých látok, ktoré sú nekompatibilné z hľadiska ich fyzikálno-chemických vlastností, v iných dávkových formách;

7) lokalizácia účinku liečivej látky; dosiahnuté aplikáciou škrupín špeciálneho zloženia, rozpustných najmä v kyslom (žalúdok) alebo zásaditom (črevá) prostredí;

8) predĺženie účinku liečivých látok;

9) regulácia sekvenčnej absorpcie niekoľkých liečivých látok z tablety v určitých časových intervaloch - vytváranie viacvrstvových tabliet;

10) predchádzanie chybám pri výdaji a užívaní liekov, dosiahnuté vytlačením nápisov na tablete.

Okrem toho tablety nemajú niektoré nevýhody:

1) počas skladovania môžu tablety stratiť svoj rozpad a stmeliť alebo naopak rozpadnúť;

2) pomocou tabliet sa do tela dostávajú látky, ktoré nemajú žiadnu terapeutickú hodnotu a niekedy spôsobujú vedľajšie účinky (napríklad mastenec dráždi sliznicu), ale je možné obmedziť ich množstvo;

3) jednotlivé liečivá (napríklad bromid sodný alebo draselný) tvoria v zóne rozpúšťania vysoko koncentrované roztoky, ktoré môžu spôsobiť silné podráždenie slizníc. Nevýhodu tohto môžeme odstrániť: pred užitím takýchto tabliet sa rozdrvia a rozpustia v určitom množstve vody;

4) nie všetci pacienti, najmä deti, môžu voľne prehĺtať tablety.

2.2 Požiadavky na výrobu tabliet

Tablety majú tri hlavné požiadavky:

1) presnosť dávkovania, ktorá sa vzťahuje na správnu hmotnosť samotnej tablety a liečivých látok zahrnutých v jej zložení;

2) mechanická pevnosť – tablety by sa nemali drobiť a musia mať dostatočnú pevnosť;

3) rozpad – schopnosť rozpadať sa alebo rozpúšťať v rámci časových limitov stanovených pre určité typy tabliet.

Je zrejmé, že hmota podrobená tabletovaniu musí mať kombináciu vlastností, ktoré zabezpečia splnenie týchto troch požiadaviek. Samotné tabletovanie sa vykonáva pomocou špeciálnych lisov, často označovaných ako tabletovacie stroje (pozri obr.).

Presnosť dávkovania závisí od mnohých podmienok, ktoré musia zabezpečiť bezproblémový odtok sypkého materiálu a naplnenie matricového hniezda ním.

1. Dávkovanie bude presné, ak sa do matricového hniezda počas celého tabletovacieho procesu vždy dodáva presne definované množstvo hmoty tablety. Závisí od stálosti objemu matricového hniezda, od polohy spodného razidla.

2. Presnosť dávkovania závisí od rýchlosti a spoľahlivosti plnenia matricového hniezda. Ak pre krátky čas Ak lievik zostane nad otvorom matrice, vyleje sa menej materiálu, ako môže hniezdo matrice prijať, tablety budú mať vždy menšiu hmotnosť. Požadovaná rýchlosť plnenia závisí od tvaru lievika a uhla sklonu, ako aj od dostatočného kĺzania častíc tabletovacej hmoty. To sa dá dosiahnuť pridaním čiastkových látok do materiálu alebo granuláciou.

3. Presnosť dávkovania je daná aj rovnomernosťou hmoty tablety, ktorá je zabezpečená dôkladným premiešaním liečivých a pomocných látok a ich rovnomerným rozložením v celkovej hmote. Ak sa hmota skladá z častíc rôznych veľkostí, potom keď sa násypkou zatrasie, zmes sa stratifikuje: veľké častice zostávajú na vrchu, malé padajú. To spôsobí zmenu hmotnosti tabliet. Niekedy sa delaminácii dá zabrániť umiestnením malého miešadla do lievika, ale granulácia je drastickejšie opatrenie.

Keď už hovoríme o homogenite materiálu, znamená to aj jeho rovnomernosť vo forme častíc. Častice rôznych tvarov s rovnakou hmotnosťou budú umiestnené do matricového hniezda s rôznou kompaktnosťou, čo tiež ovplyvní hmotnosť tabliet. Zarovnanie tvaru častíc sa dosiahne rovnakou granuláciou.

Mechanická pevnosť. Pevnosť tabliet závisí od prirodzených (fyzikálno-chemických) a technologických vlastností tabletovaných látok, ako aj od použitého tlaku.

Na tvorbu tabliet nevyhnutná podmienka je vzájomné spojenie častíc. Na začiatku lisovacieho procesu sa tabletovaná hmota zhutní, častice sa k sebe priblížia a vytvoria sa podmienky na prejavenie síl medzimolekulovej a elektrostatickej interakcie. V prvej fáze lisovania materiálu sa častice materiálu priblížia a zhutnia v dôsledku vzájomného posunutia častíc, čím sa vyplnia dutiny.

V druhej fáze so zvýšením lisovacieho tlaku dochádza k intenzívnemu zhutňovaniu materiálu v dôsledku vypĺňania dutín a rôznych typov deformácií, ktoré prispievajú ku kompaktnejšiemu zhlukovaniu častíc. Deformácia pomáha časticiam vzájomne sa zaklinovať, čím sa zväčšuje kontaktná plocha. V druhej fáze lisovania a sypkého materiálu vzniká kompaktné porézne teleso, ktoré má dostatočnú mechanickú pevnosť.

A nakoniec v tretej fáze lisovania nastáva objemová kompresia výsledného kompaktného telesa.

Pri lisovaní väčšiny prípravkov sa vyžaduje vysoký tlak ale pre každú tabletovú hmotu musí byť lisovací tlak optimálny, to znamená, že pri dostatočnej mechanickej pevnosti je potrebné zabezpečiť dobrý rozpad tablety.

Okrem toho môže vysoký tlak nepriaznivo ovplyvniť kvalitu tabliet a prispieť k opotrebovaniu stroja. Súdržnosť častíc môže často zabezpečiť voda, ktorá má dostatočný dipólový moment. Ale voda môže dokonca interferovať s väzbou ťažko rozpustných a nerozpustných liečiv. V tomto prípade pridanie látok s viac vysoká pevnosť adhézia (roztoky škrobu, želatíny atď.).

Ak prirodzené vlastnosti liečivá látka nemôže poskytnúť potrebnú pevnosť tabliet pri priamom tabletovaní, pevnosť sa dosiahne granuláciou. Pri granulácii sa do hmoty tablety zavádzajú spojivá, pomocou ktorých sa zvyšuje plasticita liečivej látky. Je veľmi dôležité, aby množstvo spojív bolo optimálne.

Rozpad Príliš vysoká pevnosť tablety ovplyvňuje jej rozpadavosť: predlžuje sa doba rozpadu, čo negatívne ovplyvňuje kvalitu tablety. Pri dostatočnej mechanickej pevnosti je potrebné zabezpečiť dobrú dezintegráciu tablety. Rozpad závisí od mnohých faktorov:

1) o množstve spojív. Tablety by ich mali obsahovať toľko, koľko je potrebné na dosiahnutie požadovanej sily;

2) na stupni lisovania: nadmerný tlak zhoršuje rozpad tablety;

3) na množstve dezintegračných činidiel, ktoré prispievajú k rozpadu tabliet;

4) o vlastnostiach látok obsiahnutých v tablete, o ich schopnosti rozpúšťať sa vo vode, zmáčať ju, napučať.

Dôležitý je výber spojív a dezintegračných činidiel pre liečivé látky nerozpustné vo vode. Podľa fyzickej štruktúry majú tablety porézne telo. Keď sú ponorené do kvapaliny, táto prenikne všetkými kapilárami prenikajúcimi cez hrúbku tablety. Ak tableta obsahuje vysoko rozpustné prísady, prispejú k jej rýchlemu rozpadu.

Na výrobu presne dávkovaných, ľahko sa rozpadajúcich a dostatočne pevných tabliet je teda potrebné, aby:

hmota tablety spolu s hlavnými obsahovala pomocné látky;

granulát z hľadiska kĺzavosti, rovnomernosti a absolútnej veľkosti zŕn zabezpečil maximálnu presnosť dávkovania;

tlak by bol taký, že rýchlosť rozpadu by zostala normálna pri dostatočnej pevnosti tabliet.

3. Tablety s predĺženým účinkom

Medzi predĺženými dávkovými formami sú obzvlášť zaujímavé tablety.

Predĺžené tablety (synonymá - tablety s predĺženým účinkom, tablety s predĺženým uvoľňovaním) sú tablety, ktorých liečivá látka sa uvoľňuje pomaly a rovnomerne alebo v niekoľkých dávkach. Tieto tablety vám umožňujú poskytnúť terapeuticky účinnú koncentráciu liečiv v tele na dlhú dobu.

Hlavné výhody týchto dávkových foriem sú:

možnosť zníženia frekvencie príjmu;

možnosť zníženia dávky kurzu;

možnosť eliminácie dráždivého účinku liekov na gastrointestinálny trakt;

schopnosť znižovať prejavy hlavných vedľajších účinkov.

Na predĺžené liekové formy sú kladené tieto požiadavky:

koncentrácia liečivých látok pri ich uvoľňovaní z liečiva by nemala podliehať výrazným výkyvom a mala by byť v organizme po určitú dobu optimálna;

pomocné látky zavedené do liekovej formy musia byť úplne vylúčené z tela alebo inaktivované;

predlžovacie metódy by mali byť jednoduché a cenovo dostupné a nemali by mať negatívny vplyv na organizmus.

Fyziologicky najľahostajnejšia je metóda prolongácie spomalením vstrebávania liečivých látok. V závislosti od spôsobu podávania sa predĺžené formy delia na retardované liekové formy a depotné liekové formy. Berúc do úvahy kinetiku procesu, dávkové formy sa rozlišujú s prerušovaným uvoľňovaním, kontinuálnym a oneskoreným uvoľňovaním. Depotné liekové formy (z franc. depot - sklad, vyčlenené. Synonymá - liekové formy uložené) sú predĺžené liekové formy na injekciu a implantáciu, ktoré zabezpečujú vytvorenie zásoby liečiva v organizme a jeho následné pomalé uvoľňovanie.

Depotné liekové formy končia vždy v rovnakom prostredí, v ktorom sa hromadia, na rozdiel od meniaceho sa prostredia gastrointestinálneho traktu. Výhodou je, že sa môžu podávať v dlhších intervaloch (niekedy až týždeň).

Moderná nomenklatúra depotných liekových foriem zahŕňa:

Injekčné formy - olejový roztok, depotná suspenzia, olejová suspenzia, mikrokryštalická suspenzia, mikronizovaná olejová suspenzia, inzulínové suspenzie, injekčné mikrokapsuly.

Implantačné formy - depotné tablety, subkutánne tablety, subkutánne kapsuly (depotné kapsuly), vnútroočné filmy, oftalmologické a intrauterinné terapeutické systémy. Pre parenterálnu aplikáciu a inhalačné dávkové formy sa používa výraz „predĺžené" alebo všeobecnejšie „modifikované uvoľňovanie".

Retardované liekové formy (z lat. retardo - spomaľ, tardus - tichý, pomalý; synonymá - retardy, retardované liekové formy) sú predĺžené liekové formy, ktoré zabezpečujú telu prísun liečivej látky a jej následné pomalé uvoľňovanie. Tieto dávkové formy sa používajú primárne orálne, ale niekedy sa používajú na rektálne podávanie.

Na získanie retardovaných dávkových foriem sa používajú fyzikálne a chemické metódy.

Hlavnými chemickými metódami sú adsorpcia na iónomeničoch a tvorba komplexov. Látky naviazané na iónomeničovú živicu sa stávajú nerozpustnými a ich uvoľňovanie z liekových foriem v tráviacom trakte je založené výlučne na iónovej výmene. Rýchlosť uvoľňovania liečivej látky sa mení v závislosti od stupňa mletia iónomeniča a od počtu jeho rozvetvených reťazcov.

V závislosti od výrobnej technológie existujú dva hlavné typy retardovaných dávkových foriem - zásobník a matrica.

Formy zásobníkového typu sú jadro obsahujúce liečivú látku a polymérny (membránový) obal, ktorý určuje rýchlosť uvoľňovania. Zásobníkom môže byť jednotlivá dávková forma (tableta, kapsula) alebo lieková mikroforma, z ktorých mnohé tvoria konečnú formu (pelety, mikrokapsuly).

Retardované formy matricového typu obsahujú polymérnu matricu, v ktorej je distribuovaná liečivá látka a veľmi často má formu jednoduchej tablety. Retardované dávkové formy zahŕňajú enterosolventné granuly, retardované dražé, enterosolventné dražé, retardované a retardované forte kapsuly, enterosolventné kapsuly, retardovaný roztok, rýchly retardovaný roztok, retardovanú suspenziu, dvojvrstvové tablety, enterosolventné tablety, rámové tablety, viacvrstvové tablety, tablety retard, rapid retard, retard forte, retard roztoč a ultraretard, viacfázové obalené tablety, filmom obalené tablety atď.

Berúc do úvahy kinetiku procesu, dávkové formy sa rozlišujú s prerušovaným uvoľňovaním, s kontinuálnym uvoľňovaním a oneskoreným uvoľňovaním.

Liekové formy s prerušovaným uvoľňovaním (synonymum s liekovými formami s prerušovaným uvoľňovaním) sú liekové formy s predĺženým uvoľňovaním, ktoré po podaní do tela uvoľňujú liečivo po častiach, ktoré sa v podstate podobajú plazmatickým koncentráciám generovaným konvenčným podávaním každé štyri hodiny. Poskytujú opakované pôsobenie lieku.

Liekové formy s predĺženým uvoľňovaním sú liekové formy s predĺženým uvoľňovaním, ktoré po zavedení do tela uvoľňujú počiatočnú dávku liečiva a zostávajúce (udržiavacie) dávky sa uvoľňujú konštantnou rýchlosťou zodpovedajúcou rýchlosti eliminácie a zabezpečujúce stálosť požadovanej terapeutickej koncentrácie. Dávkové formy s kontinuálnym, rovnomerne predĺženým uvoľňovaním poskytujú udržiavací účinok liečiva. Sú účinnejšie ako formy s prerušovaným uvoľňovaním, pretože poskytujú konštantnú koncentráciu liečiva v tele na terapeutickej úrovni bez výrazných extrémov, nezaťažujú organizmus nadmerne vysokými koncentráciami.

Dávkové formy s predĺženým uvoľňovaním zahŕňajú orámované tablety, mikroformované tablety a kapsuly a iné.

Liekové formy s oneskoreným uvoľňovaním sú liekové formy s predĺženým uvoľňovaním, po zavedení do tela sa uvoľňovanie liekovej látky začína neskôr a trvá dlhšie ako z bežnej liekovej formy. Poskytujú oneskorený nástup účinku lieku. Ako príklad týchto foriem môžu slúžiť suspenzie ultralong, ultralente s inzulínom.

Nomenklatúra predĺžených tabliet zahŕňa nasledujúce tablety:

implantovateľné alebo depotné;

retardované tablety;

rám;

viacvrstvové (repetabs);

viacfázový;

tablety s iónomeničmi;

"vŕtané" tablety;

tablety postavené na princípe hydrodynamickej rovnováhy,

poťahované tablety;

tablety, granule a dražé, ktorých účinok je určený matricou alebo plnivom; implantovateľné tablety s riadeným uvoľňovaním liečivej látky a pod.

Implantovateľné tablety (syn. - implantables, depotné tablety, tablety na implantáciu) sú sterilné trituračné tablety s predĺženým uvoľňovaním vysoko purifikovaných liečivých látok na injekciu pod kožu. Má tvar veľmi malého disku alebo valca. Tieto tablety sú vyrobené bez plnív. Táto dávková forma je veľmi bežná na podávanie. steroidné hormóny. Pojem „pelety“ sa používa aj v zahraničnej literatúre. Príkladmi sú Disulfiram, Doltard, Esperal.

Retardujúce tablety sú perorálne tablety s predĺženým (hlavne prerušovaným) uvoľňovaním liečiv. Zvyčajne sú to mikrogranuly liečivej látky obklopené biopolymérnou matricou (bázou). Rozpúšťajú sa vo vrstvách, pričom sa uvoľňuje ďalšia časť liečivej látky.Získavajú sa lisovaním mikrokapsúl s pevným jadrom na tabletovacích strojoch. Ako pomocné látky sa používajú mäkké tuky, ktoré sú schopné zabrániť deštrukcii obalu mikrokapsuly počas procesu lisovania.

Existujú aj retardované tablety s inými mechanizmami uvoľňovania – oneskoreným, kontinuálnym a rovnomerne predĺženým uvoľňovaním. Druhy retardovaných tabliet sú duplexné tablety, štrukturálne tablety. Patria sem Potassium-normin, Ketonal, Kordaflex, Tramal Pretard.

Repetabs sú viacnásobne potiahnuté tablety, ktoré poskytujú opakované pôsobenie liečivej látky. Pozostávajú z vonkajšej vrstvy s liečivom, ktoré je určené na rýchle uvoľnenie, z vnútorného obalu s obmedzenou priepustnosťou a z jadra, ktoré obsahuje ďalšiu dávku liečiva.

Viacvrstvové (vrstvené) tablety umožňujú kombinovať liečivé látky, ktoré sú z hľadiska fyzikálno-chemických vlastností nekompatibilné, predlžujú pôsobenie liečivých látok, regulujú postupnosť vstrebávania liečivých látok v určitých intervaloch. Obľuba viacvrstvových tabliet sa zvyšuje so zdokonaľovaním vybavenia a získavaním skúseností s ich prípravou a používaním.

Rámové tablety (syn. Durula, durules tablety, matricové tablety, porézne tablety, skeletové tablety, tablety s nerozpustným rámom) sú tablety s kontinuálnym, rovnomerne predĺženým uvoľňovaním a podporným pôsobením liečivých látok.

Na ich získanie sa používajú pomocné látky, ktoré tvoria sieťovú štruktúru (matrix), v ktorej je liečivá látka obsiahnutá. Takáto tableta pripomína špongiu, ktorej póry sú vyplnené rozpustnou látkou (zmes liečivej látky s rozpustným plnivom - cukor, laktóza, polyetylénoxid atď.).

Tieto tablety sa nerozpadajú v gastrointestinálnom trakte. V závislosti od charakteru matríc môžu napučať a pomaly sa rozpúšťať alebo si zachovať svoj geometrický tvar počas celej doby pobytu v tele a vylučovať sa ako porézna hmota, ktorej póry sú vyplnené tekutinou. Liečivá látka sa teda uvoľňuje vymývaním.

Dávkové formy môžu byť viacvrstvové. Je dôležité, aby sa liečivá látka nachádzala hlavne v strednej vrstve. Jeho rozpúšťanie začína od bočného povrchu tablety, zatiaľ čo z horného a spodného povrchu difundujú zo strednej vrstvy cez kapiláry vytvorené vo vonkajších vrstvách iba pomocné látky. V súčasnosti je perspektívna technológia získavania rámových tabliet pomocou pevných disperzných systémov (Kinidin durules).

Rýchlosť uvoľňovania liečivej látky je určená takými faktormi, ako je povaha pomocných látok a rozpustnosť liečivých látok, pomer liečiv a látok tvoriacich matricu, pórovitosť tablety a spôsob jej prípravy. Pomocné látky na tvorbu matríc sa delia na hydrofilné, hydrofóbne, inertné a anorganické.

Hydrofilné matrice - z napučiavacích polymérov (hydrokoloidov): hydroxypropylC, hydroxypropylmetylC, hydroxyetylmetylC, metylmetakrylát atď.

Hydrofóbne matrice - (lipidové) - z prírodných voskov alebo zo syntetických mono, di - a triglyceridov, hydrogenovaných rastlinných olejov, vyšších mastných alkoholov atď.

Inertné matrice sú vyrobené z nerozpustných polymérov: etylC, polyetylén, polymetylmetakrylát atď. Na vytvorenie kanálikov vo vrstve polyméru nerozpustného vo vode sa pridávajú vo vode rozpustné látky (PEG, PVP, laktóza, pektín atď.). Vymývaním z rámu tablety vytvárajú podmienky pre postupné uvoľňovanie molekúl liečiva.

Na získanie anorganických matríc sa používajú netoxické nerozpustné látky: Ca2HPO4, CaSO4, BaSO4, aerosil atď.

Speystabs sú tablety s liečivou látkou obsiahnutou v pevnej tukovej matrici, ktorá sa nerozpadá, ale pomaly sa rozptyľuje z povrchu.

Lontabs sú tablety s predĺženým uvoľňovaním liečivých látok. Jadrom týchto tabliet je zmes liečivej látky s vysokomolekulárnymi voskami. V gastrointestinálnom trakte sa nerozpadajú, ale pomaly sa rozpúšťajú z povrchu.

Jednou z moderných metód na predĺženie účinku tabliet je ich poťahovanie obalmi, najmä nátermi Aqua Polish. Tieto povlaky poskytujú predĺžené uvoľňovanie látky. Majú alkalickofilné vlastnosti, vďaka ktorým je tableta schopná prejsť kyslým prostredím žalúdka v nezmenenom stave. Solubilizácia povlaku a uvoľňovanie účinných látok prebieha v čreve. Čas uvoľňovania látky je možné kontrolovať úpravou viskozity povlaku. Taktiež je možné nastaviť dobu uvoľňovania rôznych látok kombinované prípravky.

Príklady zloženia týchto náterov:

Kyselina metakrylová / etylacetát

Sodná soľ karboxymetylcelulózy

Oxid titaničitý.

V ďalšom uskutočnení povlak nahrádza sodnú soľ karboxymetylcelulózy polyetylénglykolom.

Veľmi zaujímavé sú tablety, ktorých predĺžený účinok je určený matricou alebo plnivom. Predĺžené uvoľňovanie liečiva z takýchto tabliet sa dosiahne použitím techniky vstrekovania, pri ktorej je liečivo zapustené do matrice, napríklad použitím plastov závislých od katiónov alebo aniónov ako matrice.

Počiatočná dávka je v termoplastickej epoxidovej živici rozpustnej v žalúdočnej šťave a oneskorená dávka je v kopolyméri nerozpustnom v žalúdočnej šťave. V prípade použitia inertnej nerozpustnej matrice (napríklad polyetylénu) sa z nej liečivo uvoľňuje difúziou. Používajú sa biodegradovateľné kopolyméry: vosk, iónomeničové živice; Originálny matricový prípravok je systém pozostávajúci z kompaktného materiálu, ktorý nie je absorbovaný telom, v ktorom sú dutiny spojené s povrchom kanálmi. Priemer kanálika je aspoň dvakrát menší ako priemer molekuly polyméru, v ktorom je účinná látka.

Tablety s iónomeničmi - predĺženie účinku liečivej látky je možné zvýšením jej molekuly zrážaním na iónomeničovej živici. Látky naviazané na iónomeničovú živicu sa stávajú nerozpustnými a uvoľňovanie liečiva v tráviacom trakte je založené výlučne na iónovej výmene.

Rýchlosť uvoľňovania liečivej látky sa mení v závislosti od stupňa mletia iónomeniča (častejšie sa používajú zrná s veľkosťou 300 až 400 mikrónov), ako aj od počtu jeho rozvetvených reťazcov. Látky, ktoré spôsobujú kyslú reakciu (aniónové), napríklad deriváty kyseliny barbiturovej, sa viažu na aniónomeniče a v tabletách s alkaloidmi (hydrochlorid efedrínu, atropín sulfát, rezerpín atď.) katexové látky (látky s alkalickou reakciou) sa používajú. Tablety s iónomeničmi udržujú úroveň účinku liečivej látky počas 12 hodín.

Niektoré zahraničné firmy v súčasnosti vyvíjajú takzvané „vŕtané“ tablety s predĺženým účinkom. Takéto tablety sú vytvorené s jednou alebo dvoma rovinami na svojom povrchu a obsahujú vo vode rozpustnú zložku. "Vŕtanie" rovín v tabletách vytvára dodatočné rozhranie medzi tabletami a médiom. To zase spôsobuje konštantnú rýchlosť uvoľňovania liečiva, pretože ako sa účinná látka rozpúšťa, rýchlosť uvoľňovania klesá úmerne so zmenšovaním povrchu tablety. Vytváranie takýchto otvorov a ich zväčšenie pri rozpúšťaní tablety kompenzuje zmenšenie plochy tablety pri rozpúšťaní a udržiava konštantnú rýchlosť rozpúšťania. Takáto tableta je potiahnutá látkou, ktorá sa vo vode nerozpúšťa, ale prechádza ňou.

Keď sa tablety pohybujú pozdĺž gastrointestinálneho traktu, absorpcia liečivej látky klesá, preto, aby sa dosiahla konštantná rýchlosť vstupu látky do tela pre liečivá, ktoré podliehajú resorpcii v celom gastrointestinálnom trakte, rýchlosť uvoľňovania liečiva liečivá látka sa musí zvýšiť. To sa dá dosiahnuť zmenou hĺbky a priemeru „vyvŕtaných“ tabliet, ako aj zmenou ich tvaru.

Boli vytvorené dlhodobo pôsobiace tablety na princípe hydrodynamickej rovnováhy, ktorých pôsobenie sa prejavuje v žalúdku. Tieto tablety sú hydrodynamicky vyvážené tak, že v žalúdočnej šťave nadnášajú a túto vlastnosť si zachovávajú až do úplného uvoľnenia liečiva z nich. Napríklad v zahraničí vyrábajú tabletky, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy. Tieto tablety sú dvojvrstvové a hydrodynamicky vyvážené tak, že pri kontakte so žalúdočnou šťavou druhá vrstva nadobudne a udrží si takú hustotu, pri ktorej pláva v žalúdočnej šťave a zostáva v nej až do úplného uvoľnenia všetkých protikyselinových zlúčenín. z tabletu.

Jednou z hlavných metód na získanie matricových nosičov pre tablety je lisovanie. Súčasne sa ako matricové materiály používajú rôzne polymérne materiály, ktoré sa nakoniec v tele rozložia na monoméry, to znamená, že sa takmer úplne rozložia.

V súčasnosti teda u nás aj v zahraničí vyvíjame a vyrábame rôzne druhy tuhé liekové formy s predĺženým účinkom od jednoduchších tabliet, granúl, dražé, spansule až po zložitejšie implantovateľné tablety, tablety systému "Oros", terapeutické systémy so samoreguláciou. Zároveň je potrebné poznamenať, že vývoj liekových foriem s predĺženým uvoľňovaním je spojený s rozsiahlym používaním nových pomocných látok, vrátane polymérnych zlúčenín.

4. Technológia výroby tabliet s predĺženým účinkom 4.1 Hlavná schéma výroby tabliet

Najbežnejšie sú tri technologické schémy na získanie tabliet: pomocou vlhkej alebo suchej granulácie a priameho lisovania.

Hlavné kroky v procese výroby tabliet sú nasledovné:

váženie, po ktorom je surovina odoslaná na preosievanie pomocou sít vibračného princípu činnosti;

granulácia;

kalibrácia;

lisovanie na získanie tabliet;

balenie v blistroch.

balík.

Príprava surovín na tabletovanie sa redukuje na ich rozpustenie a zavesenie.

Váženie surovín sa vykonáva v digestoroch s odsávaním. Po odvážení sa surovina posiela na preosievanie pomocou vibračných sít.

Miešanie. Liečivá a pomocné látky, ktoré tvoria zmes tabliet, sa musia dôkladne premiešať, aby sa rovnomerne rozložili v celkovej hmotnosti. Získanie zmesi tabliet homogénneho zloženia je veľmi dôležitá a pomerne zložitá technologická operácia. Vzhľadom k tomu, že prášky majú rôzne fyzikálne a chemické vlastnosti: disperzia, objemová hmotnosť, vlhkosť, tekutosť atď. V tejto fáze sa používajú lopatkové miešačky, tvar lopatiek môže byť rôzny, najčastejšie však šnekový alebo zetabulárny. Často sa tiež miešanie uskutočňuje v granulátore.

Granulácia. Ide o proces premeny práškového materiálu na zrná určitej veľkosti, ktorý je potrebný na zlepšenie tekutosti zmesi tabliet a zabránenie jej delaminácii. Granulácia môže byť "mokrá" a "suchá". Prvý typ granulácie je spojený s použitím kvapalín - roztokov pomocných látok; pri suchej granulácii sa zmáčacie kvapaliny buď nepoužívajú, alebo sa používajú iba v jednom špecifickom štádiu prípravy materiálu na tabletovanie.

Mokrá granulácia pozostáva z nasledujúcich operácií:

mletie látok na jemný prášok;

zvlhčenie prášku roztokom spojív;

trením výslednej hmoty cez sito;

sušenie a spracovanie granulátu.

Brúsenie. Obvykle sa operácie miešania a rovnomerného zvlhčovania práškovej zmesi rôznymi granulačnými roztokmi kombinujú a vykonávajú v jednom mixéri. Niekedy sú operácie miešania a granulácie kombinované v jednom zariadení (vysokorýchlostné mixéry - granulátory). Miešanie je zabezpečené energicky núteným kruhovým miešaním častíc a ich tlačením proti sebe. Proces miešania na získanie homogénnej zmesi trvá 3 - 5 minút. Potom sa granulačná kvapalina privedie k vopred zmiešanému prášku do mixéra a zmes sa mieša ďalších 3 až 10 minút. Po dokončení procesu granulácie sa otvorí vykladací ventil a pri pomalom otáčaní škrabky sa vyleje hotový výrobok. Použitá je ďalšia konštrukcia zariadenia na kombinovanie operácií miešania a granulácie - odstredivá miešačka - granulátor.

Hydratácia. Ako spojivá sa odporúča použiť vodu, alkohol, cukrový sirup, želatínový roztok a 5% škrobovú pastu. Potrebné množstvo spojív sa stanoví empiricky pre každú hmotu tablety. Aby bol prášok vôbec granulovaný, musí byť do určitej miery navlhčený. Primeranosť vlhkosti sa posudzuje nasledovne: medzi palcom a ukazovákom sa vytlačí malé množstvo hmoty (0,5 – 1 g): výsledný „koláč“ by sa nemal lepiť na prsty (nadmerná vlhkosť) a drobiť sa pri páde z výšky. 15 - 20 cm (nedostatočná vlhkosť). Zvlhčovanie sa vykonáva v mixéri s lopatkami v tvare S (sigma), ktoré sa otáčajú rôznymi rýchlosťami: predná - rýchlosťou 17 - 24 otáčok za minútu a zadná - 8 - 11 otáčok za minútu, lopatky sa môžu otáčať v opačný smer. Na vyprázdnenie mixéra sa telo prevráti a hmota sa vytlačí pomocou nožov.

Trenie (správna granulácia). Granulácia sa vykonáva pretretím vzniknutej hmoty cez sito 3 - 5 mm (č. 20, 40 a 50) Používajú sa dierovacie sitá z nehrdzavejúcej ocele, mosadze alebo bronzu. Použitie tkaných drôtených sít nie je povolené, aby sa predišlo spadnutiu úlomkov drôtu do hmoty tabliet. Trenie sa vykonáva pomocou špeciálnych trecích strojov - granulátorov. Granulovaná hmota sa nasype do zvislého perforovaného valca a pomocou pružiacich čepelí sa pretrie cez otvory.

Sušenie a spracovanie granúl. Výsledné ranuly sú rozptýlené v tenkej vrstve na paletách a niekedy sušené na vzduchu pri izbovej teplote, ale častejšie pri teplote 30 - 40? C v sušiarňach alebo sušiarňach. Zvyšková vlhkosť v granulách by nemala presiahnuť 2%.

V porovnaní so sušením v sušiarňach, ktoré sú neefektívne a v ktorých doba sušenia dosahuje 20 - 24 hodín, sa sušenie granúl vo fluidnej (fluidnej) vrstve považuje za perspektívnejšie. Jeho hlavné výhody sú: vysoká intenzita procesu; zníženie špecifických nákladov na energiu; plná automatizácia procesu.

Ale vrcholom technickej dokonalosti a najsľubnejším je prístroj, v ktorom sa kombinujú operácie miešania, granulovania, sušenia a poprašovania. Ide o známe zariadenia SG-30 a SG-60, vyvinuté Leningradským NPO Progress.

Ak sa operácie mokrej granulácie uskutočňujú v oddelených zariadeniach, po sušení granúl nasleduje operácia suchej granulácie. Po vysušení nie je granulát homogénnej hmoty a často obsahuje hrudky lepkavých granúl. Preto sa granulát znovu vloží do drviča. Potom sa výsledný prach preosieva z granulátu.

Keďže granule získané po suchej granulácii majú drsný povrch, čo sťažuje ich vysypanie z násypky počas tabletovania, a okrem toho sa granule môžu prilepiť na matricu a razidlá tabletovacieho lisu, čo okrem hmotnosti spôsobuje straty, chyby v tabletách, uchýlili sa k operácii "poprášenia" granulátu. Táto operácia sa uskutočňuje voľným nanášaním jemne rozomletých látok na povrch granúl. Klzné a dezintegračné činidlá sa zavádzajú do hmoty tablety poprášením.

suchá granulácia. V niektorých prípadoch, ak sa liečivá látka rozkladá v prítomnosti vody, sa uchýli k suchej granulácii. Na tento účel sa z prášku lisujú brikety, ktoré sa potom melú, čím sa získa krupica. Po preosiatí od prachu sa zrná tabletujú. V súčasnosti sa suchou granuláciou rozumie spôsob, pri ktorom sa práškový materiál podrobí počiatočnému zhutneniu (stlačeniu) a získa sa granulát, ktorý sa následne tabletuje - sekundárne zhutnenie. Pri prvotnom zhutňovaní sa do hmoty zavádzajú suché lepidlá (MC, CMC, PEO), ktoré zaisťujú adhéziu častíc hydrofilných aj hydrofóbnych látok pod tlakom. Osvedčená vhodnosť pre suchú granuláciu PEO v kombinácii so škrobom a mastencom. Pri použití jedného PEO sa hmota prilepí na raznice.

Lisovanie (skutočné tabletovanie). Toto je proces formovania tabliet z granulovaného alebo práškového materiálu pod tlakom. V modernej farmaceutickej výrobe sa tabletovanie uskutočňuje na špeciálnych lisoch - rotačných tabletovacích strojoch (RTM). Lisovanie na tabletovacích strojoch sa uskutočňuje lisovacím nástrojom pozostávajúcim z matrice a dvoch razidiel.

Technologický cyklus tabletovania na RTM pozostáva z množstva po sebe nasledujúcich operácií: dávkovanie materiálu, lisovanie (formovanie tablety), jej vyhadzovanie a klesanie. Všetky vyššie uvedené operácie sa vykonávajú automaticky jedna za druhou pomocou vhodných ovládačov.

Priame lisovanie. Ide o proces lisovania negranulovaných práškov. Priame lisovanie odstraňuje 3-4 technologické kroky a má tak výhodu oproti tabletovaniu s predgranuláciou práškov. Napriek zdanlivým výhodám sa však do výroby pomaly zavádza priama kompresia.

Je to spôsobené tým, že pre produktívnu prevádzku tabletovacích strojov musí mať lisovaný materiál optimálne technologické vlastnosti (tekutosť, stlačiteľnosť, vlhkosť atď.) Takéto vlastnosti má len malý počet negranulovaných práškov - chlorid sodný, jodid draselný, bromid sodný a amónny, hexometyléntetramín, brómkafor a iné látky s izometrickým tvarom častíc približne rovnakého granulometrického zloženia, neobsahujúce Vysoké číslo malé zlomky. Sú dobre lisované.

Jedným zo spôsobov prípravy liečivých látok na priame lisovanie je smerová kryštalizácia - pomocou špeciálnych kryštalizačných podmienok sa dosahuje výroba tabletovacej látky v kryštáloch danej tekutosti, lisovateľnosti a vlhkosti. Touto metódou človek dostane kyselina acetylsalicylová a kyselina askorbová.

Široké využitie priameho lisovania je možné zabezpečiť zvýšením tekutosti negranulovaných práškov, kvalitným premiešaním suchého liečiva a pomocných látok a znížením sklonu látok k separácii.

Odprašovanie. Na odstránenie prachových frakcií z povrchu tabliet vychádzajúcich z lisu sa používajú odstraňovače prachu. Tablety prechádzajú cez rotujúci perforovaný bubon a sú čistené od prachu, ktorý je odsávaný vysávačom.

Po výrobe tabliet nasleduje fáza ich balenia do blistrov na blistrových strojoch a balenie. Vo veľkých priemyselných odvetviach sa blistrové a kartónové stroje (posledné zahŕňajú aj falošný stroj a značkovač) kombinujú do jedného technologického cyklu. Výrobcovia blistrových strojov dopĺňajú svoje stroje o ďalšie vybavenie a hotovú linku dodávajú zákazníkovi. V málo produktívnych a poloprevádzkových výrobách je možné vykonávať množstvo operácií ručne, v súvislosti s tým sú v tomto príspevku uvedené príklady možnosti nákupu jednotlivých zariadení.

4.2 Vlastnosti technológie výroby tabliet s predĺženým uvoľňovaním

Pomocou viacvrstvových tabliet je možné dosiahnuť predĺženie účinku lieku. Ak sú vo vrstvách tablety rôzne liečivé látky, potom sa ich pôsobenie prejaví rozdielne, postupne, v poradí rozpúšťania vrstiev.

Na výrobu viacvrstvových tabliet sa používajú cyklické tabletovacie stroje s viacnásobnou náplňou. Stroje môžu vykonávať trojité posypanie, vykonávané s rôznymi granulátmi. Liečivé látky určené pre rôzne vrstvy sú podávané do podávača stroja zo samostatnej násypky. Do matrice sa postupne naleje nová liečivá látka a spodný razník klesá nižšie a nižšie. Každá liečivá látka má svoju farbu a ich pôsobenie sa prejavuje postupne, v poradí rozpúšťania vrstiev. Na získanie vrstvených tabliet vyrábajú rôzne zahraničné spoločnosti špeciálne modely RTM, najmä spoločnosť "W. Fette" (Nemecko).

Suché lisovanie tiež umožnilo oddeliť nekompatibilné látky umiestnením jednej liečivej látky do jadra a druhej do obalu. Odolnosť proti pôsobeniu žalúdočnej šťavy je možné dosiahnuť pridaním 20% roztoku acetátu celulózy do škrupinového granulátu.

V týchto tabletách sa vrstvy liečivej látky striedajú s vrstvami pomocnej látky, ktoré zabraňujú uvoľňovaniu účinnej látky až do jej zničenia vplyvom rôznych faktorov tráviaceho traktu (pH, enzýmy, teplota atď.).

Rôzne viacvrstvové tablety s predĺženým účinkom sú tablety, ktoré sú lisované z granúl s povlakom rôznej hrúbky, ktorý určuje ich predlžujúci účinok. Takéto tablety môžu byť lisované z častíc liečivej látky potiahnutých polymérnymi materiálmi alebo z granúl, ktorých obal sa nelíši svojou hrúbkou, ale časom a stupňom deštrukcie pod vplyvom rôznych faktorov gastrointestinálneho traktu. V takýchto prípadoch sa používajú povlaky mastných kyselín s rôznymi teplotami topenia.

Veľmi originálne sú viacvrstvové tablety obsahujúce mikrokapsuly s liečivou látkou v strednej vrstve a algináty, metylkarboxycelulózu, škrob vo vonkajšej vrstve, ktorá chráni mikrokapsuly pred poškodením pri lisovaní.

Tablety na kostru možno získať jednoduchým stlačením liečiv a pomocných látok, ktoré tvoria kostru. Môžu byť aj viacvrstvové, napríklad trojvrstvové, pričom liečivá látka je prevažne v strednej vrstve. Jeho rozpúšťanie začína od bočného povrchu tablety, pričom z veľkých plôch (horných a dolných) difundujú iba pomocné látky (napríklad laktóza, chlorid sodný). Po určitom čase začne difúzia liečivej látky zo strednej vrstvy cez kapiláry vytvorené vo vonkajších vrstvách.

Na výrobu tabliet a granúl s iónomeničmi sa používajú rôzne plnivá, ktoré pri rozklade uvoľňujú liečivú látku. Takže ako plnivo pre granule s predĺženým účinkom sa navrhuje zmes substrátu s enzýmom. Jadro obsahuje aktívnu zložku, ktorá je potiahnutá. Obal liečiva obsahuje farmakologicky prijateľnú, vo vode nerozpustnú, filmotvornú mikromolekulárnu zložku a vo vode rozpustné nadúvadlo (étery celulózy, akrylové živice a iné materiály). Vytvorenie tabliet tohto typu umožňuje do týždňa uvoľniť z nich makromolekuly účinných látok.

Táto dávková forma sa získa začlenením (začlenením) liečivej látky do sieťovej štruktúry (matrice) nerozpustných pomocných látok alebo do matrice hydrofilných látok, ktoré netvoria gél s vysokou viskozitou. Materiálom pre "kostru" sú anorganické zlúčeniny - síran bárnatý, sadra, fosforečnan vápenatý, oxid titaničitý a organické - polyetylén, polyvinylchlorid, hliníkové mydlo. Tablety na kostru možno získať jednoduchým stlačením liekov, ktoré tvoria kostru.

Poťahovanie tabliet. Povlak má nasledujúce ciele: dať tabletám krásny vzhľad vzhľad, zvyšujú ich mechanickú pevnosť, zakrývajú nepríjemnú chuť, vôňu, chránia pred vplyvmi prostredia (svetlo, vlhkosť, vzdušný kyslík), lokalizujú alebo predlžujú pôsobenie liečivej látky, chránia sliznice pažeráka a žalúdka pred deštruktívnym pôsobením liečivá látka.

Povlaky aplikované na tablety možno rozdeliť do 3 skupín: poťahované, filmové a lisované. Enterické povlaky lokalizujú liečivo v čreve a predlžujú jeho pôsobenie. Na získanie náterov sa používa acetylftalylC, metaftalylC, polyvinylacetát ftalát, dextrín, laktóza, manitol, sorbitol, ftaláty šelaku (prírodné HMS), na získanie filmu sa tieto látky používajú vo forme roztokov v etanole, izopropanole, etylacetáte, toluén a iné rozpúšťadlá, CFI (Moskva), Petersburg, vyvinula technológiu na poťahovanie tabliet vodným roztokom amoniaku šelaku a acetylftalylC. Na zlepšenie mechanických vlastností fólií sa do nich pridáva zmäkčovadlo.

Uvoľňovanie liečivej látky z tabliet sa často predlžuje ich potiahnutím polymérnym obalom. Na tento účel sa používajú rôzne akrylové živice spolu s nitrocelulózou, polysiloxánom, vinylpyrolidónom, vinylacetátom, karboxymetylcelulózou s karboxymetylškrobom, polyvinylacetátom a etylcelulózou. Pomocou polyméru a zmäkčovadla na pokrytie predĺžených tabliet je možné zvoliť ich množstvo tak, aby sa liečivá látka uvoľňovala z danej dávkovej formy naprogramovanou rýchlosťou.

Pri ich používaní je však potrebné pamätať na to, že v tomto prípade sú možné prejavy biologickej nekompatibility implantátov, javy toxicity; keď sú zavedené alebo odstránené, chirurgická intervencia Spojené s bolestivé pocity. Dôležité sú aj ich značné náklady a zložitosť výrobného procesu. Okrem toho je potrebné aplikovať špeciálne bezpečnostné opatrenia na zamedzenie úniku liečivých látok pri zavádzaní týchto systémov.

Na predĺženie dávkových foriem sa často používa proces mikroenkapsulácie.

Mikroenkapsulácia je proces enkapsulácie mikroskopických častíc pevných, kvapalných alebo plynných liečivých látok. Najčastejšie sa používajú mikrokapsuly s veľkosťou 100 až 500 mikrónov. Veľkosť častice< 1 мкм называют нанокапсулами. Частицы с жидким и газообразным веществом имеют шарообразную форму, с твердыми частичками - неправильной формы.

Možnosti mikroenkapsulácie:

a) ochrana nestabilných liečiv pred vplyvmi prostredia (vitamíny, antibiotiká, enzýmy, vakcíny, séra a pod.);

b) maskovanie chuti horkých drog a drog vyvolávajúcich nevoľnosť;

c) uvoľňovanie liečivých látok v požadovanej oblasti gastrointestinálneho traktu (enterosolventné mikrokapsuly);

d) dlhodobé pôsobenie. Zmes mikrokapsúl, líšiacich sa veľkosťou, hrúbkou a povahou obalu, umiestnených v jednej kapsule, zaisťuje udržanie určitej hladiny liečiva v tele a účinný terapeutický účinok po dlhú dobu;

e) kombinovanie na jednom mieste navzájom nezlučiteľné v čistej forme lieky (použitie oddeľovacích náterov);

f) „premena“ kvapalín a plynov do pseudotuhého stavu, teda do voľnej hmoty pozostávajúcej z mikrokapsúl s tvrdým obalom naplnených kvapalnými alebo plynnými liečivými látkami.

Vo forme mikrokapsúl sa vyrába množstvo liečivých látok: vitamíny, antibiotiká, protizápalové, diuretiká, kardiovaskulárne, protiastmatické, antitusické, spacie, protituberkulózne atď.

Mikroenkapsulácia otvára zaujímavé možnosti pri množstve liečiv, ktoré nie je možné realizovať v bežných liekových formách. Príkladom je použitie nitroglycerínu v mikrokapsulách. Bežný nitroglycerín v sublingválnych tabletách alebo kvapkách (na kúsku cukru) má krátke obdobie účinku. Mikroenkapsulovaný nitroglycerín má schopnosť uvoľňovať sa v tele po dlhú dobu.

Existujú metódy mikroenkapsulácie: fyzikálne, fyzikálno-chemické, chemické.

Fyzikálne metódy. Fyzikálne metódy mikroenkapsulácie sú početné. Ide o dražovanie, striekanie, striekanie vo fluidnom lôžku, dispergovanie v nemiešateľných kvapalinách, extrúzne metódy, elektrostatické metódy a pod. Podstatou všetkých týchto metód je mechanické obaľovanie pevných alebo tekutých častíc liečivých látok. Použitie jednej alebo druhej metódy sa uskutočňuje v závislosti od toho, či "jadro" (obsah mikrokapsuly) je tuhá alebo kvapalná látka.

sprejová metóda. Na mikroenkapsuláciu pevných látok, ktoré sa musia najskôr zredukovať na jemné suspenzie. Veľkosť získaných mikrokapsúl je 30 - 50 mikrónov.

Na mikroenkapsuláciu kvapalných látok sa používa metóda disperzie v nemiešateľných kvapalinách. Veľkosť získaných mikrokapsúl je 100 - 150 mikrónov. Tu je možné použiť metódu odkvapkávania. Zahriata emulzia olejového roztoku liečiva stabilizovaného želatínou (emulzia typu O/B) sa disperguje v ochladenom kvapalnom parafíne pomocou miešadla. V dôsledku ochladzovania sú najmenšie kvapôčky pokryté rýchlo želatínovou škrupinou. Zmrazené guľôčky sa oddelia od tekutého parafínu, premyjú sa organickým rozpúšťadlom a sušia sa.

Spôsob "rozprašovania" vo fluidnom lôžku. V zariadeniach ako SP-30 a SG-30. Metóda je použiteľná pre pevné liečivé látky. Pevné jadrá sa prúdom vzduchu skvapalnia a pomocou trysky sa na ne „nastrieka“ roztok filmotvornej látky. K tuhnutiu tekutých škrupín dochádza v dôsledku odparovania rozpúšťadla.

extrúzna metóda. Vplyvom odstredivej sily sú ním pokryté častice liečivých látok (tuhé alebo kvapalné), ktoré prechádzajú cez film filmotvorného roztoku, čím sa vytvára mikrokapsula.

Roztoky látok s výrazným povrchovým napätím (želatína, alginát sodný, polyvinylalkohol atď.)

Fyzikálne a chemické metódy. Na základe fázovej separácie umožňujú enkapsulovať látku v akomkoľvek stave agregácie a získať mikrokapsuly rôznych veľkostí a vlastností filmu. Fyzikálnochemické metódy využívajú fenomén koacervácie.

Koacervácia - tvorba kvapiek obohatených rozpustenou látkou v roztoku vysokomolekulárnych zlúčenín.

V dôsledku koacervácie sa v dôsledku delaminácie vytvorí dvojfázový systém. Jedna fáza je roztok makromolekulárnej zlúčeniny v rozpúšťadle, druhá je roztok rozpúšťadla v makromolekulárnej látke.

Roztok bohatší na makromolekulárnu látku sa často uvoľňuje vo forme koacervátových kvapiek - koacervátových kvapiek, čo je spojené s prechodom od úplného premiešania k obmedzenej rozpustnosti. Zníženie rozpustnosti je uľahčené zmenou takých parametrov systému, ako je teplota, pH, koncentrácia atď.

Koacervácia počas interakcie roztoku polyméru a látky s nízkou molekulovou hmotnosťou sa nazýva jednoduchá. Je založená na fyzikálno-chemickom mechanizme zlepovania, „hrabania sa do kopy“ rozpustených molekúl a oddeľovania vody od nich pomocou prostriedkov odstraňujúcich vodu. Koacervácia počas interakcie dvoch polymérov sa nazýva komplexná a tvorba komplexných koacervátov je sprevádzaná interakciou medzi (+) a (-) nábojmi molekúl.

Spôsob koacervácie je nasledujúci. Najprv sa v disperznom médiu (roztok polyméru) získajú jadrá budúcich mikrokapsúl disperziou. Kontinuálna fáza je spravidla vodný roztok polyméru (želatína, karboxymetylcelulóza, polyvinylalkohol atď.), niekedy to však môže byť aj nevodný roztok. Keď sa vytvoria podmienky, za ktorých sa zníži rozpustnosť polyméru, z roztoku sa uvoľnia koacervátové kvapky tohto polyméru, ktoré sa uložia okolo jadier a vytvoria počiatočnú tekutú vrstvu, takzvanú embryonálnu membránu. Potom dochádza k postupnému tvrdnutiu škrupiny, dosiahnuté rôznymi fyzikálno-chemickými metódami.

Tvrdé obaly umožňujú oddeliť mikrokapsuly od disperzného média a zabraňujú prenikaniu látky jadra von.

Chemické metódy. Tieto metódy sú založené na polymerizačných a polykondenzačných reakciách na rozhraní dvoch nemiešateľných kvapalín (voda – olej). Na získanie mikrokapsúl týmto spôsobom sa najskôr rozpustí liečivo v oleji a potom monomér (napríklad metylmetakrylát) a zodpovedajúci katalyzátor polymerizačnej reakcie (napríklad benzoylperoxid). Výsledný roztok sa zahrieva 15 - 20 minút pri t=55 °C a naleje sa do vodného roztoku emulgátora. Vytvorí sa emulzia typu M/B, ktorá sa udržiava na dokončenie polymerizácie počas 4 hodín. Výsledný polymetylmetakrylát, nerozpustný v oleji, tvorí škrupinu okolo kvapôčok oleja. Výsledné mikrokapsuly sa oddelia filtráciou alebo odstredením, premyjú sa a sušia.

Zariadenie na sušenie tabletových zmesí vo fluidnom lôžku SP-30

Určené na sušenie práškových materiálov a tabletových granulátov, ktoré neobsahujú organické rozpúšťadlá a samozápalné nečistoty vo farmaceutickom, potravinárskom, chemickom priemysle.

Pri sušení viaczložkových zmesí sa miešanie vykonáva priamo v zariadení. V sušiarňach typu SP je možné pred tabletovaním uskutočniť poprášenie tabletových zmesí.

technické údaje

Ako to funguje: Prúd vzduchu nasávaný ventilátorom do sušičky sa ohrieva v tepelnej jednotke, prechádza vzduchovým filtrom a smeruje pod sieťované dno zásobníka produktu. Vzduch, ktorý prechádza cez otvory na dne, privádza granulát do suspenzie. Zvlhčený vzduch je odvádzaný z pracovného priestoru sušičky cez vreckový filter, suchý produkt zostáva v nádrži. Po vysušení sa produkt preváža na vozíku na ďalšie spracovanie.

Záver

Podľa prognózy treba začiatkom 21. storočia očakávať výrazný pokrok vo vývoji nových liekov s obsahom nových látok, ako aj vo využívaní nových systémov podávania a dodávania do ľudského tela s ich programovanou distribúciou.

Nielen široká škála liečivých látok, ale aj rôznorodosť ich liekových foriem teda umožní účinnú farmakoterapiu s prihliadnutím na charakter ochorenia.

Treba tiež poznamenať potrebu študovať a využívať vo farmaceutickej technológii najnovšie úspechy v koloidnej chémii a chemickej technológii, fyzikálnej a chemickej mechanike, koloidnej chémii polymérov, nových metódach disperzie, sušenia, extrakcie a použitia nestechiometrických zlúčeniny.

Je celkom zrejmé, že riešenie týchto a ďalších problémov farmácie si vyžiada vývoj nových výrobných technológií a metód analýzy liečiv, používanie nových kritérií hodnotenia ich účinnosti, ako aj skúmanie možností implementácie v praxi. farmácia a medicína.

Bibliografia

1. http://protabletki.ru

2. www.gmpua.com

3. www.golkom.ru

4. www.pharma. witec.com.

5. www.rosapteki.ru

6. A.N. Planovský, P.I. Nikolajev. Procesy a zariadenia

7. Štátny liekopis ZSSR. Vydanie 1,2. Ministerstvo zdravotníctva ZSSR - 11. vyd.,

8. E.D. Novikov, O.A. Tyutenkov a ďalší.Stroje na výrobu

9. I. Chueshov, Priemyselná technológia liečiv: učebnica. - Charkov, NFAU, 2002,715 s.

10. Krasnyuk I.N. Farmaceutická technológia: Technológia dávkových foriem. M.: Vydavateľské centrum "Akadémia", 2004.

11. L.A. Ivanova-M.: Medicína, 1991, - 544 s.: chor.

12. L.E. Cholodov, B.P. Jakovlev. Klinická farmakokinetika. - M.:

13. M.D. Maškovského. Lieky. V 2 zväzkoch. Ed.13.

14. Medicína, 1991. - 304 s.: chor.

15. Milovanová L.N. Technológia výroby liekových foriem. Rostov na Done: Medicína, 2002.

16. Muravyov I.A. Technológia liekov. 2. vydanie prepracované. a dodatočné - M.: Medicína, 1988.

17. O.I. Belová, V.V. Karchevskaya, N.A. Kudakov a kol.Technológia dávkových foriem v 2 zväzkoch. Učebnica pre stredné školy. T.1.

Výroba nových liekov. Takýto prístup k tomuto problému je vo farmaceutickej praxi kvalitatívne nový a samozrejme otvára nové možnosti v zložitom procese tvorby a používania liečiv. 2. Spôsoby, ako zlepšiť tradičné lieky Pri vývoji nových liekov s už známymi účinkami sa pokúšajú...

Na klinike. Rýchlosť rozpúšťania bezvodých foriem kofeínu, teofylínu, glutetimidu je oveľa vyššia ako ich solvátových foriem. Naopak, solvátové formy fluorokortizónu a sukcinylfatiazolu sa rozpúšťajú ľahšie ako ich nesolvátové formy. Hydrokortizón tributylacetát vo forme monoetanolového solvátu sa absorbuje 4-krát rýchlejšie ako jeho bezvodý náprotivok. Použitie jednej alebo druhej polymorfnej formy liečivej látky, ...

Teraz sa zistilo, že predĺženie účinku liečivých látok možno zabezpečiť:

Zníženie rýchlosti ich uvoľňovania z liekovej formy;
Ukladanie liečivých látok v orgánoch a tkanivách;
· zníženie stupňa a rýchlosti inaktivácie liečivých látok enzýmami a rýchlosti vylučovania z tela.

Je známe, že maximálna koncentrácia liečivej látky v krvi je priamo úmerná podanej dávke, rýchlosti absorpcie a nepriamo úmerná rýchlosti vylučovania látky z tela.

Predĺžené pôsobenie liečiv je možné dosiahnuť rôznymi metódami, medzi ktorými možno rozlíšiť skupiny fyziologických, chemických a technologických metód.

Fyziologické metódy

Fyziologické metódy sú metódy, ktoré umožňujú zmenu rýchlosti absorpcie alebo vylučovania látky pod vplyvom rôznych faktorov ( fyzikálne faktory, chemických látok) na organizmus.

Najčastejšie sa to dosahuje nasledujúcimi spôsobmi:

- ochladzovanie tkanív v mieste vpichu lieku;
- použitie nádoby na sanie krvi;
- podávanie hypertonických roztokov;
- zavedenie vazokonstriktorov (vazokonstriktorov);
- potlačenie vylučovacej funkcie obličiek (napríklad užívanie etamidu na spomalenie vylučovania penicilínu) atď.

Treba však poznamenať, že tieto metódy môžu byť pre pacienta dosť nebezpečné, a preto sú málo používané. Príkladom je spoločná aplikácia v zubnom lekárstve lokálne anestetiká a vazokonstriktory na predĺženie lokálneho anestetického účinku prvého menovaného znížením lúmenu cievy. Adrenalín sa často používa ako vazokonstriktor, sťahuje cievy a spomaľuje vstrebávanie anestetika z miesta vpichu. Ako vedľajší účinok vzniká ischémia tkaniva, ktorá vedie k zníženiu prísunu kyslíka a rozvoju hypoxie až nekróze tkaniva.

Chemické metódy

Chemické metódy sú prolongačné metódy zmenou chemickej štruktúry liečivej látky nahradením jednej funkčnej skupiny inou, ako aj tvorbou ťažko rozpustných komplexov. Napríklad liečivé látky obsahujúce voľné aminoskupiny sa spájajú s tanínom, aby sa predĺžil ich terapeutický účinok.

V dôsledku reakcie vzniká aminotanínový komplex alkoholový roztok liečivá látka s nadbytkom tanínu. Komplex sa potom vyzráža jódovou vodou a podrobí sa vákuové sušenie. Komplex je nerozpustný, ale v prítomnosti elektrolytov alebo znížením pH je schopný postupne uvoľňovať liečivú látku. Vyrába sa vo forme tabliet.

Tvorba komplexných zlúčenín s liečivými látkami sa môže uskutočniť pomocou: polygalakturónových kyselín (polygalakturónový chinidín), karboxymetylcelulózy (digitoxín) alebo dextránu (napríklad protituberkulózne liečivo Isodex, čo je komplex izoniazidu a radiáciou aktivovaného dextránu ( Obr. 2.1.) ).

Ryža. 2.1

Technologické metódy

Technologické metódy na predĺženie účinku liečivých látok sú najpoužívanejšie a v praxi najčastejšie používané. V tomto prípade sa rozšírenie akcie dosiahne nasledujúcimi metódami:

· Zvýšenie viskozity disperzného média.

Táto metóda je spôsobená skutočnosťou, že so zvýšením viskozity roztokov sa proces absorpcie liečivej látky z liekovej formy spomaľuje. Liečivá látka sa zavádza do disperzného média so zvýšenou viskozitou. Ako také médium môžu slúžiť nevodné aj vodné roztoky. V prípade injekčných foriem je možné použiť olejové roztoky olejové suspenzie (vrátane mikronizovaných). V týchto dávkových formách sa vyrábajú prípravky hormónov a ich analógov, antibiotiká a iné látky.

Predlžujúci účinok iných sa dá dosiahnuť aj použitím iných nevodných rozpúšťadiel ako disperzného média, ako napríklad:

- polyetylénoxidy (polyetylénglykoly - viskózne kvapaliny (M r
- propylénglykoly.

Okrem použitia nevodných médií možno použiť aj vodné roztoky s prídavkom látok zvyšujúcich viskozitu – prírodné (kolagén, pektín, želatína, algináty, želatóza, aubazidan, agaroid a pod.), polosyntetické resp. syntetické polyméry (deriváty celulózy (MC, CMC), polyakrylamid, polyvinylalkohol, polyvinipyrolidón atď.).

V poslednej dobe sa vo farmaceutickej praxi rozšíril spôsob uzatvárania liečivej látky do gélu. Ako gél na výrobu predĺžených liekov sa používajú IUD rôznych koncentrácií, čo vám umožňuje upraviť čas predĺženia. Do disperzných médií so zvýšenou viskozitou sa zavádzajú aj regulátory viskozity, ktoré umožňujú spomaliť uvoľňovanie účinných látok. Medzi takéto regulátory patrí extračistý agar, útvary na báze celulózy, kyselina vínna a jablčná, extračistý vo vode rozpustný škrob, laurylsulfát sodný a iné.

Predĺženie účinku oftalmických liekových foriem

Napríklad očné kvapky s pilokarpín hydrochloridom, pripravené s destilovanou vodou, sa vymyjú z povrchu rohovky oka po 6-8 minútach. Rovnaké kvapky pripravené v 1% roztoku metylcelulózy (MC) s vysokou viskozitou, a teda adhéziou k saciemu povrchu, sa na nej držia 1 hodinu. Mechanizmus účinku je nasledovný: v spojovkovom vaku je dlhodobo viskózna kvapka, ktorá sa postupne rozpúšťa v slznej tekutine, čo vedie k neustálemu premývaniu rohovky liečivom. Aktívne zložky sa cez ňu pomaly vstrebáva do očného tkaniva. Prolongátory v priemere znižujú počet dávok liečivých látok na polovicu bez straty terapeutických vlastností, ale vyhýbajú sa podráždeniu a alergické reakcie očné tkanivá.

· Imobilizácia liečivých látok

Imobilizované liekové formy - liekové formy, v ktorých je liečivá látka fyzikálne alebo chemicky spojená s pevným nosičom - matricou za účelom stabilizácie a predĺženia účinku. To možno dosiahnuť prostredníctvom nešpecifických van der Waalsových interakcií, vodíkových väzieb, elektrostatických a hydrofóbnych interakcií medzi nosičom a povrchovými skupinami liečiva. Príspevok každého typu väzby závisí od chemickej povahy nosiča a funkčných skupín na povrchu molekuly liečiva. Imobilizácia liečivej látky na syntetických a prírodných matriciach umožňuje znížiť dávku a frekvenciu podávania liečiva a chráni tkanivá pred jeho dráždivými účinkami. Liečivá v imobilizovaných dávkových formách sú teda schopné adsorbovať toxické látky v dôsledku prítomnosti kopolymérnej matrice.

Fyzická imobilizácia liečivých látok teda vedie k vytvoreniu pevných disperzných systémov (SDS); liekové formy s chemicky imobilizovanými liečivými látkami sú klasifikované ako terapeutické chemické systémy.