Düşük moleküler ağırlıklı heparinin tanıtımına yönelik reaksiyonlar. Heparinler düşük moleküler ağırlıklıdır. Antikoagülan tedavinin avantajları ve dezavantajları

I.E. Nikitsky, S.V. Obolensky (Anesteziyoloji ve Yoğun Bakım Bölümü, MAPO, St. Petersburg)

1970'lerde, değiştirilerek keşfedildi. fizikokimyasal özellikler geleneksel heparin, spektrumunu önemli ölçüde geliştirmek mümkündür. farmakolojik etkilerçünkü heparin molekülünün sadece yaklaşık 1/3'ü onun antikoagülan aktivitesini belirler. 1980'lerin ikinci yarısında, birkaç ilaç şirketi, düşük molekül ağırlıklı heparinlerin (ardeparin, dalteparin, nadroparin, parnaparin, reviparin, tinzaparin, sertoparin, enoksaparin) çeşitli preparatlarını yarattı. Düşük moleküler ağırlıklı heparinler elde etmek için geleneksel heparinin kimyasal veya enzimatik depolimerizasyon yöntemleri kullanılır. Düşük moleküler ağırlıklı heparinlerin ticari preparatları, 4000 ila 6500 dalton moleküler ağırlığa sahiptir. Düşük moleküler ağırlıklı heparinler (LMWH), faktör Xa'nın etkisizleştirilmesine kıyasla, trombinin (f. IIa) etkisizleştirilmesini katalize etmedeki düşük yetenekleriyle geleneksel heparinden farklıdır. Konvansiyonel heparinde, faktörler Xa ve IIa'ya karşı aktivite oranı 1:1'dir; ticari DMAH müstahzarlarında bu oran 2:1 ila 4:1 arasındadır. Deri altı uygulamadan sonra heparinlerin sodyum tuzlarının, deri altı hematomların gelişmesine neden olma olasılığı, kalsiyum tuzlarından daha düşüktür.

Heparinlerin biyolojik aktivitesi, moleküllerinin uzunluğuna bağlıdır: heparinin yüksek moleküler ağırlıklı fraksiyonları, hem trombin hem de f.Xa'nın aktivitesini eşit olarak inhibe eder, düşük moleküler ağırlıklı fraksiyonlar (molekül ağırlığı 5400 daltondan az) sadece anti-f.Xa'ya sahiptir. aktivite.

AT-III'ün antitrombotik etkisinin, trombinin aktivitesini inhibe etme yeteneğinden ziyade f.Xa aktivitesini inhibe etme kabiliyetine bağlı olduğu tespit edilmiştir. Bu nedenle, heparinin düşük ve yüksek moleküler ağırlıklı fraksiyonlarının antikoagülan etkisi, f.Xa'nın antitrombin III tarafından inaktivasyonunu eşit derecede katalize ediyorsa teorik olarak aynı olmalıdır. Heparinin düşük moleküler ağırlıklı fraksiyonları, genellikle geleneksel heparin preparatlarının biyolojik aktivitesini değerlendirmek için kullanılan APTT'yi arttırmamalarına rağmen yüksek antikoagülan aktiviteye sahiptir. Bununla birlikte, DMAH kullanımı düşük, ancak istatistiksel olarak önemli artış kanama.

enoksaparin(Clexane, Lovenox), Rhone Poulenc Rorer'in Araştırma ve Geliştirme Departmanı tarafından geliştirilen düşük moleküler ağırlıklı bir heparindir. İlaç, heparin benzil esterin kontrollü depolimerizasyonu ile üretilir ve ortalama molekül ağırlığı 4500 dalton olan kısa mukopolisakarit zincirleri içerir. Enoxaparin, antitrombotik etkiyi maksimuma çıkarmak ve böylece kanama riskini en aza indirmek için tasarlanmıştır. Enoksaparin, derin ven trombozunu azaltmada heparinden iki kat, Dextran 70'den üç kat daha etkilidir. alt ekstremiteler Artan risk durumlarında, AT-III'e yüksek afiniteye sahiptir ve kan pıhtılaşma kaskadı üzerinde ikili bir etki mekanizmasına sahiptir. Heparin gibi, enoksaparin de trombini inhibe eder, ancak aynı zamanda protrombinaz (f.Xa, f.V, kalsiyum ve fosfolipid) üzerinde de etkilidir. Enoksaparin, klinik önemi olan trombositlerin fonksiyonel aktivitesini biraz etkiler, çünkü. Heparinin trombositlerle etkileşiminin kanama ve tromboz ile ilişkili yan etkilere katkıda bulunduğuna inanılmaktadır. Heparinlerin antitrombotik aktivitesinin f.Xa'nın inhibisyonu ile ilişkili olduğu ve hemorajik aktivitenin f.IIa üzerindeki etkiden kaynaklandığı varsayımı vardır.

Enoksaparin, küçük mukopolisakkarit fragmanlarının bir karışımından oluşur ve 45.000 dalton moleküler ağırlığa sahiptir.

Üretim süreci ve heparinin kaynağı DMAH'ın özelliklerinde rol oynar, heparin türevlerinin kullanımının güvenliğini etkiler (örneğin sığır heparinin trombositopeniye neden olma olasılığı daha yüksektir). Enoksaparin, domuzun bağırsak mukozasındaki heparinden elde edilir. Sodyum tuzu şeklinde geliştirilmiştir, çünkü bu formda deri altı enjeksiyondan sonra adsorpsiyon en yüksek, bireysel duyarlılıktaki farklılıklar en düşüktür. Enoksaparin, moleküler ağırlığı 2500 daltondan az olan %31.2 kısa zincirler içerir.

Enoksaparinin biyolojik özellikleri

Enoksaparin, f.Xa'yı inhibe etmede heparine benzer bir aktiviteye sahiptir, ancak f.IIa'yı inhibe etme aktivitesi azalır. Enoksaparin, trombin oluşumunu bloke ederek protrombinaz kompleksini inhibe eder ve trombini doğrudan inhibe eder. Enoksaparinin trombosit fonksiyonu üzerinde neredeyse hiç gözle görülür bir etkisi yoktur, endotel hücrelerine zayıf bir şekilde bağlanır, bu da hemorajik etkide bir azalmaya yol açar ve heparine kıyasla biyoyararlanımı artırır.

1 mg enoksaparinin, 0.67 mg fraksiyone edilmemiş (NG) ile aynı anti-Xa aktivitesine sahip olduğu gösterilmiştir. Enoksaparinin subkutan enjeksiyonundan sonra, hastaya hemen hemen tüm anti-Xa aktivitesi sağlanırken, subkutan NG enjeksiyonu ile anti-Xa aktivitesinin sadece 1/3'ü etkilidir. 1 mg enoksaparinin anti-IIa aktivitesi 0.16 mg NG'nin aktivitesine eşittir. Enoksaparinin trombin üzerindeki bu etkisi, aktive edilmiş kısmi tromboplastin zamanı (APTT) üzerinde daha zayıf bir etki ile ilişkilidir. 1 mg enoksaparinin antikoagülan aktivitesi, intrinsik pıhtılaşma yolu yoluyla etki gösterdiğinde 0.107 mg NH'ninkine yaklaşık olarak eşdeğerdir.

Pıhtılaşma süreci harici bir yol tarafından tetiklendiğinde, heparinin ana etkisi trombinin katalitik aktivitesini bloke etmekle ilişkilidir. Enoksaparin sadece trombin aktivitesini inhibe etmekle kalmaz, aynı zamanda yeni trombin moleküllerinin oluşumunu da engeller. Kısa enoksaparin zincirleri trombini doğrudan etkilemez, sadece protrombinaz kompleksini inhibe eder.

Üretim sırasında biyolojik aktiviteyi belirlemek için kullanılan enoksaparin için uluslararası standart aşağıdaki gibidir:

1 mg enoksaparin 100 IU f.Xa inhibitörü, 27 IU f.IIa inhibitörü, 32 IU pıhtılaşma inhibitörü içerir.

NG'nin 0.25 ila 100 µg/ml konsantrasyonlarda trombosit agregasyonunu indüklediği ve enoksaparinin 2.5 µg/ml'nin altındaki konsantrasyonlarda trombosit agregasyonuna neden olmadığı, bu da daha düşük trombositopeniye neden olarak tromboz ve kanamaya neden olduğu bulundu.

Trombositten fakir plazmada trombin oluşumunu neredeyse tamamen inhibe eden konsantrasyonlarda NG, oluşan trombin miktarını önemli ölçüde etkilemeden trombositten zengin plazmada trombin oluşumunda sadece bir gecikmeye neden olur. Bu, heparini inhibe eden aktive trombositlerden trombosit faktör 4'ün (TF4) salınması ile açıklanabilir. Enoksaparin yalnızca gecikmeye neden olmakla kalmaz, aynı zamanda trombositten zengin plazmada trombin oluşumunu da engeller, bu da enoksaparinin TF4'ün etkisine daha az duyarlı olduğunu gösterir. Kısa enoksaparin zincirleri TF4'e bağlanır ve onu nötralize eder. Uzun zincirler trombini inhibe eder. Enoksaparin, protrombinaz kompleksini (f.Xa'yı içerir), trombin oluşumunu engeller ve ayrıca trombini doğrudan inaktive eder. Enoksaparin tarafından protrombinaz aktivitesinin inhibisyonu, bileşiğin in vivo olarak tüm resim üzerinde değil, basitçe izole edilmiş bir faktör üzerindeki etkisi olan anti-Xa aktivitesinden farklıdır (Hemker, 1987).

Enoksaparin, insan endotel hücrelerine daha zayıf bağlanır ve onları daha az inhibe eder.

ADP, adrenalin, kollajen ve araşidonik asidin neden olduğu trombosit agregasyonunu etkilemez (Valenga, 1985).

Doku faktörü yolu inhibitörü (TFP), son beş yılda aktif olarak araştırılan dışsal bir pıhtılaşma faktörüdür. IPTP muhtemelen doku faktörü yolu üzerinde iki adımda etki eder: ilk önce f.Xa'yı bağlar ve inaktive eder, ardından kuaterner inhibitör kompleks TF-f.VIIIa/IPTF- oluşturmak için TF-TF/f.VIIIa kompleksini bağlar ve inhibe eder. f.Xa. Heparin gibi enoksaparinin de intravenöz ve subkutan uygulamadan sonra IPTP salınımını hızla indüklediği gösterilmiştir (Drugs, 1992).

Deneysel ilaç farmakolojisi

Primatlarda, 1 mg/kg enoksaparinin subkutan enjeksiyonunu takiben plazma anti-Xa aktivitesinin 1 mg/kg fraksiyone olmayan heparine kıyasla daha yüksek ve daha stabil olduğu bulunmuştur. Enjeksiyondan 12 ve 24 saat sonra, plazmada heparin verilmesiyle gözlenmeyen anti-Xa aktivitesi bulunur. Primatlarda, üç farklı enoksaparin dozunun (50, 100 ve 200 IU anti-Xa/kg) deri altı uygulamasının doza bağlı anti-Xa ve anti-IIa aktiviteleri ile sonuçlandığı gösterilmiştir; anti-Xa aktivitesi, anti-IIa aktivitesinden daha yüksekti.

Tavşanlarda gösterilmiştir ki intravenöz enjeksiyonlar aynı fraksiyone olmayan heparin ve enoksaparin dozları, plazmada aynı seviyelerde anti-Xa aktivitesi ile sonuçlanır; bununla birlikte, enoksaparin daha düşük anti-IIa aktivitesine neden olmuştur.

2.5 mg/kg'da köpeklere deri altından uygulandığında, enoksaparin, 10 mg/kg heparinin deri altından uygulanması ile aynı antitrombotik etkiyi üretmiştir. 24 saat boyunca 1 mg/kg enoksaparin verilmesine, aynı ağırlıktaki heparin dozundan daha belirgin ve uzun süreli bir antitrombotik etki eşlik etti. Bununla birlikte, aynı deneysel modelde intravenöz olarak uygulandığında, enoksaparin için ED50 değeri heparinden daha yüksekti (30 μg/kg'a karşı 45 μg/kg).

Enoksaparinin antitrombotik aktivitesi, koyunlarda ekstrakorporeal dolaşım deneylerinde incelenmiştir. Aynı zamanda, enoksaparin ve heparin, ekstrakorporeal koşullarda pıhtılaşmayı önlemede aynı etkinliğe sahiptir.

Enoksaparinin farmakokinetiği

Kandaki heparin veya enoksaparin düzeyini değerlendirmek için doğrudan basit bir yöntem yoktur. Enoksaparinin farmakokinetiği, pıhtılaşma faktörleri (f. Xa veya f. IIa) üzerindeki etkisiyle veya genel pıhtılaşma testleri (APTT) ile incelenmiştir. Enoksaparinin biyoyararlanımı %90'dan fazladır ve geleneksel heparinin biyoyararlanımı %15-30'dur. Enoksaparinin subkutan enjeksiyonu ile yarılanma ömrü aynı doz heparine göre 2-3 kat daha fazladır ve kan dolaşımındaki ömrü daha uzundur (Does ve ark. 1985).

İnsanlarda deri altı enoksaparin enjeksiyonundan sonra, anti-Xa aktivitesi 3-4 saat sonra maksimuma ulaşır, doruk aktivitenin büyüklüğü ilacın dozuna bağlıdır. Enoksaparinin kinetiğindeki bireysel varyasyonların incelenmesi, ilacın biyoyararlanımının yüksek düzeyde stabilitesini göstermiştir. tam yokluk bireysel dalgalanmalar, heparinin biyoyararlanımı ise bireyseldir ve büyük ölçüde değişir. Anti-Xa aktivitesine sahip enoksaparin parçaları damar duvarından geçmez.

Enoksaparinin anti-Xa aktivitesinin yarı ömrü 4 saattir ve dozdan bağımsızdır. Heparinin intravenöz olarak enjekte edildiğinde anti-Xa aktivitesinin yarı ömrü yaklaşık 1 saattir ve doza bağlıdır. Enoksaparinde anti-IIa aktivitesinin yarı ömrü yaklaşık 2 saattir, bu da enjeksiyondan sonra zamanla anti-Xa / anti-IIa oranında bir artışa yol açar.

Heparin ve parçalarının vasküler endotelyuma bağlanmasının, anti-Xa ve anti-IIa aktivitesini nötralize ettiği in vivo ve in vitro olarak gösterilmiştir. Molekül ağırlığı ne kadar yüksek olursa, vasküler endotelyuma bağlanma o kadar yüksek olur.

DMAH'nin profibrinolitik etkisini belirlemek için protein C ve doku plazminojen aktivatörü (TPA) seviyesindeki enoksaparinin etkisinin çalışmasına dayanarak, intravenöz uygulama durumunda ilacın seviyesini etkilemediği bulundu. Ancak 7500 anti-Xa aktivite biriminin (yaklaşık 60-80 mg enoksaparin) üzerinde dozlar uygulanan hastalarda TPA'da önemli bir artış olmuştur. tPA aktivitesi 3 saat sonra maksimumdu ve 24 saat içinde kademeli olarak normale döndü. Deri altı uygulama durumunda, ilaç ilk 24 saat boyunca protein C veya tPA'yı etkilemedi. Devam eden enjeksiyonlarla tPA'da bir artış meydana geldi ve protein C seviyesi değişmeden kaldı (Waleng ve diğerleri, 1994). Bu veriler, enoksaparinin, ilacın antitrombotik etkisine katkıda bulunan dolaşımdaki TPA'da önemli bir artışa yol açan endotel salım mekanizmasını kolaylaştırabildiğini göstermektedir.

Heparin ve enoksaparin, trombositten fakir plazmada trombin oluşumu üzerinde aynı inhibitör etkiye sahiptir. Buna karşılık, enoksaparin 1 mg/kg subkutan olarak tam kan pıhtılaşmasında protrombin aktivasyonunu önemli ölçüde inhibe etti, bu durum geleneksel heparin ile subkutan olarak gözlenmedi. Bu, heparinin TF4 olabilen bir trombosit bileşenine maruz kaldığını gösterir (Bar ve diğerleri, 1996).

pratikte enoksaparin

olan hastalarda yüksek risk tromboz ve tromboembolizm gelişimi, ameliyattan önce subkutan enoksaparin enjeksiyonları ve yatak istirahati tamamen ortadan kalkana kadar tedaviye devam edilmesi veya hemostaz durumu bu komplikasyonları önleyebilir. Sonrasında cerrahi müdahaleler Ameliyattan 2 saat önce başlayarak, günde bir kez 20 veya 40 mg'lık optimal subkutan dozda enoksaparin, günde iki veya üç kez 5000 IU'luk bir dozda subkutan heparin kadar etkiliydi.

Bir çalışmada (Sugex., 1985), 60, 40, 20 mg dozlarındaki enoksaparin, ilk enjeksiyon ameliyattan 2 saat önce olmak üzere, günde üç kez 5000 IU dozda subkutan heparin uygulamasıyla karşılaştırıldı ve uygulamanın şu sonuca varıldı: Günde bir kez 40 mg'lık bir doz, alt ekstremitelerin derin ven trombozunun (DVT) önlenmesinde en yüksek verimlilik / güvenlik oranı ile karakterize edilir. 40 mg'lık s.c. uygulamasının, günde iki kez 20 mg'lık s.c. uygulaması kadar etkili olduğu sonucuna varılmıştır (Barsotti., 1994). Kanama insidansı 20 mg grubunda %1.3 ve 40 mg grubunda %2 idi. Hastaların sırasıyla %1.3 ve %1.4'ünde yara hematomu gelişmiştir (Sugex., 1985).

Bir çalışma (Farkas ve diğerleri, 1993), ameliyattan önce 20 mg ve ameliyattan sonra günde 40 mg enoksaparinin, günde iki kez 5000-7500 IU dozunda fraksiyone olmayan heparin ile aynı güvenlik ve etkinliği sağladığını göstermiştir. rekonstrüktif vasküler cerrahi sonrası DVT'nin önlenmesi.

Hemodiyaliz sırasında hastalar iki tür riske maruz kalırlar - hemodiyaliz dolaşımında olası kan pıhtılaşması ve antikoagülan kullanımına bağlı kanama riskinde artış. Ameliyattan önce IV bolus olarak 1 mg/kg dozunda en iyi etkinlik/güvenlik oranını sağlar. 0.5-0.75 mg/kg dozlarında yüksek kanama riski olan hastalarda, ilk IV bolus enjeksiyonunu ve ardından hemodiyaliz boyunca infüzyonu gerektiren heparinin aksine, enoksaparin en etkili ve en iyi tolere edilendir (Brikel., 1995).

Bir çalışmada (Ruzol ve diğerleri, 1994), optimal etkili enoksaparin dozunu belirlemek için seansın başında 0.75, 1.0, 1.25 mg/kg'lık dozlar bolus yapılmıştır. Her seans 4 saat sürmüştür. Enoksaparinin antitrombotik etkinliği yüksekti, tüm seanslar aparatta pıhtılaşma olmadan 4 saat boyunca gerçekleştirildi ve ikinci bir enoksaparin enjeksiyonu gerektirmedi. 0.75 mg/kg dozunda özellikle birinci ve dördüncü saatler arasında diyaliz sistemindeki fibrin halkalarının ve birikimlerinin sayısı ve boyutu artan dozla azaldı. Diyaliz seansı sırasında ve sonrasında herhangi bir kanama komplikasyonu olmadı. Delinme bölgelerinin sıkıştırma süresi, üç grupta 4.3 ila 6 dakika arasında değişmiştir. APTT değerlendirmesi, 0.75 veya 1 mg/kg dozlarında rezidüel azalmış pıhtılaşma göstermedi. Bununla birlikte, 1.25 mg/kg ile tedavi edilen hastaların %50'sinde APTT orta derecede yükselmiştir.

4. saatte elde edilen verilere göre artan dozla birlikte Anti-Xa aktivitesi istatistiksel olarak anlamlı şekilde arttı: 0.75 mg/kg - 5.2 μg/ml; 1 mg/kg - 6.8 mcg/ml; 1.25 mg / kg - 8.7 mcg / ml. Dördüncü saatte anti-IIa aktivitesi için benzer veriler elde edildi: 0.75 mg/kg - 4.0 µg/ml; 1 mg / kg - 5.6 μg / ml; 1,25 mg/kg - 7,8 mcg/ml. Bu biyolojik aktivite parametreleri için doz-yanıt ilişkisi doğrusaldı. En iyi güvenlik/aktivite oranı 1 mg/kg dozunda elde edilir (Buffort, Ruzol, Denilet., 1994).

0.4-0.6 mg/kg/gün dozlarında 15 ve 60 günlük sürekli enoksaparin enjeksiyonları için uzun süreli hemofiltrasyon ile enoksaparinin kullanımı, hemorajik komplikasyonlar olmaksızın etkili hemofiltrasyona izin verdi (Lorencyni., 1992).

Enoksaparinin ekstrakorporeal hemo-düzeltme operasyonları sırasında kullanımına ilişkin bir dizi makaleye göre, artmış hemorajik riski olan hastalarda bile iyi tolere edildiği sonucuna varılabilir. Önerilen doz 1 mg/kg'dır, kanama riskinin artması durumunda ameliyat öncesi 4 saat boyunca 0,5 - 0,75 mg/kg bolus olarak kana verilir ve sonrasında? seansın devam ettiği her saat başı dozun bir kısmı (Ruzol, Gyrnuar., 1994). Aparatta tam pıhtılaşma vakaların %0,6'sında ve kanamaların %0,2'sinde meydana geldi.

enoksaparin kullanımı ile ilgili bir çalışmada yüksek dozlar Alt ekstremitelerin pulmoner emboli ve DVT tedavisinde (Ganvje., 1992) enoksaparinin 2 mg/kg/gün dozunda subkutan olarak dozsuz olarak uygulandığı sonucuna varılmıştır. seçim veya laboratuvar araştırması Teşhis edilmiş trombozun tedavisi için etkili ve güvenlidir.

TYPENOX ekibi, proksimal ven trombozu olan 134 hastanın tedavisinde 10 gün boyunca sürekli IV infüzyon olarak verilen özel intravenöz dozda fraksiyone olmayan heparin ile sabit deri altı enoksaparin dozunu karşılaştırdı. Heparin grubundaki hastalar (n = 67), aPTT'yi normalin 1,5 ila 2,5 katı tutmak için sürekli 500 IU/kg/24 saat heparin sodyum infüzyonu aldı. Enoksaparin grubundaki hastalar (n = 67) her 12 saatte bir subkutan olarak 1 mg/kg enoksaparin almıştır. Enoksaparin grubundaki hastaların %60'ında ve fraksiyone olmayan heparin grubundaki hastaların sadece %31'inde önemli veya orta derecede DVT lizizi meydana geldi. Enoksaparinin en iyi klinik etkisine majör kanama sayısında bir artış eşlik etmemiştir. Minör kanama (peteşiyal), heparine göre enoksaparin ile daha sık gözlendi. Yeterli ve uzun süreli bir antikoagülan etki, hastanın ağırlığına göre uyarlanmış dozlarda iki subkutan enoksaparin enjeksiyonu (12 saat sonra günde iki kez 1 mg/kg) ile elde edilebilir. Heparin infüzyonunun kesilmesinden birkaç saat sonra, zarar veren faktörün etkisi devam ettiğinde, hasarlı bölgedeki trombotik sürecin yeniden aktive olduğu kanıtlanmıştır (Cohen M., Demers C., Gurfinkel EP., 1997).

Venöz trombozun önlenmesi için kullanılan dozlarda, enoksaparinin kanama zamanı, VSC, APTT üzerinde pratikte hiçbir etkisi yoktur ve trombosit agregasyonu üzerinde hiçbir etkisi yoktur. İlaç, karaciğerde az miktarda metabolize edilir, esas olarak değişmeden idrarla atılır. İlacın kan plazmasındaki anti-Xa aktivitesinin zirvesine 3-5 saat sonra ulaşılır ve tek bir enjeksiyondan 24 saat sonra subkutan uygulama ile belirlenir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 4 saattir, ancak yaşlılarda ve böbrek yetmezliği 5-7 saate kadar uzayabilir. Hemodiyaliz sırasında enoksaparinin eliminasyonu değişmez. DMAH atanmasında, tedavinin 5 ila 21 günü arasında ortaya çıkabilecek immün-alerjik trombositopeni gelişebilir. Trombosit sayısında başlangıç ​​değerinin %30-50'si kadar bir azalma ile enoksaparin tedavisi kesilmelidir. Enoksaparin, potansiyel kanama, hipokoagülasyon riski olan vakalarda ve şiddetli karaciğer hastalığı olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır.

Enoksaparin ile tedavinin ilk günlerinde orta derecede geçici asemptomatik trombositopeni meydana gelebilir. Belki de trombosit sayısında asemptomatik ve geri dönüşümlü bir artış, hepatik transaminazların seviyesinde bir artış.

İntravenöz, deri altı, ekstrakorporeal uygulama ile aşırı doz durumunda, hemorajik komplikasyonlar mümkündür. Bununla birlikte, yüksek dozlarda protaminlerde bile, anti-Xa aktivitesi tamamen nötralize edilmez (maksimum %60). Hemodiyalizde, enoksaparin başlangıçta 4 saatlik bir prosedür boyunca 1 mg/kg dozunda uygulanır. Kanama riski yüksek olan hastalarda doz 0,5-0,75 mg/kg'a düşürülür. Fibrin birikimi belirtileri ve sistemin tromboz tehdidi ile daha uzun bir prosedürle 0,5-1 mg / kg ek uygulanabilir. Enoksaparin yakın klinik ve laboratuvar kontrolü altında kullanılmalıdır (E. Young ve ark. Thombosis ve Hemostaz, 1993).

özellikler pratik uygulama enoksaparin

Düşük moleküler ağırlıklı heparinler, üretim süreçlerindeki, moleküler ağırlıklarındaki, spesifik anti-Xa aktivitesindeki, birimlerindeki ve dozajlarındaki farklılıklar nedeniyle birbirinin yerine kullanılmamalıdır.

Nadir hematom vakaları tanımlanmıştır. omurilik kalıcı veya geri dönüşü olmayan felç gelişimi ile spinal / epidural anestezi arka planına karşı enoksaparin kullanırken. Ameliyattan sonra epidural kateter kullanıldığında bu komplikasyon riski daha yüksektir.

Enoksaparin kas içinden uygulanmamalıdır.

Heparine bağlı trombositopeni riski birkaç yıl sürebilir. Bu gibi durumlarda enoksaparin atanması dikkatli yapılmalıdır.

Enoksaparin, salisilatlar, nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar, glukokortikoidler, trombolitikler, dekstranlar ile kombinasyon halinde kanama riskinin arttığı durumlarda dikkatli kullanılmalıdır.

Olağan tedavi süresi 5-10 gündür, ortopedide enoksaparin tedavisinin etkinliği üç hafta boyunca günde bir kez 0,5 mg/kg dozunda kanıtlanmıştır. Derin ven trombozu, pulmoner emboli tedavisinde enoksaparin günde bir kez 1.5 mg/kg vücut ağırlığı veya günde iki kez 1 mg/kg dozunda subkutan olarak uygulanır. Terapi, yeterli bir antikoagülan etki elde edilene kadar gerçekleştirilir.

Cerrahi hastalarda enoksaparinin konvansiyonel heparin ile karşılaştırılması

Çok merkezli "Genox" çalışmasına abdominal, jinekolojik, ürolojik ve torasik operasyonlar geçiren 892 hasta dahil edildi. Hastaların %30'unda onkolojik hastalıklar gözlendi. Enoksapsrin günde bir kez 60, 40 ve 20 mg dozlarında uygulandı. İlk enjeksiyon operasyondan 2 saat önce yapılmıştır. Karşılaştırmalar, ameliyattan 2 saat önce ve sonraki 7 gün boyunca her 8 saatte bir subkutan uygulanan fraksiyone olmayan heparin 5000 IU ile yapıldı. Her grupta hemorajik komplikasyon sıklığını belirlemek için maksimum etkinlik ve risk oranını belirlemek için denemeler yapıldı.

Tüm çalışmalarda, herhangi bir enoksaparin dozunda, APTT ve kan hücresi sayımı, subkutan olarak 60 mg enoksaparin ile tedavi edilen gruptaki eritrosit sayısı hariç, gruplar arasında farklılık göstermedi. Ameliyattan sonra anti-Xa aktivitesi 60, 40 ve 20 mg enoksaparin ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla 5.1-7.0, 3-4.2, 1.3-2.0 µg/ml plazma olmuştur. Buna karşılık, geleneksel heparin ile tedavi edilen hastalarda plazma aktivitesi 0.2 µg/mL'nin altındaydı. Enoksaparinin ürolojik operasyonlarda oldukça etkili olduğu kaydedildi. UFH ve DMAH gruplarında yara hematomlarının sayısı istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermedi, ancak enoksaparin dozunun artmasıyla sayıları arttı. Kliniklerden birinde, 40-60 mg dozlarda enoksaparin alan hastaların %33'ünde yara hematomu gelişti.

Optimal enoksaparin dozajının Genel Cerrahi 20 veya 40 mg'dır ve 20 mg'lık bir dozdaki enoksaparin, günde üç kez 5000 IU'luk bir dozdaki fraksiyone olmayan heparin kadar etkilidir. Enoksaparin alan hastalarda plazma anti-Xa amidolitik aktivitesi, konvansiyonel heparin grubundan önemli ölçüde daha yüksekti.

60 mg enoksaparin alan hasta grubunda, enoksaparin ile daha fazla tedavinin kaldırılmasını gerektiren sistemik hemorajik komplikasyon vakaları vardı (Samama M., Combe S., 1988).

Doktorlar, trombofili veya gebelik komplikasyonları olan hamile kadınlara düşük moleküler ağırlıklı heparin reçete etmeyi bırakmış görünüyor.

Sıklıkla, tromboza yatkın kadınlara karınlarına günlük heparin enjeksiyonları yapılır, ancak bunlar etkili olmamıştır. Yaklaşık 10 hamile kadından biri damarlarda kan pıhtısı geliştirmeye eğilimlidir - trombofili. Antikoagülan düşük moleküler ağırlıklı heparin, gebelikle ilgili komplikasyonları önlemek için yirmi yıldır reçete edilmektedir. 07/24/2014 Bir araştırma, düşük moleküler ağırlıklı heparin enjeksiyonlarının anne veya çocuk için olumlu bir faydası olmadığını ve hatta hamile kadınlara küçük zararlar verebileceğini gösterdi.

Düşük moleküler ağırlıklı heparin neden hamilelik sırasında reçete edilir?

Doktorlar, sadece trombofili olan hamile kadınlara düşük moleküler ağırlıklı heparin reçete eder, aynı zamanda plasentada gebelik kaybına ve ayrıca preeklampsiye yol açabilecek kan pıhtılarını önlemek için ( yüksek basınç kanama), plasental abruption (kanama) ve uterus içinde sınırlı büyüme (düşük doğum ağırlıklı bebekler). Antikoagülan düşük moleküler ağırlıklı heparin ayrıca derin ven trombozunu (bacaklardaki damarlarda kan pıhtıları) ve pulmoner emboliyi (tıkanma) önlemek için reçete edilir. akciğer kanı). Düşük moleküler ağırlıklı heparin ile tedavi edildiğinde, bir kadın midesine günlük enjeksiyonlar yapmalıdır - bu çok acı verici bir süreçtir.

Hamilelik sırasında heparin: yarardan çok zarar

Randomize bir klinik çalışma, antikoagülan olarak düşük moleküler ağırlıklı heparinin sıklıkla atanmasının anne veya çocuğun vücudu üzerinde olumlu bir etkisi olmadığına dair ikna edici kanıtlar sunmaktadır. Çalışma, düşük moleküler ağırlıklı heparin ile tedavinin hamilelik sırasında (kanamayı artırarak ve doğum sırasında anestezi olasılığını azaltarak) yarardan çok çok az zarara neden olabileceğini gösterdi.

Bu çalışmanın sonuçları, birçok kadının hamilelik sırasında kendilerini gereksiz ağrılardan kurtarabileceği anlamına geliyor. Ayrıca gebelikte heparin kullanımı pahalıdır. 1990'lardan beri, kan pıhtısı geliştirme eğilimi olan hamile kadınların tedavisinde düşük molekül ağırlıklı heparin kullanımı yaygın hale geldi. Bununla birlikte, düşük moleküler ağırlıklı heparinin etkinliğini kanıtlayacak çok merkezli randomize klinik çalışmalar hiçbir zaman yapılmamıştır.

Bilim adamları şunları söyledi: “Gebelik sırasında komplikasyonları önlemek için düşük moleküler ağırlıklı heparin istiyoruz, ancak çalışma bu ilacın böyle yeteneklere sahip olmadığını gösterdi. Ancak iyi haber şu ki, hamile kadınlar artık bu acı verici iğnelerden kurtulabiliyor.”

Hamilelik sırasında heparin kullanan kadınların yorumları

Bayan Mackintosh, üçüncü hamileliği sırasında düşük moleküler ağırlıklı heparin aldı. 2 ay boyunca karnına günlük düşük moleküler ağırlıklı heparin enjekte etti, ancak düşük yaptığında tedavinin işe yaramadığını öğrendi.

Şimdi tekrar hamile ama düşük moleküler ağırlıklı heparin enjekte etmekten kaçınmaya karar verdi. Ayrıca, düşük moleküler ağırlıklı heparinin hamilelik sırasında kadınlarda kan pıhtılarını önlemenin bir yolu olarak çürütüldüğünü öğrendiğinde şaşırmadığını belirtiyor.

Amy Mills, düşük moleküler ağırlıklı heparin enjeksiyonlarının etkisiz olduğunu öğrenince rahatladı. Kan pıhtıları geliştirmeye eğilimli olduğu tespit edildikten sonra mevcut çalışmaya katıldı. Doktorunun emriyle kadın, hamileliği boyunca kendine 400'den fazla heparin enjeksiyonu yaptı - genellikle günde iki iğneye kadar. Bu süreç yol açmıştır şiddetli acı ve morarma. Şunları söylüyor: “Çoğu kadın hamilelik sırasında gururla göbeklerini gösteriyor ama ben yapamadım. Düşük moleküler ağırlıklı heparin enjeksiyonlarından sonra morlukları gizlemek zorunda kaldım.” Ayrıca bir sonraki hamileliği sırasında kan pıhtılaşmasını önlemek için günlük bebek aspirini aldığını da kaydetti.

Gebelikte heparinin etkinliği üzerine 12 yıllık araştırma

Bu klinik çalışma 12 yıl sürdü ve beş ülkedeki 36 merkezde 292 kadını içeriyordu. Çalışmanın sonuçları The Lancet'te yayınlanacak.

Dr. Roger, doktorların trombofili veya gebelik komplikasyonları olan hamile kadınlara düşük moleküler ağırlıklı heparin reçete etmekten vazgeçeceklerini umuyor. Bu çalışmanın sonuçları, hekimleri potansiyel olarak diğer etkili yöntemler trombofili veya plasental trombüs komplikasyonları olan hamile kadınların tedavisi.

Kan inceltme işleminin tekrarlayan düşükleri önlemede etkili olabileceği başka bir trombofili türü (antifosfolipid antikorları) vardır. Ek olarak, bazı kadınlara hamilelik sırasında düşük doz aspirin almaları tavsiye edilir. olası komplikasyonlar. Trombofili olan tüm kadınların doğumdan sonra kan pıhtılarını önlemek için kanın sulandırılması gerekir. Daha önce ciddi gebelik komplikasyonları olan bazı kadınlar kan inceltme işleminden hala fayda görebilir, ancak bunun daha fazla araştırmaya ihtiyacı vardır. Ancak hamilelik sırasında herhangi bir komplikasyonu olan kadınlar, doğru tedavi süreci için doktorlarına danışmalıdır.

Fraksiyone olmayan heparin genellikle bağırsak mukozasından veya sığır akciğerinden elde edilir. Bu ekstraksiyonun bir sonucu olarak, polisakaritler 300 ila 30.000 kDa moleküler ağırlığa sahip heterojen bir karışıma indirgenir. Tüm fraksiyone olmayan heparinler standardize edilmelidir.

Düşük moleküler ağırlıklı heparin fraksiyonasyon, kimyasal hidroliz, depolimerizasyon ile elde edilir. Ticari müstahzarların ortalama moleküler ağırlığı 5000 kDa'dır, yani. 1000 ila 10.000 kDa. Çeşitli yöntemlerle üretilen DMAH'lerin bireysel farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklere sahip olduğu ve her zaman birbirinin yerine geçemeyeceği unutulmamalıdır. Etki mekanizmasına göre, DMAH'ın antikoagülan etkileri, geleneksel heparinin etkilerinden farklıdır, çünkü:

Antitrombinin antifaktör Xa'ya oranı 1:1'den 1:4'e düşer;
farmakokinetik özellikler, en azından protein bağlanmasıyla ilgili olarak, belirgin bir türler arası değişkenliğe sahiptir;
heparin ile karşılaştırıldığında trombositlerle daha az etkileşim.

Düşük moleküler ağırlıklı heparin heparine göre bazı avantajları vardır. Deri altına uygulandığında DMAH 2-3 saatte maksimum düzeyine ulaşır ve yarılanma ömrü yaklaşık 4 saattir (yani standart heparinden 2 kat daha uzun). Bu girişle birlikte, DMAH'ın biyoyararlanımı %90 ve heparinin biyoyararlanımı %20'dir. LMWH'lerin uygulamaya daha öngörülebilir bir yanıtı vardır, bu da sürekli izlemeye gerek olmadığını gösterir. DMAH'ler venöz trombozun önlenmesi ve tedavisinde geleneksel heparin kadar etkilidir, ancak kanama komplikasyonlarına neden olma olasılıkları çok daha düşüktür.

enoksaparin sodyum, kalça ameliyatından sonra derin ven trombozunun önlenmesi için ABD'de onaylanan ilk DMAH idi. Ayrıca, enoksaparin günlük yatarak veya ayaktan kullanım için onaylanmıştır. Akut hastalığın tedavisinde enoksaparin standart heparin ile karşılaştırıldı. koroner yetmezlik kararsız angina ve akut miyokard enfarktüsü dahil. Çalışmalar, enoksaparinin heparinden daha etkili olduğunu göstermiştir. akut enfarktüs miyokard. Derin ven trombozu tedavisinde enoksaparin dozu veya pulmoner emboli Klinik duruma bağlı olarak, 6 gün veya daha uzun süre günde 2 kez deri altından 30 mg'dır. Yan etkiler: kanama, trombositopeni ve lokal tahriş.

Bir başkasının serum yarı ömrü NMG(reviparin) 3.3 saattir.

trombojenik etkiler trombin, trombotik bozuklukların çok faktörlü patogenezinde merkezi bir rol oynar. Bu enzimin inaktivasyonu veya oluşumunun durdurulması, trombin kaynaklı trombozu inhibe edebilir.

Hirudin- 65 amino asitten oluşan protein (7 kDa). Bu protein tükürük bezlerinden salgılanır. tıbbi sülük, spesifik bir trombin antagonistidir. Maya hücrelerinden izole edilen rekombinant bir hirudin analogu olan lepirudin de kullanım için onaylanmıştır. Lepirudin ve analogları, trombinin güçlü doğrudan inhibitörleridir. Heparinden farklı olarak (trombini inhibe etmek için antitrombin III gerektirir), lepirudin doğrudan trombin üzerinde etki eder. Teorik olarak, doğrudan trombin inhibisyonu daha güvenlidir. trombosit fonksiyonunu etkilemez. Ayrıca trombositopeniye neden olmaz.

Antikoagülanlar, kan pıhtılaşma sistemini etkileyen, damarlarda kan pıhtısı oluşumunu engelleyen ilaç gruplarından biridir. Etki mekanizmasına bağlı olarak, veriler ilaçlar 2 alt gruba ayrılmak gelenekseldir: doğrudan antikoagülanlar ve dolaylı eylem. Aşağıda ilk antikoagülan grubu hakkında konuşacağız - doğrudan eylem.

Kan pıhtılaşma sistemi: fizyolojinin temelleri

Kan pıhtılaşması, daha önce başlayan kanamayı durdurmayı amaçlayan bir dizi fizyolojik ve biyokimyasal süreçtir. Bu, vücudun koruyucu bir reaksiyonudur ve büyük kan kaybını önler.

Kan pıhtılaşması 2 aşamada gerçekleşir:

• birincil hemostaz;
• enzimatik katlama.

Birincil hemostaz

Bu karmaşık fizyolojik süreçte 3 yapı yer alır: damar duvarı, merkezi gergin sistem ve trombositler. Damar duvarı hasar görüp kanama başladığında, delinme bölgesi çevresinde bulunan düz kaslar sıkışır ve damarlar spazm yapar. Bu olayın doğası reflekstir, yani sinir sisteminin karşılık gelen sinyalinden sonra istemsiz olarak gerçekleşir.

Bir sonraki adım, trombositlerin vasküler duvardaki hasar bölgesine yapışması (yapışması) ve bunların birbirine agregasyonu (yapışması). 2-3 dakika sonra kanama durur, çünkü hasar bölgesi bir trombüs ile tıkanır. Bununla birlikte, bu trombüs hala gevşektir ve yaralanma bölgesindeki kan plazması hala sıvıdır, bu nedenle belirli koşullar altında kanama yenilenmiş bir güçle gelişebilir. Birincil hemostazın bir sonraki aşamasının özü, trombositlerin bir dizi metamorfoz geçirmesidir, bunun sonucunda 3 kan pıhtılaşma faktörünün onlardan salınması: etkileşimleri trombinin ortaya çıkmasına neden olur ve bir dizi tetikler. kimyasal reaksiyonlar- enzimatik pıhtılaşma.

enzimatik katlama

Damar duvarındaki hasar alanında trombin izleri göründüğünde, doku pıhtılaşma faktörleri ile kan pıhtılaşma faktörleri arasındaki etkileşim reaksiyonları dizisi tetiklenir, başka bir faktör ortaya çıkar - aktif oluşturmak için özel bir protrombin maddesi ile etkileşime giren tromboplastin trombin. Bu reaksiyon ayrıca kalsiyum tuzlarının katılımıyla da meydana gelir.Trombin fibrinojen ile etkileşime girer ve çözünmeyen bir madde olan fibrin oluşur - iplikleri çöker.

Bir sonraki aşama, kan pıhtısının sıkıştırılması veya geri çekilmesidir; bu, sıkıştırılarak, sıkıştırılarak elde edilir ve bunun sonucunda berrak, sıvı bir kan serumu ayrılır.
Ve son aşama, önceden oluşturulmuş trombüsün çözünmesi veya parçalanmasıdır. Bu işlem sırasında birçok madde birbiriyle etkileşir ve sonuç, fibrin ipliklerini yok eden ve onu fibrinojene dönüştüren fibrinolizin enziminin kanda ortaya çıkmasıdır.
Pıhtılaşma süreçlerinde yer alan bazı maddelerin, K vitamininin doğrudan katılımıyla karaciğerde oluştuğuna dikkat edilmelidir: bu vitaminin eksikliği, pıhtılaşma süreçlerinin ihlallerine yol açar.

Doğrudan etkili antikoagülanların kullanımı için endikasyonlar ve kontrendikasyonlar

Bu grubun ilaçlarını aşağıdaki durumlarda kullanın:

• özellikle kalp ve kan damarlarında her türlü cerrahi müdahale sırasında kan pıhtılarının oluşumunu önlemek veya lokalizasyonlarını sınırlamak;
• ilerleyici ve akut durumda;
• emboli ve periferik arterler, gözler, pulmoner arterler;
• yaygın intravasküler pıhtılaşma ile;
• bir takım laboratuvar tetkiklerinde kanın pıhtılaşmasını önlemek için;
• Kardiyopulmoner baypas cihazları sırasında veya içinde kan pıhtılaşmasını azaltmak için.

Doğrudan etkili antikoagülanların her birinin kullanım için kendi kontrendikasyonları vardır, bunlar başlıca:

• hemorajik diyatezi;
• herhangi bir lokalizasyonun kanaması;
• artan vasküler geçirgenlik;
• subakut bakteriyel;
• onkolojik patoloji veya;
• anemi - hipo-ve;
• kalbin akut anevrizması;
• belirgin ve böbrek;

Bu ilaçları çok yetersiz beslenen hastalara, hamilelik sırasında, doğumdan veya ameliyattan sonraki ilk 3-8 gün içinde, yüksek tansiyon durumunda reçete ederken dikkatli olunması önerilir.

Doğrudan antikoagülanların sınıflandırılması

Yapısının ve etki mekanizmasının özelliklerine bağlı olarak, bu grubun ilaçları 3 alt gruba ayrılır:

• fraksiyone olmayan heparin (Heparin) müstahzarları;
• düşük moleküler ağırlıklı heparin müstahzarları (Nadroparin, Enoxaparin, Dalteparin ve diğerleri);
• heparinoidler (Sulodexide, Pentosan polisülfat);
• doğrudan trombin inhibitörleri - hirudin preparatları.

Fraksiyone olmayan heparin preparatları

Bu ilaç sınıfının ana temsilcisi doğrudan Heparin'dir.
antitrombotik etki bu ilaç zincirlerinin kan pıhtılaşmasının ana enzimi olan trombini inhibe etme yeteneğinde yatmaktadır. Heparin, koenzim - antitrombin III'e bağlanır, bunun sonucunda ikincisi bir grup plazma pıhtılaşma faktörüne daha aktif olarak bağlanır ve aktivitelerini azaltır. Heparinin büyük bir dozajda eklenmesiyle, fibrinojenin fibrine dönüşümünü de engeller.

Yukarıdakilere ek olarak, bu maddenin başka etkileri de vardır:

• trombositlerin, lökositlerin ve eritrositlerin agregasyonunu ve yapışmasını yavaşlatır;
• vasküler geçirgenlik derecesini azaltır;
• bitişik damarlarda, teminatlarda kan dolaşımını iyileştirir;
• damar duvarının spazmını azaltır.

Heparin enjeksiyonluk bir çözelti şeklinde mevcuttur (1 ml çözelti 5000 IU içerir. Aktif madde), jeller ve merhemler şeklinde olduğu gibi, yerel uygulama.

Heparin subkutan, intramüsküler ve intravenöz olarak uygulanır.

İlaç hızlı hareket eder, ancak ne yazık ki nispeten kısa bir süre için - tek bir intravenöz uygulama hemen etki etmeye başlar ve etkisi 4-5 saat sürer. Kas içine enjekte edildiğinde, etki yarım saat sonra gelişir ve deri altından - sırasıyla 45-60 dakika ve 8 saate kadar 6 saate kadar sürer.

Heparin genellikle tek başına değil, fibrinolitikler ve antiplatelet ajanlarla birlikte reçete edilir.
Dozajlar bireyseldir ve hastalığın doğasına ve ciddiyetine ve ayrıca hastalığına bağlıdır. klinik bulgular ve laboratuvar parametreleri.

Heparinin etkisi, APTT - aktive parsiyel tromboplastin zamanı - tedavinin ilk haftasında 2 günde en az 1 kez ve daha sonra daha az sıklıkla - 3 günde 1 kez belirlenerek izlenmelidir.

Bu ilacın tanıtımının arka planına karşı, gelişimi hemorajik sendrom, sadece bir hastanede tıbbi personelin sürekli gözetimi altında uygulanmalıdır.
Heparin kanamalara ek olarak trombositopeni, hiperaldosteronizm ve hiperkalemi gelişimini tetikleyebilir.

Topikal heparin preparatları Lioton, Linoven, Thrombophobe ve diğerleridir. Önleme için kullanılırlar ve karmaşık tedavi kronik venöz yetmezlik: alt ekstremitelerin deri altı damarlarında kan pıhtılarının oluşumunu engeller ve ayrıca bunlardaki şiddeti azaltır, ortadan kaldırır ve ağrı sendromunun şiddetini azaltır.

Düşük moleküler ağırlıklı heparin preparatları

Bunlar heparin özelliklerine sahip, ancak bir takım faydalı özelliklere sahip yeni nesil ilaçlardır. Xa faktörünü inaktive ederek, daha fazla pıhtılaşma riskini azaltırken, antikoagülan aktiviteleri daha az belirgindir, bu da kanama olasılığının daha düşük olduğu anlamına gelir. Ek olarak, düşük moleküler ağırlıklı heparinler daha iyi emilir ve daha uzun süre dayanırlar, yani etkiyi elde etmek için ilacın daha küçük bir dozu ve daha küçük bir enjeksiyon sıklığı gerekir. Ayrıca, çok nadiren, sadece istisnai durumlarda trombositopeniye neden olurlar.

Düşük moleküler ağırlıklı heparinlerin ana temsilcileri Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Bemiparin'dir. Her birini daha ayrıntılı olarak ele alalım.

Dalteparin (Fragmin)

Kan pıhtılaşması biraz yavaşlar. Agregasyonu bastırır, pratik olarak yapışmayı etkilemez. Ayrıca bir dereceye kadar immünosupresif ve antiinflamatuar özelliklere sahiptir.

İlaç bir damar içine veya deri altına enjekte edilir. Kas içi enjeksiyon yasaktır. Hastalığa ve hastanın durumunun ciddiyetine bağlı olarak şemaya göre dozlanır. Dalteparin kullanırken kandaki trombosit seviyesinde bir azalma, kanamaların gelişmesi ve ayrıca lokal ve genel alerjik reaksiyonlar mümkündür.
Kontrendikasyonlar, diğer doğrudan etkili antikoagülanlarınkine benzerdir (yukarıda listelenmiştir).

Enoksaparin (Clexane, Novoparin, Flenox)

Deri altına uygulandığında hızla ve tamamen kana emilir. Maksimum konsantrasyon 3-5 saat içinde not edilir. Eliminasyon yarı ömrü 2 günden fazladır. İdrarla atılır.

Enjeksiyon için bir çözelti şeklinde mevcuttur. Genellikle bölgeye deri altından enjekte edilir. karın duvarı. Uygulanan doz hastalığa bağlıdır.
Yan etkiler standarttır.
Bu ilacı bronkospazm eğilimli hastalarda kullanmayın.

Nadroparin (Fraksiparin)

Doğrudan antikoagülan etkiye ek olarak, aynı zamanda immünosupresif ve antiinflamatuar özelliklere de sahiptir. Ayrıca kandaki β-lipoprotein ve kolesterol seviyesini düşürür.
Deri altı uygulama ile neredeyse tamamen emilir, ilacın kandaki maksimum konsantrasyonu 4-6 saat sonra gözlenir, yarılanma ömrü ilk 3.5 saat ve tekrarlanan nadroparin uygulaması için 8-10 saattir.

Kural olarak, karın dokusuna enjekte edilir: deri altından. Uygulama sıklığı günde 1-2 defadır. Bazı durumlarda, kan pıhtılaşma parametrelerinin kontrolü altında intravenöz uygulama yolu kullanılır.
Dozlar patolojiye bağlı olarak reçete edilir.
Yan etkileri ve kontrendikasyonları bu gruptaki diğer ilaçlara benzer.

Bemiparin (Cibor)

Belirgin bir antikoagülan ve orta derecede hemorajik etkiye sahiptir.

Deri altından uygulandığında, ilaç 2-3 saat sonra maksimum konsantrasyonunun gözlendiği kana hızlı ve tamamen emilir. İlacın yarı ömrü 5-6 saattir. Şu anda sürüm yöntemiyle ilgili herhangi bir bilgi yok.

Yayın formu - enjeksiyon için çözüm. Uygulama yolu deri altıdır.
Dozajlar ve tedavi süresi, hastalığın ciddiyetine bağlıdır.
Yan etkiler ve kontrendikasyonlar yukarıda listelenmiştir.

heparinoidler

Bu, heparin özelliklerine sahip yarı sentetik kökenli bir mukopolisakkarit grubudur.
Bu sınıftaki ilaçlar, anjiyotensin III'ten bağımsız olarak yalnızca faktör Xa'ya etki eder. Antikoagülan, fibrinolitik ve hipolipidemik etkileri vardır.

Genellikle neden olduğu anjiyopatili hastaları tedavi etmek için kullanılırlar. artan seviye kan şekeri: . Ayrıca hemodiyaliz sırasında ve tedavi sırasında trombozu önlemek için kullanılırlar. cerrahi operasyonlar. Ayrıca akut, subakut ve kronik hastalıklar aterosklerotik, trombotik ve tromboembolik doğa. Anjina pektorisli hastalarda tedavinin antianjinal etkisini arttırın (yani ağrının şiddetini azaltın). Bu ilaç grubunun ana temsilcileri sulodexin ve pentosan polisülfattır.

Sulodexin (Wessel Due F)

Enjeksiyon için kapsül ve çözelti şeklinde mevcuttur. 2-3 hafta boyunca kas içinden uygulanması, ardından 30-40 gün daha ağızdan alınması tavsiye edilir. Tedavinin seyri yılda 2 kez ve daha sıktır.
İlacın alınmasının arka planına karşı, kusma, midede ağrı, enjeksiyon bölgesinde hematomlar mümkündür, alerjik reaksiyonlar.
Heparin preparatları için kontrendikasyonlar yaygındır.

Pentosan Polisülfat

Serbest bırakma formu kaplı tabletler ve enjeksiyon çözeltisi.
Uygulama yolu ve dozaj, hastalığın özelliklerine bağlı olarak değişir.
Ağızdan alındığında küçük miktarlarda emilir: biyoyararlanımı deri altı veya deri altı durumunda sadece %10'dur. Intramüsküler enjeksiyon biyoyararlanım %100 olma eğilimindedir. Kandaki maksimum konsantrasyon, alımdan 1-2 saat sonra gözlenir, yarı ömür bir gün veya daha fazladır.
Aksi takdirde, ilaç antikoagülan grubunun diğer ilaçlarına benzer.

Hirudin müstahzarları

salgılanan madde Tükürük bezleri sülükler - hirudin - heparin preparatlarına benzer, antitrombotik özelliklere sahiptir. Etki mekanizması, doğrudan trombine bağlanmak ve onu geri dönüşümsüz olarak inhibe etmektir. Diğer kan pıhtılaşma faktörleri üzerinde kısmi etkisi vardır.

Çok uzun zaman önce, hirudin bazlı hazırlıklar geliştirildi - ancak Piyavit, Revask, Gyrolog, Argatroban geniş uygulama anlamadılar yani klinik deneyim bugüne kadar başvurularında birikmemiştir.

Antikoagülan etkiye sahip nispeten yeni iki ilaçtan ayrı ayrı bahsetmek istiyoruz - fondaparinux ve rivaroxaban.

Fondaparinuks (Arixtra)

Bu ilaç, faktör Xa'nın seçici inhibisyonu ile antitrombotik bir etkiye sahiptir. Fondaparinuks vücutta bir kez antitrombin III'e bağlanır ve faktör Xa'nın nötralizasyonunu birkaç yüz kat artırır. Sonuç olarak, pıhtılaşma süreci kesintiye uğrar, trombin oluşmaz, bu nedenle kan pıhtıları oluşamaz.

Subkutan uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. İlacın tek bir enjeksiyonundan sonra, 2.5 saat sonra kandaki maksimum konsantrasyonu gözlenir. Kanda, etkisini belirleyen antitrombin II'ye bağlanır.

Esas olarak değişmeden idrarla atılır. Yarı ömür, hastanın yaşına bağlı olarak 17 ila 21 saat arasındadır.

Enjeksiyon için bir çözelti şeklinde mevcuttur.

Uygulama yolu subkutan veya intravenözdür. Kas içi olarak kullanılmaz.

İlacın dozu, patolojinin tipine bağlıdır.

Böbrek fonksiyonu azalmış hastaların, kreatinin klerensine bağlı olarak Arixtra dozunu ayarlaması gerekir.

Karaciğer fonksiyonunda belirgin bir azalma olan hastalar, ilaç çok dikkatli kullanılır.
Riski artıran ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.

Rivaroksaban (Xarelto)

Bu, aktivitesini inhibe eden faktör Xa'ya karşı yüksek seçiciliğe sahip bir ilaçtır. Ağızdan alındığında yüksek biyoyararlanım (%80-100) ile karakterize edilir (yani, vücuda iyi emilir). gastrointestinal sistem ağızdan alındığında).

Kandaki maksimum rivaroksaban konsantrasyonu, tek bir oral uygulamadan 2-4 saat sonra gözlenir.

Yarısı idrarla, yarısı vücuttan atılır. dışkı. Yarı ömür, hastanın yaşına bağlı olarak 5-9 ila 11-13 saat arasındadır.

Serbest bırakma formu - tabletler.
Gıda alımından bağımsız olarak ağızdan alınır. Diğer doğrudan etkili antikoagülanlarda olduğu gibi, ilacın dozu hastalığın tipine ve şiddetine göre değişir.

Rivaroxaban, belirli ilaçlarla tedavi edilen hastalarda önerilmez. mantar önleyici ilaçlar veya ilaçlara karşı, kandaki Xarelto konsantrasyonunu artırarak kanamaya neden olabilir.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda rivaroksaban dozunun ayarlanması gerekir.
Üreme çağındaki kadınlar, bu ilaçla tedavi süresince hamilelikten güvenilir bir şekilde korunmalıdır.

Gördüğünüz gibi, modern farmakoloji endüstrisi, önemli bir doğrudan etkili antikoagülan seçimi sunar. Hiçbir durumda, elbette, kendi kendine ilaç alamazsınız, tüm ilaçlar, dozajları ve kullanım süreleri, hastalığın ciddiyetine, hastanın yaşına ve diğer önemli faktörlere bağlı olarak sadece doktor tarafından belirlenir.

Düşük moleküler ağırlıklı heparinler (LMWH'ler)

antikoagülan hirudin kan aktivatörü

Klinik çalışmaların sonuçları, akut miyokard enfarktüsü, kararsız angina, alt ekstremitelerin derin ven trombozu ve diğer bazı durumlarda heparinin etkinliğini göstermektedir. Bununla birlikte, antikoagülan etkinin ciddiyetini doğru bir şekilde tahmin edememek, kan pıhtılaşma zamanını veya aktive parsiyel tromboplastin zamanını belirlemek için düzenli ve sık laboratuvar testleri gerektirir. Ayrıca heparin, yan etkilerözellikle osteoporoza, trombositopeniye neden olabilir ve ayrıca trombosit agregasyonunu destekler. Bu bağlamda, "fraksiyone edilmemiş" heparinden izole edilen düşük moleküler ağırlıklı heparinler (LMWH'ler) geliştirilmiştir.

Kimyasal açıdan heparin, moleküler ağırlığı 5000-30.000 D arasında değişen sakarit kalıntılarından oluşan bir polimer karışımıdır. Böyle bir polimerin molekülleri, kan plazması antitrombin - belirli bir pentasakarit dizisi ile bağlanma bölgelerine sahiptir.

Şekil 1.

Heparin antitrombin ile etkileşime girdiğinde, ikincisinin aktivitesi keskin bir şekilde artar. Bu, heparinin antikoagülan etkisinin gerçekleşmesinden dolayı kan pıhtılaşma reaksiyonlarının kaskadını bastırmak için ön koşulları yaratır. "Parçalara ayrılmamış" heparinin farklı zincir uzunluklarına sahip polimerler içerdiğine dikkat edilmelidir. Küçük heparin molekülleri, faktör Xa'nın aktivitesini baskılayarak antikoagülan etkisini arttırır, ancak kan pıhtılaşma faktörü Pa'yı inhibe etmeyi amaçlayan antitrombinin etkisini arttıramazlar. Aynı zamanda, daha uzun zincir uzunluğuna sahip heparinler, faktör Pa'ya karşı antitrombinin aktivitesini arttırır. Antitrombini aktive eden heparinler, "fraksiyone olmayan" heparini oluşturanların üçte birini oluşturur.

Bu nedenle, kimyasal bir bakış açısından, DMAH'ler sülfatlanmış glikozaminoglikanların heterojen bir karışımıdır. DMAH bazlı ilaçların "fraksiyone edilmemiş" heparine göre bir takım avantajları vardır. Bu nedenle, bunları kullanırken, doza bağlı antikoagülan etkisini daha doğru bir şekilde tahmin etmek mümkündür, deri altından uygulandığında artan biyoyararlanım, daha uzun yarı ömür, düşük trombositopeni insidansı ile karakterize edilirler, ayrıca, buna gerek yoktur. kan pıhtılaşma zamanını veya aktive kısmi tromboplastin zamanını düzenli olarak belirleyin.

Pirinç. 2.

tablo 1

UFH ve LMWH'nin karşılaştırmalı özellikleri

Tüm LMWH'ler benzer bir etki mekanizmasına sahiptir, ancak farklı moleküler ağırlıklar, pıhtılaşma faktörü Xa ve trombine karşı farklı aktivitelerini ve ayrıca plazma proteinleri için farklı afinitelerini belirler.

DMAH müstahzarları kimyasal yapı, hazırlama yöntemleri, yarı ömür, spesifik etki bakımından farklılık gösterir ve bu nedenle değiştirilemezler. LMWH, domuzların mukoza zarlarından izole edilen heparinin çeşitli yöntemlerle depolimerizasyonu ile elde edilir. Örneğin, dalteparin nitröz asit kullanılarak depolimerizasyon ile elde edilir, enoksaparin benzilasyon ve ardından alkalin depolimerizasyon ile elde edilir, tinzaparin elde etmek için heparinaz kullanılarak “fraksiyone edilmemiş” heparinin enzimatik bölünmesi yöntemi kullanılır. başvuru çeşitli yollar depolimerizasyon, çeşitli kimyasal yapıların LMWH'leri, farklı sayıda antitrombin bağlanma bölgesi ve ayrıca kan antikoagülan sisteminin reaksiyonlarında yer alan diğer fonksiyonel kimyasal gruplar ile elde edilir. LMWH'lerin kimyasal yapılarında farklılık göstermesi nedeniyle, bu serinin karşılık gelen ilaçları pıhtılaşma faktörü Xa'ya karşı spesifik aktivite sergiler.

Ayrıca, DMAH preparatlarının farklı biyoyararlanımlara sahip olduğu ve bu nedenle doz rejimi, uygulama yolu ve her birinin kullanım endikasyonlarının biraz farklı olduğu belirtilmelidir. Diğer bir deyişle, DMAH müstahzarları birbirinin yerine geçemez, onaylanmış endikasyonlara uygun olarak kullanılmalıdır.

Şek. 3.

Tablo 2

farmakolojik ve klinik etkiler düşük moleküler ağırlıklı heparinler

Antitrombin aracılı etkilerinin yanı sıra, LMWH'lerin antitrombin ile ilgisi olmayan bir etkisi vardır, özellikle bir doku tromboplastin inhibitörünün salınımına neden olurlar, von Willebrand faktörünün salınımını bastırırlar (trombosit ve endotel hücreleri tarafından salgılanır ve trombosit agregasyonuna neden olurlar), ortadan kaldırırlar. lökositlerin prokoagülan aktivitesi, endotel fonksiyonunu iyileştirir, vb.

Şu anda klinik uygulama Trombozun önlenmesi ve tedavisi için yaklaşık 10 tip DMAH kullanılmaktadır. Her birinin profili belirleyen kendine özgü antitrombotik etki spektrumu vardır. klinik etkinlik. Tablo 3, Rusya'da kayıtlı ve kullanılan bu grubun uyuşturucularının karşılaştırmalı bir tanımını sunmaktadır.

Tablo 3

Düşük moleküler ağırlıklı heparinlerin karşılaştırmalı özellikleri

DMAH, çeşitli tromboembolik durumların tedavisi ve önlenmesi için modern etkili ilaçlardır. DMAH harekete geçer çeşitli mekanizmalar kan pıhtılaşma sistemlerinin yanı sıra olumlu etki kan ve endotel hücreleri üzerinde, proagregan özelliklerini zayıflatır. Bu farmakolojik serideki ilaçların şüphesiz avantajı, kanın pıhtılaşma süresini ve aktive edilmiş kısmi tromboplastin zamanını belirlemek için düzenli ve sık kan örnekleme ihtiyacının olmamasıdır.