Účinná látka: Zidovudín 200 mg 10 mg
Pomocné látky: Koncentrovaná kyselina chlorovodíková q.s q.s; hydroxid sodný q.s q.s; Voda na injekciu do 20 ml do 1 ml

Poznámky:
1. Používa sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková alebo hydroxid sodný.

Farmakodynamika. Mechanizmus akcie

Zidovudín je antivírusový liek vysoko aktívny in vitro proti retrovírusom, vrátane vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV).

Proces fosforylácie zidovudínu prebieha v infikovaných aj neinfikovaných bunkách ľudského tela za vzniku zidovudíntrifosfátu (TF), ktorý pôsobí ako inhibítor a substrát pre HIV reverznú transkriptázu. Tvorba provírusovej DNA je blokovaná zavedením zidovudínu-TF do jej reťazca, čo vedie k ukončeniu reťazca. Konkurencia zidovudínu-TF pre HIV reverznú transkriptázu je asi 100-krát silnejšia ako pre a-polymerázu ľudskej bunkovej DNA. Zidovudín pôsobí aditívne alebo synergicky s veľkým počtom antiretrovírusových liekov, ako je lamivudín, didanozín a interferón-alfa, na inhibíciu replikácie HIV v bunkovej kultúre.

K vzniku rezistencie na analógy tymidínu (jedným z nich patrí zidovudín) dochádza v dôsledku postupnej akumulácie špecifických mutácií v 6 kodónoch (41, 67, 70, 210, 215 a 219) reverznej transkriptázy HIV. Vírusy získavajú fenotypovú rezistenciu voči tymidínovým analógom v dôsledku kombinovaných mutácií na kodónoch 41 a 215 alebo prostredníctvom akumulácie aspoň 4 zo 6 mutácií. Tieto mutácie tymidínovej analógovej rezistencie (MRAT) nespôsobujú skríženú rezistenciu na iné nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI), čo umožňuje použitie iných NRTI na ďalšiu liečbu

Dva typy mutácií vedú k rozvoju rezistencie voči viacerým liekom. V jednom prípade sa mutácie vyskytujú v kodónoch 62, 75, 77, 116 a 151 HIV reverznej transkriptázy, v druhom prípade hovoríme o mutácii T69S s vložením 6 párov dusíkatých báz do rovnakej polohy, čo je sprevádzaný objavením sa fenotypovej rezistencie na zidovudín a tiež na iné registrované nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy. Oba typy týchto mutácií výrazne obmedzujú terapeutické možnosti infekcie HIV.

Pri dlhodobej liečbe infekcie HIV týmto liekom sa pozorovala znížená citlivosť na zidovudín. V súčasnosti sa neskúmal vzťah medzi citlivosťou na zidovudín in vitro a klinickým účinkom terapie. Použitie zidovudínu v kombinácii s lamivudínom odďaľuje vznik kmeňov vírusu rezistentných na zidovudín, ak pacienti predtým nedostávali antiretrovírusovú liečbu.

Farmakokinetika. Odsávanie
U pacientov, ktorí dostávali hodinovú infúziu Retroviru v dávke 1-5 mg/kg 3-6-krát denne, bola farmakokinetika zidovudínu závislá od dávky. Priemerná maximálna (Cssmax) a minimálna (Cssmin) plazmatická koncentrácia zidovudínu u dospelých v ustálenom stave po jednohodinovej infúzii 2,5 mg/kg každé 4 hodiny bola 4,0 a 0,4 μM (alebo 1,1 a 0,1 μg/ml) .

Distribúcia
Väzba zidovudínu na plazmatické bielkoviny je 34 – 38 %. Priemerný polčas, priemerný celkový klírens a distribučný objem boli 1,1 hodiny, 27,1 ml/min/kg a 1,6 l/kg. Zidovudín prechádza placentou a stanovuje sa v plodovej vode a v krvi plodu. Zidovudín sa nachádza aj v sperme a materskom mlieku.

Metabolizmus
Zidovudín 5-glukuronid je hlavným metabolitom zidovudínu, stanovuje sa v plazme aj v moči a predstavuje približne 50 – 80 % dávky liečiva, ktorá sa vylučuje obličkami.

3amino-3-deoxytymidín (AMT) je metabolit zidovudínu, ktorý sa tvorí pri intravenóznom podaní lieku.

chov
Renálny klírens zidovudínu je oveľa vyšší ako klírens kreatinínu, čo naznačuje významnú elimináciu zidovudínu tubulárnou sekréciou.

Špeciálne skupiny pacientov

deti
U detí starších ako 5-6 mesiacov sú farmakokinetické parametre podobné ako u dospelých. Po intravenóznom podaní zidovudínu v dávke 80 mg/m2 povrchu tela sú hodnoty Cssmax 120 mg/m2, 160 mg/m2 1,46 µg/ml, 2,26 µg/ml a 2,96 µg/ml. Pri intravenóznom podaní je priemerný polčas 1,5 hodiny a celkový klírens 30,9 ml/min/kg. Hlavným metabolitom je zidovudín 5'-glukuronid. Po intravenóznom podaní sa 29 % dávky liečiva vylúči obličkami v nezmenenej forme, 45 % dávky je vo forme glukuronidu.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou je maximálna plazmatická koncentrácia zidovudínu zvýšená o 50 % v porovnaní s pacientmi bez poškodenia funkcie obličiek. Systémová expozícia zidovudínu (definovaná ako plocha pod farmakokinetickou krivkou závislosti koncentrácie od času, AUC) je zvýšená o 100 %; polčas liečiva sa výrazne nemení. V prípade poruchy funkcie obličiek sa pozoruje významná kumulácia hlavného metabolitu zidovudínu, glukuronidu, ale nezistia sa žiadne známky toxického účinku. a neovplyvňujú uvoľňovanie zidovudínu, zatiaľ čo vylučovanie glukuronidu je zvýšené.

Keď sa zidovudín môže akumulovať v dôsledku zníženia glukuronidácie, čo si vyžaduje úpravu dávky lieku.

Starší pacienti
Farmakokinetika zidovudínu u pacientov starších ako 65 rokov sa neskúmala.

Tehotná žena
Farmakokinetické parametre zidovudínu u gravidných žien sa nemenia v porovnaní s parametrami u netehotných žien, nie sú žiadne známky kumulácie zidovudínu.

Plazmatická koncentrácia zidovudínu u detí pri narodení je rovnaká ako u ich matiek počas pôrodu.

Závažné prejavy infekcie HIV u pacientov s AIDS, keď perorálne podávanie Retroviru nie je možné.
.infekcia HIV u tehotných žien od 14. týždňa tehotenstva a ich novorodencov na zníženie výskytu vertikálneho prenosu HIV.

Retrovir, infúzny roztok, sa má podávať zriedený pomalou intravenóznou infúziou počas jednej hodiny.

Liek sa NESMIE podávať intramuskulárne.

Liek Retrovir, infúzny roztok, sa má používať len dovtedy, kým pacienti nemôžu užívať perorálne liekové formy (kapsuly, perorálny roztok).

Chov
Liek Retrovir, infúzny roztok, sa musí pred podaním zriediť.

Požadovaná dávka roztoku Retroviru sa pridá k 5 % roztoku glukózy na intravenózne podanie tak, aby konečná koncentrácia zidovudínu bola 2 mg/ml alebo 4 mg/ml. Výsledný roztok sa mieša. Roztok zostáva chemicky a fyzikálne stabilný počas 48 hodín pri teplote 5 °C až 25 °C.

Keďže prípravok Retrovir, infúzny roztok neobsahuje antimikrobiálnu konzervačnú látku, riedenie sa má vykonať za podmienok úplnej aseptiky, bezprostredne pred podaním sa má nepoužitá časť roztoku v injekčnej liekovke zničiť.

Ak sa roztok pred, počas alebo po zriedení zakalí, treba ho zničiť.

Dospelí a dospievajúci s hmotnosťou najmenej 30 kg
Retrovir sa predpisuje v dávke 1 mg / kg alebo 2 mg / kg každé 4 hodiny. Táto dávka pri intravenóznom podaní s Retrovirom poskytuje rovnakú AUC lieku ako pri perorálnom užívaní Retroviru v dávke 1,5 mg / kg alebo 3 mg/kg každé 4 hodiny (600 alebo 1200 mg/deň u pacienta s hmotnosťou 70 kg). Účinnosť nižších dávok na liečbu alebo prevenciu neurologickej dysfunkcie a malignity spojenej s HIV nie je známa.

Deti vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov
Nie sú dostatočné informácie o použití Retroviru, infúzneho roztoku, intravenózne u detí. Odporúčaný rozsah dávok je 80 až 160 mg/m2 každých 6 hodín (320 – 640 mg/m2/deň). Denná dávka Retroviru, ktorá je 240 – 320 mg/m2 denne pre 3 – 4 injekcie, je porovnateľná s odporúčanou dávkou 360 mg/m2 až 480 mg/m2 denne pre 3 – 4 perorálne dávky. V súčasnosti však neexistujú žiadne údaje o účinnosti použitia roztoku Retrovir na intravenózne podanie v takýchto nízkych dávkach.

Deti do 3 mesiacov
Pri predpisovaní infúznej liekovej formy pacientom mladším ako 3 mesiace sa odporúča opatrnosť, pretože obmedzené údaje neumožňujú formulovať jasné odporúčania o dávkovacom režime lieku.

Prevencia prenosu HIV z matky na plod
Účinnosť dvoch dávkovacích režimov lieku Retrovir bola preukázaná:

1. Tehotným ženám od 14. týždňa sa odporúča pred začiatkom pôrodu predpísať liek Retrovir, kapsuly, v dávke 500 mg (1 kapsula 100 mg päťkrát denne). Počas pôrodu a pôrodu je potrebné použiť liek Retrovir, infúzny roztok, intravenózne v dávke 2 mg / kg počas 1 hodiny, po ktorej nasleduje kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 1 mg / kg / h až do pupočnej šnúra je upnutá.

Novorodencom sa potom má podávať perorálny roztok Retrovir v dávke 2 mg/kg každých 6 hodín počnúc najneskôr 12 hodín po narodení až do veku 6 týždňov. Deti, ktoré nie sú schopné užívať perorálne formy, majú dostať Retrovir, infúzny roztok, intravenózne v dávke 1,5 mg/kg telesnej hmotnosti počas 30 minút každých 6 hodín.

2. Tehotným ženám od 36. týždňa tehotenstva sa odporúča predpisovať liek Retrovir, kapsuly, 300 mg (3 kapsuly po 100 mg) dvakrát denne do začiatku pôrodu a 300 mg (3 kapsuly po 100 mg) každé 3 hodiny od začiatku pôrodu až do pôrodu.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Pri ťažkom poškodení funkcie obličiek je odporúčaná dávka Retroviru, infúzny roztok, 1 mg/kg 3-4-krát denne, čo zodpovedá odporúčanej dennej dávke 300-400 mg denne perorálne pre pacientov v tejto skupine. V závislosti od reakcie z periférnej krvi a klinického účinku môže byť potrebná ďalšia úprava dávky. Hemodialýza a peritoneálna dialýza významne neovplyvňujú elimináciu zidovudínu, ale urýchľujú elimináciu glukuronidového metabolitu.

U pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek na hemodialýze alebo peritoneálnej dialýze je odporúčaná dávka Retroviru 100 mg každých 6 až 8 hodín.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Údaje získané u pacientov s cirhózou pečene naznačujú, že u pacientov s hepatálnou insuficienciou sa môže zidovudín akumulovať v dôsledku zníženej glukuronidácie a môže byť potrebná úprava dávky. Ak nie je možné sledovať plazmatické koncentrácie zidovudínu, lekár má venovať osobitnú pozornosť klinickým príznakom neznášanlivosti lieku a v prípade potreby upraviť dávku a/alebo predĺžiť interval medzi injekciami lieku.

Úprava dávky pre nežiaduce reakcie z hematopoetického systému
Adekvátna úprava dávkovacieho režimu – zníženie dávky alebo vysadenie Retroviru môže byť potrebné u pacientov v prípade nežiaducich reakcií z hematopoetického systému, v prípade poklesu hladín hemoglobínu na 75 – 90 g/l (4,65 – 5,59 mmol / l) alebo množstvo neutrofilov do 0,75-1,0 × 109/l.

Starší pacienti
Farmakokinetika zidovudínu u pacientov starších ako 65 rokov sa neskúmala. Avšak vzhľadom na vekom podmienený pokles funkcie obličiek a možné zmeny parametrov periférnej krvi u takýchto pacientov sa musí pri predpisovaní Retroviru venovať osobitná pozornosť a pred liečbou a počas liečby Retrovirom sa má vykonať vhodné sledovanie.

Liečbu Retrovirom má vykonávať lekár so skúsenosťami s liečbou pacientov infikovaných HIV.

Pacienti majú byť informovaní o nebezpečenstvách súčasného užívania Retroviru s voľne predajnými liekmi a o tom, že použitie Retroviru nezabráni infekcii HIV prostredníctvom sexuálneho kontaktu alebo infikovanej krvi. Sú potrebné vhodné bezpečnostné opatrenia.

Núdzová profylaxia v prípade pravdepodobnej infekcie
Podľa medzinárodných odporúčaní je v prípade pravdepodobného kontaktu s materiálom infikovaným HIV (krv, iné tekutiny) urgentné predpísať kombinovanú liečbu zidovudínom a lamivudínom do 1-2 hodín od okamihu infekcie. V prípade vysokého rizika infekcie treba do liečebného režimu zaradiť liek zo skupiny inhibítorov proteáz. Preventívna liečba sa odporúča 4 týždne. Napriek rýchlemu nasadeniu antiretrovírusovej liečby nie je možné vylúčiť sérokonverziu.

Príznaky, ktoré sa mylne považujú za nežiaduce reakcie na Retrovir, môžu byť prejavom základného ochorenia alebo reakciou na užívanie iných liekov používaných na liečbu infekcie HIV. Vzťah medzi rozvinutými symptómami a účinkom Retroviru je často veľmi ťažké stanoviť, najmä pri podrobnom klinickom obraze infekcie HIV. V takýchto prípadoch je možné znížiť dávku lieku alebo ho zrušiť.

Retrovir nelieči infekciu HIV a pacienti sú naďalej vystavení riziku rozvoja úplne rozvinutého modelu ochorenia s potlačením imunity a výskytom oportúnnych infekcií a malignít. Pri AIDS Retrovir znižuje riziko vzniku oportúnnych infekcií, ale neznižuje riziko vzniku lymfómov. Tehotné ženy, ktoré zvažujú použitie Retroviru počas tehotenstva na zabránenie prenosu HIV na plod, majú byť informované o riziku infekcie plodu, a to aj napriek prebiehajúcej liečbe.

Použitie u detí mladších ako 3 mesiace
Pri predpisovaní infúznej liekovej formy Retroviru pacientom mladším ako 3 mesiace sa odporúča opatrnosť, pretože obmedzené údaje neumožňujú formulovať jasné odporúčania o dávkovacom režime lieku.

Nežiaduce reakcie z hematopoetického systému
U pacientov s pokročilým klinickým a obraz infekcie HIV, ktorá dostáva Retrovir, najmä vo vysokých dávkach (1 200 mg – 1 500 mg/deň), a má zníženú hematopoézu kostnej drene pred liečbou.

Počas užívania Retroviru u pacientov s pokročilým klinickým obrazom infekcie HIV je potrebné sledovať krvné testy aspoň raz týždenne počas prvých 3 mesiacov liečby a potom raz mesačne. V ranom štádiu (keď je krvotvorba kostnej drene ešte v normálnom rozmedzí) sa nežiaduce reakcie z krvi vyvíjajú zriedkavo, preto sa krvné testy vykonávajú menej často, v závislosti od celkového stavu pacienta, raz za 1-3 mesiace.

Ak sa obsah hemoglobínu zníži na 75 - 90 g / l (4,65 - 5,59 mmol / l), počet neutrofilov sa zníži na 0,75 - 1,0 x 109 / l, denná dávka Retroviru sa má znížiť, kým sa neobnoví krvný obraz; alebo Retrovir sa zruší na 2-4 týždne až do obnovenia krvného obrazu. Krvný obraz sa zvyčajne normalizuje po 2 týždňoch, po ktorých možno znovu predpísať Retrovir v zníženej dávke. Napriek zníženiu dávky Retroviru môže byť potrebná závažná hemotransfúzia.

Laktátová acidóza a ťažká hepatomegália so steatózou.
Tieto komplikácie môžu byť fatálne pri mono- aj viaczložkovej liečbe zidovudínom. Klinické príznaky týchto komplikácií môžu zahŕňať slabosť, náhlu stratu hmotnosti, gastrointestinálne symptómy a respiračné symptómy (dyspnoe a tachypnoe). Pri každom užívaní zidovudínu je potrebné upozorniť na riziko takýchto stavov, ale je obzvlášť dôležité varovať pacientov s rizikovými faktormi. Riziko vzniku týchto komplikácií sa u žien zvyšuje. Zidovudín sa má vysadiť vo všetkých prípadoch klinických alebo laboratórnych dôkazov laktátovej acidózy alebo pečeňovej toxicity.

Redistribúcia podkožného tuku
Redistribúcia/akumulácia podkožného tuku, vrátane celkového nárastu tukovej vrstvy v zadnej časti krku („byvolí hrb“), strata tukovej vrstvy na periférii, na tvári, zvýšenie sérových lipidov a glukózy v krvi zaznamenané v komplexe aj oddelene u niektorých pacientov, ktorí dostávali kombinovanú antiretrovírusovú liečbu.

Hoci sa doteraz verilo, že všetky lieky z triedy inhibítorov proteázy (PI) a nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI) sú spojené s jednou alebo viacerými špecifickými nežiaducimi účinkami spojenými s bežným syndrómom, ktorý sa často označuje ako lipodystrofia, nové údaje ukazujú, že existuje rozdiel v riziku vzniku tohto syndrómu medzi konkrétnymi predstaviteľmi terapeutických tried.

Okrem toho má syndróm lipodystrofie multifaktoriálnu etiológiu; napríklad faktory, ako je štádium infekcie HIV, pokročilý vek pacienta a trvanie antiretrovírusovej terapie, zohrávajú dôležitú, možno zosilňujúcu úlohu.

Dlhodobé následky týchto udalostí nie sú v súčasnosti známe.

Klinické vyšetrenie by malo zahŕňať fyzikálne vyšetrenie na posúdenie prítomnosti redistribúcie podkožného tuku. Odporúča sa vyšetrenie sérových lipidov a glukózy v krvi. Poruchy lipidov sa majú liečiť podľa klinických indikácií.

syndróm rekonštitúcie imunity

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou v čase začatia antiretrovírusovej terapie (APT) je možná exacerbácia zápalového procesu na pozadí asymptomatickej alebo indolentnej oportúnnej infekcie, čo môže spôsobiť vážne zhoršenie stavu alebo zhoršenie symptómov. Zvyčajne boli takéto reakcie opísané v prvých týždňoch alebo mesiacoch od začiatku APT. Najvýznamnejšími príkladmi sú cytomegalovírus, generalizovaná a/alebo fokálna mykobakteriálna infekcia a (P. carinii). Akékoľvek príznaky zápalu by sa mali okamžite identifikovať a v prípade potreby liečiť.

Radiačná terapia zvyšuje myelosupresívny účinok zidovudínu.

Vplyv na schopnosť riadiť auto / mechanizmy
Účinok Retroviru na schopnosť viesť vozidlo/mechanizmy sa neskúmal. Nepriaznivý účinok na tieto schopnosti je však na základe farmakokinetiky lieku nepravdepodobný. Avšak pri rozhodovaní, či riadiť auto/mechanizmy, treba mať na pamäti stav pacienta a možnosť vzniku nežiaducich reakcií (závraty, ospalosť, letargia) pri užívaní Retroviru.

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytnú počas liečby Retrovirom, sú rovnaké u detí aj dospelých.

Na vyhodnotenie frekvencie výskytu nežiaducich reakcií sa použili nasledujúce stupne: veľmi často (> 1/10), často (> 1/100,<1/10) иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1 /1000), очень редко (<1/10000).

Na strane hematopoetického systému: často - anémia (ktorá si môže vyžadovať krvné transfúzie), neutropénia a leukopénia vyvinutá pri použití vysokých dávok Retroviru (napríklad 1 200 - 1 500 mg / deň v klinických štúdiách) a u pacientov s pokročilým HIV infekcia (najmä u pacientov so zníženou rezervou kostnej drene pred liečbou), hlavne s poklesom počtu CD4 lymfocytov pod 100 buniek/mm3. V týchto prípadoch môže byť potrebné znížiť dávku Retroviru alebo ju zrušiť. Výskyt neutropénie sa zvyšuje u pacientov, u ktorých na začiatku liečby došlo k poklesu počtu neutrofilov, hemoglobínu a vitamínu B12 v sére. Niekedy - a pancytopénia (s hypopláziou kostnej drene); zriedkavo - aplázia erytrocytov; veľmi zriedkavo - aplastická anémia.

Metabolické poruchy: často - hyperlaktatémia; zriedkavo - laktátová acidóza, anorexia; redistribúcia / akumulácia podkožného tuku (vývoj tohto javu závisí od mnohých faktorov vrátane kombinácie antiretrovírusových liekov).

Zo strany centrálneho a periférneho nervového systému: veľmi často -; často - ; zriedkavo - nespavosť, ospalosť, znížená rýchlosť myslenia, kŕče a.

Zo strany kardiovaskulárneho systému: zriedka - kardiomyopatia.

Z dýchacieho systému: niekedy -; zriedka -.

Z gastrointestinálneho traktu: veľmi často -; často -, bolesť v hornej časti brucha,; niekedy - ; zriedkavo - pigmentácia ústnej sliznice, porucha chuti,.

Zo strany pečene a pankreasu: často - zvýšenie hladiny bilirubínu a aktivity pečeňových enzýmov; zriedkavo - ťažká hepatomegália so steatózou; .

Zo strany kože a jej príloh: niekedy - (okrem urtikárie); zriedkavo - pigmentácia nechtov a kože, zvýšené potenie.

Z pohybového aparátu: často -; niekedy -.

Z močového systému: zriedkavo - časté močenie.

Z endokrinného systému: zriedkavo: gynekomastia.

Iné: často - malátnosť; niekedy - horúčka, generalizovaná, asténia; zriedkavo - bolesť na hrudníku, syndróm podobný chrípke.

Existujú skúsenosti s predpisovaním roztoku Retroviru na intravenózne podanie počas 2 týždňov až 12 týždňov. Najčastejšími nežiaducimi účinkami boli anémia, leukopénia, neutropénia a niekedy aj lokálne reakcie.

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytujú pri použití Retroviru na zabránenie prenosu infekcie HIV z matky na plod.
Tehotné ženy dobre znášajú Retrovir v odporúčaných dávkach. U detí dochádza k poklesu hemoglobínu, ktorý si však nevyžaduje krvné transfúzie. Anémia vymizne po 6 týždňoch po ukončení liečby Retrovirom.

Zidovudín sa vylučuje prevažne ako inaktívny metabolit, čo je glukuronidový konjugát tvorený v pečeni. Lieky, ktoré majú podobnú cestu eliminácie, majú potenciál inhibovať metabolizmus zidovudínu.

Zidovudín sa používa v kombinovanej antiretrovírusovej liečbe s inými nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy a liekmi z iných skupín (inhibítory proteáz, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy).

Nižšie uvedený zoznam interakcií by sa nemal považovať za vyčerpávajúci, ale sú typické pre lieky, ktoré si vyžadujú starostlivé užívanie so zidovudínom.

Lamivudín: Pri súčasnom užívaní s lamivudínom dochádza k miernemu zvýšeniu Cmax (28 %) zidovudínu, avšak celková expozícia (AUC) sa nemení. Zidovudín neovplyvňuje farmakokinetiku lamivudínu.

Fenytoín: pri súčasnom použití Retroviru s fenytoínom sa jeho koncentrácia v krvnej plazme znižuje; Pri použití tejto kombinácie sa majú monitorovať plazmatické koncentrácie fenytoínu.

Probenecid: znižuje glukuronidáciu a zvyšuje priemerný polčas a AUC zidovudínu. Renálna exkrécia glukuronidu a samotného zidovudínu je v prítomnosti probenecidu znížená.

Atovachón: Zidovudín neovplyvňuje farmakokinetické parametre atovachónu. Atovachón spomaľuje transformáciu zidovudínu na derivát glukuronidu (AUC azidovudínu v rovnovážnom stave sa zvýši o 33 % a maximálne koncentrácie glukuronidu sa znížia o 19 %). Je nepravdepodobné, že sa bezpečnostný profil zidovudínu zmení pri dávkach zidovudínu 500 alebo 600 mg/deň, keď sa podáva súbežne s atovachónom počas troch týždňov. Ak je potrebné dlhšie kombinované užívanie týchto liekov, odporúča sa starostlivé sledovanie klinického stavu pacienta.

Klaritromycín: Znižuje absorpciu zidovudínu. Interval medzi dávkami by mal byť aspoň 2 hodiny.

Ribavirín: Nukleozidový analóg ribavirín je antagonista zidovudínu a je potrebné sa vyhnúť kombináciám.

Rifampicín: Kombinácia retroviru s rifampicínom vedie k zníženiu AUC zidovudínu o 48 % ± 34 %, ale klinický význam tejto zmeny nie je známy.

Stavudín: Zidovudín môže inhibovať intracelulárnu fosforyláciu stavudínu.

Kyselina valproová, flukonazol, metadón znižujú klírens zidovudínu, čo zvyšuje jeho systémovú expozíciu.

Iné: kyselina acetylsalicylová, kodeín, metadón, morfín, indometacín, ketoprofén, naproxén, oxazepam, lorazepam, cimetidín, klofibrát, dapson, izoprinozín môžu interferovať s metabolizmom zidovudínu kompetitívnou inhibíciou glukuronidácie alebo priamou supresiou pečeňového metabolizmu. K možnosti použitia týchto liekov v kombinácii s Retrovirom, najmä pri dlhodobej liečbe, treba pristupovať opatrne. Kombinácia Retroviru, najmä v núdzovej liečbe, s potenciálne nefrotoxickými a myelotoxickými liekmi (napr. pentamidín, dapson, pyrimetamín, kotrimoxazol, amfotericín, flucytozín, ganciklovir, interferón, vinkristín, vinblastín, doxorubicín) zvyšuje riziko nežiaducich reakcií na Retrovir. Je potrebné sledovať funkciu obličiek a krvný obraz; ak je to potrebné, znížte dávku liekov.

Precitlivenosť na zidovudín alebo inú zložku lieku;
.Neutropénia (počet neutrofilov menej ako 0,75 x 10 9/l);
.Pokles obsahu hemoglobínu (menej ako 75 g/l alebo 4,65 mmol/l).

Použitie počas tehotenstva a laktácie

Plodnosť
Neexistujú žiadne údaje o účinku Retroviru na ženskú fertilitu. U mužov užívanie Retroviru neovplyvňuje zloženie spermií, morfológiu a pohyblivosť spermií.

Tehotenstvo
Zidovudín prechádza placentou. Pred 14. týždňom tehotenstva sa Retrovir môže použiť len vtedy, ak potenciálny prínos pre matku preváži riziko pre plod.

Existujú správy o miernom, prechodnom zvýšení koncentrácií laktátu v sére, ktoré môže byť spôsobené mitochondriálnou dysfunkciou u novorodencov a dojčiat vystavených intrauterinnej alebo perinatálnej expozícii nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy. Klinický význam prechodného zvýšenia koncentrácie laktátu v sére nie je známy. Existujú veľmi zriedkavé správy o oneskorenom vývoji, záchvatoch a iných neurologických poruchách, ako je svalová spasticita. Kauzálny vzťah medzi týmito udalosťami a intrauterinnou alebo perinatálnou expozíciou nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy však nebol stanovený. Tieto údaje neovplyvňujú súčasné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej liečby u tehotných žien na prevenciu vertikálneho prenosu HIV.

Prevencia prenosu HIV z matky na plod
Použitie Retroviru po 14 týždňoch tehotenstva, po ktorom nasleduje jeho vymenovanie u novorodencov, vedie k zníženiu frekvencie prenosu HIV z matky na plod (miera infekcie pri placebe je 23% v porovnaní s frekvenciou pri zidovudíne - 8%).

Dlhodobé účinky používania Retroviru u detí, ktoré ho dostávali v utero alebo v novorodeneckom období, nie sú známe. Možnosť karcinogénneho účinku nemožno úplne vylúčiť. Tehotné ženy by o tom mali byť informované.

Laktácia
Vzhľadom na skutočnosť, že zidovudín a HIV prechádzajú do materského mlieka, ženám užívajúcim Retrovir sa neodporúča dojčiť.

Opatrne
Pacientom mladším ako 3 mesiace sa odporúča predpisovať liek opatrne, pretože. obmedzené údaje neumožňujú formulovať jasné odporúčania o dávkovacom režime lieku, s útlakom hematopoézy kostnej drene, deficitom vitamínu B12 a kyseliny listovej, zlyhaním pečene.

Symptómy
Môže sa vyskytnúť pocit únavy, bolesti hlavy, zvracanie; veľmi zriedkavo - zmeny krvného obrazu. Existuje jedna správa o predávkovaní neznámym množstvom zidovudínu, keď koncentrácia zidovudínu v krvi prekročila 16-násobok obvyklej terapeutickej koncentrácie, avšak bez klinických, biochemických alebo hematologických symptómov.

Pri použití v klinických štúdiách v maximálnej dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti infúziou každé 4 hodiny počas 2 týždňov jeden z 5 pacientov pociťoval úzkosť, u zvyšných 4 pacientov sa nevyskytli žiadne nežiaduce reakcie.

Liečba
Symptomatická terapia. Hemodialýza a peritoneálna dialýza nie sú vysoko účinné pri odstraňovaní zidovudínu z tela, ale zvyšujú vylučovanie jeho glukuronidového metabolitu.

Poznámky:

Používa sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková alebo hydroxid sodný.

Číry alebo mierne opaleskujúci, bezfarebný roztok, prakticky bez mechanických nečistôt.

Mechanizmus akcie

Zidovudín je antivírusový analóg tymidínu vysoko aktívny in vitro proti retrovírusom, vrátane vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV). podlieha fosforylácii v infikovaných aj intaktných bunkách s tvorbou monofosfátu bunkovou tymidínkinázou. Následná fosforylácia zidovudínmonofosfátu na zidovudíndifosfát a potom na zidovudíntrifosfát je katalyzovaná bunkovou tymidylátkinázou a nešpecifickými kinázami.

Zidovudín trifosfát pôsobí ako inhibítor a substrát pre vírusovú reverznú transkriptázu. Tvorba provírusovej DNA je blokovaná inkorporáciou zidovudíntrifosfátu do jej reťazca, čo vedie k ukončeniu reťazca. Konkurencia zidovudíntrifosfátu pre HIV reverznú transkriptázu je asi 100-krát silnejšia ako pre bunkovú ľudskú DNA polymerázu a-polymerázu.

Antagonizmus medzi zidovudínom a inými antiretrovírusovými liekmi ( , a ) sa in vitro nepozoroval.

Vývoj rezistencie na analógy tymidínu (jeden z nich) nastáva v dôsledku postupnej akumulácie špecifických mutácií v 6 kodónoch (41, 67, 70, 210, 215 a 219) HIV reverznej transkriptázy. Vírusy získavajú fenotypovú rezistenciu voči tymidínovým analógom v dôsledku kombinovaných mutácií na kodónoch 41 a 215 alebo akumulácie aspoň 4 zo 6 mutácií. Tieto mutácie nespôsobujú skríženú rezistenciu na iné nukleozidové analógy, čo umožňuje ďalšie použitie iných inhibítorov reverznej transkriptázy na liečbu infekcie HIV.

Dva typy mutácií vedú k rozvoju rezistencie voči viacerým liekom.

V jednom prípade sa mutácie vyskytujú na kodónoch 62, 75, 77, 116 a 151 HIV reverznej transkriptázy a v druhom prípade hovoríme o mutácii T69S s vložením 6 párov dusíkatých báz do tejto polohy, ktorá je sprevádzaná objavením sa fenotypovej rezistencie na zidovudín a tiež na iné nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI). Oba typy týchto mutácií výrazne obmedzujú terapeutické možnosti infekcie HIV.

Pri dlhodobej liečbe infekcie HIV zidovudínom sa pozorovala in vitro znížená citlivosť na zidovudín u izolátov HIV. Dostupné údaje naznačujú, že výskyt a rozsah desenzibilizácie in vitro je výrazne nižší v počiatočných štádiách infekcie HIV ako v neskorších štádiách ochorenia.

V súčasnosti sa neskúmal vzťah medzi citlivosťou na zidovudín in vitro a klinickým účinkom terapie. Testovanie citlivosti in vitro nebolo štandardizované a výsledky sa môžu líšiť v závislosti od metodologických faktorov.

In vitro štúdie zidovudínu v kombinácii s lamivudínom ukázali, že izoláty vírusu rezistentné na zidovudín sa stávajú citlivými na zidovudín a zároveň získavajú rezistenciu na lamivudín. Klinické štúdie preukázali, že použitie zidovudínu v kombinácii s lamivudínom odďaľuje vznik vírusových kmeňov rezistentných na zidovudín u pacientov, ktorí predtým nedostávali antiretrovírusovú liečbu (APT). široko používané ako zložka kombinácie APT s inými antiretrovírusovými liekmi rovnakej triedy (NRTI) alebo iných tried (inhibítory HIV proteázy (HIV PI), nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)).

Odsávanie

U pacientov, ktorí dostávali hodinovú infúziu Retroviru v dávke 1-5 mg/kg 3-6-krát denne, bola farmakokinetika zidovudínu nezávislá od dávky. Priemerné maximálne (Cssmax) a minimálne (Cssmin) plazmatické koncentrácie zidovudínu u dospelých v ustálenom stave po jednohodinovej infúzii 2,5 mg/kg každé 4 hodiny boli 4,0 a 0,4 µmol (alebo 1,1 a 0,1 ug/ml).

Distribúcia

Podľa štúdií s intravenóznym podaním zidovudínu bol priemerný terminálny plazmatický eliminačný polčas 1,1 hodiny, priemerný celkový klírens bol 27,1 ml/min/kg a zdanlivý distribučný objem bol 1,6 l/kg.

U dospelých bol priemerný pomer koncentrácie zidovudínu v cerebrospinálnej tekutine a krvnej plazme po 2-l hodinách po podaní dávky približne 0,5. Údaje ukazujú, že prechádza placentou a nachádza sa v plodovej vode a krvi plodu. sa zistilo aj v sperme a materskom mlieku.

Väzba na plazmatické bielkoviny je relatívne nízka, 34 – 38 %, takže interakcie s inými liekmi, ktoré ovplyvňujú väzbu zidovudínu na plazmatické bielkoviny, sú nepravdepodobné.

Metabolizmus

Zidovudín 5'-glukuronid je hlavným konečným metabolitom zidovudínu, stanovuje sa v plazme a moči a predstavuje približne 50 – 80 % dávky liečiva, ktorá sa vylučuje obličkami. 3"-amino-3"-deoxytymidín (AMT) bol identifikovaný ako metabolit zidovudínu po intravenóznom podaní lieku.

chov

Renálny klírens zidovudínu je oveľa vyšší ako klírens kreatinínu, čo naznačuje, že zidovudín sa eliminuje prevažne tubulárnou sekréciou.

Špeciálne skupiny pacientov

deti

U detí starších ako 5-6 mesiacov sú farmakokinetické parametre podobné ako u dospelých. Po intravenóznom podaní zidovudínu v dávke 80 mg/m2, 120 mg/m2 a 160 mg/m2 plochy povrchu tela sú hodnoty Cssmax 1,46 µg/ml, 2,26 µg/ml a 2,96 µg/ml. U detí sa priemerný pomer koncentrácie zidovudínu v cerebrospinálnej tekutine a krvnej plazme pohyboval od 0,52 do 0,85 0,5-4 hodiny po perorálnom podaní a bol 0,87 1-5 hodín po jednohodinovej intravenóznej infúzii. Počas intravenóznej infúzie je priemerný pomer koncentrácie liečiva v krvnej plazme a cerebrospinálnej tekutine v rovnovážnom stave približne 0,24. Pri intravenóznom podaní je priemerný polčas 1,5 hodiny a celkový klírens 30,9 ml/min/kg. Hlavným metabolitom je zidovudín 5'-glukuronid. Po intravenóznom podaní sa 29% dávky lieku vylučuje obličkami nezmenené, 45% dávky - vo forme glukuronidu.

Renálny klírens zidovudínu výrazne prevyšuje klírens kreatinínu, čo poukazuje na významnú tubulárnu sekréciu.

Farmakokinetické údaje naznačujú, že glukuronidácia zidovudínu v

novorodencov a dojčiat je znížená, čo vedie k zvýšeniu biologickej dostupnosti. Znížený klírens a dlhší polčas sa zaznamenávajú u novorodencov mladších ako 14 dní, potom sa farmakokinetické parametre stanú podobnými ako u dospelých.

Starší pacienti

Farmakokinetika zidovudínu u pacientov starších ako 65 rokov sa neskúmala.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s progresívnou poruchou funkcie obličiek je maximálna plazmatická koncentrácia zidovudínu zvýšená o 50 % v porovnaní s koncentráciou u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Systémová expozícia zidovudínu (plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC)) sa zvyšuje o 100 %, polčas eliminácie sa významne nemení. V prípade poruchy funkcie obličiek sa pozoruje významná kumulácia hlavného metabolitu zidovudínu 5'-glukuronidu, ale nezistia sa žiadne známky toxických účinkov.

Hemodialýza a peritoneálna dialýza neovplyvňujú vylučovanie zidovudínu, zatiaľ čo vylučovanie 5'-glukuronidu zidovudínu je zvýšené.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Pri poškodenej funkcii pečene môže dôjsť k akumulácii zidovudínu v dôsledku zníženia glukuronidácie, čo si môže vyžadovať úpravu dávky lieku, avšak keďže sú dostupné len obmedzené údaje, nie je možné poskytnúť presné odporúčania.

Tehotenstvo

Farmakokinetika zidovudínu sa skúmala v štúdii s 8 ženami počas posledného trimestra gravidity. Keď sa dĺžka gravidity predĺžila, nepozorovali sa žiadne známky akumulácie zidovudínu. Farmakokinetika zidovudínu bola podobná ako u netehotných dospelých. Plazmatické koncentrácie zidovudínu u dojčiat pri narodení boli podobné plazmatickým koncentráciám matky, čo je v súlade s pasívnym prechodom zidovudínu cez placentu.

Závažné prejavy infekcie HIV u pacientov s AIDS, keď perorálne podávanie Retroviru nie je možné.

Infekcia HIV u tehotných žien od 14. týždňa tehotenstva a ich novorodencov na zníženie výskytu vertikálneho prenosu HIV.

Precitlivenosť na zidovudín alebo inú zložku lieku;

Neutropénia (počet neutrofilov menej ako 0,75 x 10 9 / l);

Znížený obsah hemoglobínu (menej ako 75 g/l alebo 4,65 mmol/l).

Pacientom mladším ako 3 mesiace sa odporúča predpisovať liek opatrne, pretože. obmedzené údaje neumožňujú formulovať jasné odporúčania o dávkovacom režime lieku, s útlakom hematopoézy kostnej drene, deficitom vitamínu B12 a kyseliny listovej, zlyhaním pečene.

Plodnosť

Neexistujú žiadne údaje o účinku lieku Retrovir® na reprodukčnú funkciu žien. U mužov užívanie lieku Retrovir® neovplyvňuje zloženie spermií, morfológiu a pohyblivosť spermií.

Tehotenstvo

Zidovudín prechádza placentou. Retrovir sa má použiť len pred 14. týždňom tehotenstva, ak potenciálny prínos pre matku preváži riziko pre plod. Existujú správy o miernom, prechodnom zvýšení koncentrácií laktátu v sére, ktoré môže byť spôsobené mitochondriálnou dysfunkciou u novorodencov a dojčiat vystavených NRTI in utero alebo perinatálne.

Klinický význam prechodného zvýšenia koncentrácie laktátu v sére nie je známy. Existujú veľmi zriedkavé správy o oneskorenom vývoji, záchvatoch a iných neurologických poruchách (napr. zvýšený svalový tonus). Kauzálny vzťah medzi týmito udalosťami a prenatálnou alebo perinatálnou expozíciou NRTI však nebol stanovený. Tieto údaje neovplyvňujú súčasné odporúčania pre použitie APT počas tehotenstva na prevenciu vertikálneho prenosu HIV.

Prevencia prenosu HIV z matky na plod

V ACTG 076 viedlo použitie zidovudínu po 14. týždni tehotenstva, po ktorom nasledovalo neonatálne podávanie k zníženiu vertikálneho prenosu HIV (miera infekcie 23 % v skupine s placebom v porovnaní s 8 % v skupine so zidovudínom). Terapia perorálnym zidovudínom sa začala medzi 14. a 34. týždňom tehotenstva a pokračovala až do začiatku pôrodu. Počas pôrodu sa podával intravenózne. Novorodenci dostávali perorálne do 6 týždňov veku. Novorodencom, ktorí nemohli užívať liek perorálne, sa podávala injekcia. V štúdii viedla perorálna monoterapia zidovudínom u tehotných žien od 36. týždňa tehotenstva až do pôrodu k významnému zníženiu prenosu HIV z matky na plod (miera infekcie 19 % v skupine s placebom v porovnaní s 9 % v skupine so zidovudínom). V tejto štúdii matky nedojčili svoje deti. Dlhodobé účinky používania zidovudínu u detí, ktoré ho dostávali v utero alebo novorodeneckom období, nie sú známe. Na základe údajov o karcinogenite a mutagenite u zvierat nie je možné úplne vylúčiť možnosť karcinogénneho účinku u ľudí. Význam týchto údajov pre infikované a neinfikované dojčatá vystavené zidovudínu nie je známy. Avšak tehotné ženy, ktoré zvažujú použitie zidovudínu počas tehotenstva, by mali tieto údaje zvážiť.

obdobie dojčenia

Na strane hematopoézy a lymfatického systému

Často: anémia (ktorá môže vyžadovať krvné transfúzie), neutropénia a leukopénia. Anémia sa vyskytuje častejšie pri užívaní vysokých dávok lieku (1200-1500 mg / deň) a u pacientov v neskorých štádiách infekcie HIV, najmä ak je koncentrácia CD4 lymfocytov nižšia ako 100 buniek / μl. V dôsledku toho môže byť potrebné zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Výskyt neutropénie bol vyšší u pacientov, ktorí mali pred začatím liečby nízky počet neutrofilov, hladiny hemoglobínu a sérové ​​hladiny vitamínu B12.

Menej časté: trombocytopénia a pancytopénia (s hypopláziou kostnej drene).

Zriedkavé: skutočná aplázia erytrocytov.

Veľmi zriedkavé: aplastická anémia.

Zo strany metabolizmu a výživy

Často: hyperlaktatémia.

Zriedkavé: kyselina mliečna, anorexia. Redistribúcia a / alebo akumulácia podkožného tuku (vývoj tohto javu závisí od mnohých faktorov vrátane kombinácie antiretrovírusových liekov).

Zo strany centrálneho a periférneho nervového systému

Veľmi časté: bolesť hlavy.

Často: závraty.

Zriedkavé: nespavosť, parestézia, ospalosť, znížená rýchlosť myslenia, kŕče.

Z psychickej stránky

Zriedkavé: úzkosť, depresia.

Zo strany kardiovaskulárneho systému

Zriedkavé: kardiomyopatia.

Z dýchacieho systému, hrudných orgánov a mediastína

Menej časté: dýchavičnosť.

Zriedkavé: kašeľ.

Z gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: nevoľnosť.

Často: vracanie, bolesť brucha, hnačka.

Menej časté: plynatosť.

Zriedkavé: pigmentácia ústnej sliznice, poruchy chuti, dyspepsia.

Zo strany pečene, žlčových ciest a pankreasu

Často: zvýšené hladiny bilirubínu a pečeňových enzýmov.

Zriedkavé: poškodenie pečene, ako je ťažká hepatomegália so steatózou; zápal pankreasu.

Z kože a podkožného tuku

Menej časté: vyrážka, pruritus.

Zriedkavé: pigmentácia nechtov a kože, žihľavka, zvýšené potenie.

Z pohybového aparátu

Často: myalgia.

Menej časté: myopatia.

Z močového systému

Zriedkavé: časté močenie.

Z endokrinného systému

Zriedkavé: gynekomastia.

Všeobecné a lokálne reakcie

Často: malátnosť.

Menej časté: horúčka, syndróm generalizovanej bolesti, asténia.

Zriedkavé: triaška, bolesť na hrudníku, syndróm podobný chrípke.

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytujú pri použití lieku Retrovir® aby sa zabránilo prenosu infekcie HIV z matky na plod

Tehotné ženy dobre znášajú liek Retrovir® v odporúčaných dávkach. U detí dochádza k poklesu hemoglobínu, ktorý si však nevyžaduje krvné transfúzie. Anémia vymizne 6 týždňov po ukončení liečby Retrovirom®.

Symptómy

Môže sa vyskytnúť pocit únavy, bolesti hlavy, zvracanie; veľmi zriedkavo - zmeny krvného obrazu. Existuje jedna správa o predávkovaní neznámym množstvom zidovudínu, keď koncentrácia zidovudínu v krvi prekročila 16-násobok obvyklej terapeutickej koncentrácie, avšak bez klinických, biochemických alebo hematologických symptómov.

Pri použití v klinických štúdiách v maximálnej dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti infúziou každé 4 hodiny počas 2 týždňov jeden z 5 pacientov pociťoval úzkosť, u zvyšných 4 pacientov sa nevyskytli žiadne nežiaduce reakcie.

Liečba

Symptomatická terapia. Hemodialýza a peritoneálna dialýza nie sú vysoko účinné pri odstraňovaní zidovudínu z tela, ale zvyšujú vylučovanie jeho glukuronidového metabolitu.

Zidovudín sa vylučuje prevažne ako inaktívny metabolit, čo je glukuronidový konjugát tvorený v pečeni. Lieky, ktoré majú podobnú cestu eliminácie, majú potenciál inhibovať metabolizmus zidovudínu. používané v kombinácii APT s inými NRTI a liekmi z iných skupín (HIV IR, NNRTI).

Nižšie uvedený zoznam interakcií by sa nemal považovať za vyčerpávajúci, ale sú typické pre lieky, ktoré si vyžadujú starostlivé užívanie so zidovudínom.

Účinok Retroviru® na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje sa neskúmal. Nepriaznivý vplyv na tieto schopnosti je však na základe farmakokinetiky lieku nepravdepodobný. Pri rozhodovaní, či viesť auto alebo pohybovať sa strojmi, je však potrebné mať na pamäti stav pacienta a možnosť vzniku nežiaducich reakcií (závraty, ospalosť, letargia, kŕče).

Infúzny roztok 10 mg/ml.

Infúzny roztok 200 mg/20 ml vo fľaši z neutrálneho skla chrániaceho pred svetlom s chlórbutylovou gumenou zátkou a hliníkovým uzáverom s plastovou vložkou.

5 fliaš v plastovom blistrovom balení spolu s návodom na použitie je uložených v kartónovej škatuľke.

Pri teplote neprevyšujúcej 30 °C na mieste chránenom pred svetlom.

Držte mimo dosahu detí.

Nepoužívajte po dátume exspirácie uvedenom na obale.