Klinická charakteristika hlavných foriem vrodenej patológie sexuálneho vývoja. Agenéza gonád. Liečba intersexuálnych anomálií. Syndrómy zmiešanej gonádovej dysgenézy alebo gonádovej dysgenézy Liečba gonádovej dysgenézy

U plodu s karyotypom 45,X sú vaječníky histologicky normálne až do tretieho trimestra gravidity. Zánik alebo jednotlivé oocyty v gonádovej šnúre sú výsledkom zrýchlenej atrézie zárodočných buniek, ktorá je regulovaná chromozómom X.

Genotyp gonadálnej dysgenézy sa môže pohybovať od 45,X do úplne normálneho karyotypu 46,XX alebo 46,XY. Medzi týmito extrémnymi variantmi sú karyotypy s delením chromatínového materiálu pohlavných chromozómov alebo dlhého ramena, prípadne krátkeho ramena X chromozómu. Závažnejšie delécie sú tiež možné v karyotype, najmä v kruhovom X- alebo X- izochromozóme.

Genetická mozaika je diagnostikovaná, keď sa vo viac ako jednej bunkovej populácii nájdu odlišné karyotypy v dôsledku zlyhania mitózy po oplodnení.

Fenotypy (príznaky a znaky)

Absencia druhého pohlavného chromozómu (monozómia X-chromozómu) je sprevádzaná štyrmi hlavnými znakmi:

• ženský fenotyp;
• nízky rast;
• sexuálny infantilizmus v puberte v dôsledku zaostalých pohlavných žliaz;
• rôzne somatické anomálie.

Fenotypové spektrum gonadálnej dysgenézy je dosť rôznorodé: od klasického Shereshevského-Turnerovho syndrómu až po normálny karyotyp.

Sexuálny infantilizmus a nízky vzrast sú najčastejšími prejavmi 45,X-gonadálnej dysgenézy alebo jej variantov. Existujú aj ďalšie klinické prejavy:

• epicanthus ("mongolský sklad" pri vnútornom kútiku očí);
• ptóza očných viečok;
• mikrognatia;
• vysoké tvrdé podnebie;
• „krku sfingy“, t.j. bočné záhyby pozdĺž bočných okrajov krku;
• krátky krk;
• klinový hrudník;
• uhol rozšírenia lakťového kĺbu je tupý;
• hypoplastické nechty;
• skrátenie IV alebo V metakarpálnej alebo metatarzálnej kosti;
• osteoporóza;
• koarktácia aorty;
• oblička podkovy;
• farbosleposť – nerozlišujú medzi zelenou a červenou farbou.

Shereshevsky-Turnerov syndróm

Vyskytuje sa v jednom z 2 500 prípadov novonarodených dievčat. Deti s karyotypom 45,X sa líšia od zdravých detí absenciou kožných záhybov v zadnej časti hlavy a sklonom k ​​lymfostáze končatín.

Typické príznaky u dospievajúcich a dospelých sú nasledovné.

Tvár a hlava:

• mikrognatia;
• epikantus;
• "rybie" ústa;
• ptóza a strabizmus vyjadrené v rôznej miere;
• nízko položené, vyčnievajúce, vytočené alebo deformované ušnice.

Koža a prílohy:

• viac pigmentových molí;
• patológia nechtov.

Subkutánne tukové tkanivo:

• tukové vankúšiky na zadnej strane rúk a nôh.

Kosti a kĺby:

• všeobecná dysplasticita;
• pri tomto ochorení sa vždy pozoruje nízky vzrast a priemerná konečná výška je asi 143 cm s intervalom 133 až 153 cm a retardácia rastu sa zvyčajne objavuje po 9 rokoch, ktorej príčina je stále neznáma;
• hustota kostí je znížená, čiastočne v dôsledku hypogonadizmu počas puberty, a u pacientov, ktorí nedostávajú substitučnú liečbu, sa môže s vekom vyvinúť ťažká osteoporóza.

Dýchací systém:

• hrudník je zvyčajne štvorcový, krk je krátky a široký s nízkou vlasovou líniou v zadnej časti hlavy.

Kardiovaskulárny systém:

• koarktácia aorty;
• arteriálnej hypertenzie.

Gastrointestinálny trakt:

• vysoká "gotická" chuť;
• gastrointestinálne krvácanie (v dôsledku črevných teleangiektázií, hemangiómov a rozšírených žíl).

Močový systém:

• obličková patológia (rotovaná alebo podkova oblička, hydronefróza).

Zmyslové orgány:

• opakujúce sa zápaly stredného ucha;
• Farbosleposť.

Pohlavné orgány:

• ochlpenie je slabo vyjadrené;
• vaječníky chýbajú, ale paralelne s vajíčkovodmi sú dlhé, tenké, bledé vláknité pásy spojivového tkaniva, zvyčajne pozostávajúce z vláknitej strómy, ktorá sa morfologicky podobá stróme vaječníka, ale bez prvotných folikulov.

V súvislosti s hyposekréciou estrogénov je inhibovaná sekrécia FSH z hypofýzy, ktorej hladina v krvi je zvýšená.

S Turnerovým syndrómom sa často spájajú:

• autoimunitná tyroiditída;
• osteoporóza;
• cukrovka;
• obezita;
• anorexia nervosa;
• reumatoidná artritída;
• chronická kolitída;
• sú opísané prípady ruptúry aorty u týchto pacientov s vrodenými anomáliami jej vývoja.

Diagnóza je založená na štúdii karyotypu, ktorá sa vykonáva u pacientok so ženským fenotypom s kombináciou nasledujúcich znakov:

• nízky rast;
• anomálie somatického vývoja pozorované pri syndróme gonádovej dysgenézy;

V minulosti bola diagnóza Turnerovho syndrómu založená najmä na štúdiu pohlavného chromatínu. Výsledky tejto štúdie však nie sú dostatočne spoľahlivé, pretože u zdravých žien iba 20-30% buniek obsahuje pohlavný chromatín a pri mozaike 45.X / 46.XX až 3-19% buniek. sú chromatín-pozitívne.

Liečba primárne zamerané na dosiahnutie maximálneho možného konečného rastu, nápravu somatických anomálií a navodenie sekundárnych sexuálnych charakteristík a menštruačného cyklu.

Liečba rekombinantným rastovým hormónom v kombinácii s perorálne podávaným oxandrolonom (oxandrolon) alebo bez neho vedie k významnému zvýšeniu konečnej výšky v priemere o 8-10 cm po 3-7 rokoch liečby.

Nízkodávková estrogénová terapia zameraná na zvýšenie telesnej výšky sa v špeciálne vykonaných štúdiách Turnerovho syndrómu ukázala ako neúčinná, rovnako ako pridanie estrogénov k liečbe rastovým hormónom nezvyšuje jej účinok.

estrogénová terapia. Perorálne konjugované estrogény alebo etinylestradiol sa predpisujú na 21 kalendárnych dní každého mesiaca. Potom sa dávka estrogénu postupne zvyšuje. Mala by sa zvoliť minimálna dávka estrogénu. Po prvých rokoch estrogénovej terapie sa k liečbe pridáva medroxyprogesterón alebo porovnateľná dávka progestínu.

X-chromatín-pozitívne varianty syndrómu gonádovej dysgenézy

Pacienti so štrukturálnymi anomáliami chromozómu X (štiepenie alebo ďalšie prvky) a mozaikou pohlavného chromozómu s 45,X bunkovými líniami môžu mať somatické aj gonádové črty syndrómu gonádovej dysgenézy. Mozaicizmus 45,X/46,XX spravidla prispieva k normalizácii fenotypu a môže sa kombinovať s normálnou funkciou pohlavných žliaz.

Diagnóza je založená na štúdiu karyotypu a liečba klinických prejavov Turnerovho syndrómu sa uskutočňuje ako v typickom prípade opísanom vyššie.

X-chromatín-negatívne varianty syndrómu gonádovej dysgenézy

Títo pacienti majú zvyčajne mozaiku, ktorú predstavujú bunky 45,X a bunky obsahujúce chromozóm Y:

Klinicky majú tieto syndrómy širokú škálu symptómov: fenotypové ženy s príznakmi Turnerovho syndrómu alebo pacienti s intersexuálnymi genitáliami (zriedkavé), alebo plne virilizovaní muži s niektorými príznakmi Turnerovho syndrómu.

Variácie v gonadálnej diferenciácii sa pohybujú od bilaterálnych vlákien po bilaterálne dysgenetické semenníky a zjavne normálne semenníky. Súčasne je možný aj asymetrický vývoj - na jednej strane prameň a na druhej strane dysgenetický semenník. Vývoj vonkajších pohlavných orgánov a vnútorných kanálikov koreluje so stupňom diferenciácie semenníkov a pravdepodobne aj so schopnosťou fetálnych semenníkov vylučovať anti-Müllerov hormón a testosterón.

Liečba s klinickými prejavmi Turnerovho syndrómu sa uskutočňuje podobne ako klasický variant kurzu.

46,XX- a 46,XY-gonadálna dysgenéza

Táto takzvaná pravá gonadálna dysgenéza definuje patologický stav, keď s karyotypom 46, XX alebo 46, XY bez akýchkoľvek chromozomálnych abnormalít sú bilaterálne detegované gonádové vlákna, ženský fenotyp, ale neexistujú žiadne známky Turnerovho syndrómu.

Familiárne a sporadické formy 46,XX gonádovej dysgenézy a jej varianty majú zvyčajne fenotyp 46,XX gonádovej dysgenézy s normálnym rastom, sexuálnym infantilizmom, bilaterálnymi gonadálnymi šnúrami, normálne formovanými ženskými pohlavnými orgánmi a primárnou amenoreou. Gonadálna šnúra niekedy vylučuje estrogény alebo androgény, ale jej malígna degenerácia je zriedkavá. Neúplné formy syndrómu sa môžu prejaviť hypoplastickými vaječníkmi, ktoré produkujú dostatok estrogénu na to, aby spôsobili určitý stupeň vývoja mliečnych žliaz a niekoľko menštruačných období, po ktorých nasleduje sekundárna amenorea.

Familiárne a sporadické formy 46, XY-dysgenéza pohlavných žliaz a ich varianty(Swyerov syndróm) prejavujú fenotyp, ktorý je charakterizovaný ženskými pohlavnými orgánmi so zväčšeným klitorisom, bilaterálnymi vláknami pohlavných žliaz, normálnymi Müllerovými štruktúrami a sexuálnym infantilizmom. Ak dysgenetické semenníky vylučujú dostatok testosterónu, pri narodení sa zistí zväčšený klitoris a v puberte sa môže vyvinúť virilizácia. Riziko vzniku novotvarov v oblasti gonád alebo dysgenetických semenníkov je zvýšené, preto je indikovaná gonadektómia. Syndróm sa zvyčajne prenáša ako autozomálne dominantné alebo (menej často) recesívne ochorenie závislé od X alebo pohlavia.

Zmiešaná gonadálna dysgenéza

Vyznačuje sa asymetrickým vývojom pohlavných žliaz: na jednej strane semenníka a na druhej strane gonádovej šnúry. U pacientov sa môžu vyvinúť vlčie štruktúry, pretože semenník funguje v prenatálnom období. Vonkajšie genitálie môžu byť s neurčitými vonkajšími genitáliami. Charakteristickým karyotypom je v tomto prípade 45,X/46,XY.

Diagnóza gonadálnej dysgenézy

Laboratórny výskum

Väčšina z nich má primárnu amenoreu, hoci mierna gonadálna dysgenéza môže spôsobiť sekundárnu amenoreu.

Skutočná gonadálna dysgenéza je pravdepodobnejšia u žien s primárnou amenoreou, oneskorenou pubertou. Títo pacienti môžu mať normálny rast. Laboratórne vyšetrenie zahŕňa nasledujúce štúdie.

• Plazmatické vyšetrenie hladín FSH a LH (obe by mali byť zvýšené).
• Štúdia karyotypu, ktorej výsledky sú rozhodujúce pre diagnostiku gonadálnej dysgenézy. Vyšetrenie karyotypu odhalí abnormality aj v bunkových líniách XY, ale ani v prípade 45,X a bez mozaiky nemusí štandardné vyšetrenie karyotypu odhaliť bunkovú líniu obsahujúcu chromozóm Y. V niektorých prípadoch je na identifikáciu Y-chromozómu potrebná molekulárna štúdia.
• Hormóny štítnej žľazy sa pravidelne vyšetrujú, pretože s gonádovou dysgenézou sa zvyšuje frekvencia autoimunitnej tyroiditídy, a teda aj hypotyreózy.
• Hladiny glukózy v krvi sa pravidelne kontrolujú. Pri Shereshevsky-Turnerovom syndróme sa prejavuje stredne výrazná inzulínová rezistencia, ako aj primárne porušenie sekrečnej funkcie β-buniek.

Inštrumentálne vyšetrenie

Je potrebné dôkladné vyšetrenie kardiovaskulárneho systému, pretože pri gonadálnej dysgenéze sú možné nasledujúce patologické stavy:

• koarktácia aorty;
• stenóza bikuspidálnej aortálnej chlopne;
• aortálna stenóza;
• predĺženie Q-T intervalu;
• arteriálnej hypertenzie.

Z močového systému:

• oblička podkovy;
• umiestnenie obličiek v panvovej oblasti;
• duplikácia močovodu.

Zo strany kostry:

• nízky vzrast;
• zvýšené riziko skoliózy a kyfózy, ktorých riziko sa zvyšuje počas liečby rastovým hormónom;
• oneskorený vývoj kostry vo vzťahu k vekovej norme v dôsledku hypogonadizmu;
• je potrebné kontrolovať stav rastových zón kostry.

Na strane sluchu sa pozorujú senzoricko-neurálne a drôtové poruchy, ktorých riziko sa zvyšuje pri liečbe rastovým hormónom.

Liečba gonadálnej dysgenézy

Substitučná liečba začína vo veku 14-15 rokov malou dávkou konjugovaných estrogénov s postupným zvyšovaním dávky v kombinácii s cyklicky predpisovaným medroxyprogesterónom. V neskorej adolescencii pacientky často prechádzajú na perorálnu antikoncepciu alebo dostávajú trvalú kombinovanú liečbu estrogénmi/progestínmi: náplasti so 100 mikrogramami etinylestradiolu (v mladom veku) alebo 50 mikrogramov etinylestradiolu (vo veku 30 – 35 rokov) s mesačne alebo raz za 3 mesiace vysadenie progesterónu.

Psychologická konzultácia by mala byť súčasťou liečebného plánu, ktorého účelom je prispôsobenie sa zmenám vzhľadu vyvolaným pohlavnými hormónmi.

Vzhľadom na špecifické vedľajšie účinky dlhodobej liečby estrogénmi by pacientky mali byť neustále sledované gynekológom a v prípade patologického krvácania z maternice je indikované vyšetrenie endometria.

Stojí za zmienku, že pomerne často majú pacienti arteriálnu hypertenziu, diabetes mellitus.

Lekári odporúčajú rodičom, ktorí majú dcéru s výraznou rastovou retardáciou, oneskorenou pubertou, absenciou alebo oneskorením menštruácie, aby kontaktovali špecialistov, ktorí po vykonaní cytogenetických analýz a mnohých ďalších vyšetrení zistia príčiny oneskoreného vývoja dievčaťa.

Liečba začína podrobným vyšetrením pacientov na identifikáciu malformácií. To si často vyžaduje chirurgický zákrok. Ale arteriálna hypertenzia, ochorenia štítnej žľazy vyžadujú dlhodobú lekársku liečbu.

Zvyčajne sa vo veku 12-13 rokov predpisujú pohlavné hormóny - estrogény (začínajúc malými dávkami). Riziko malformácií u potomkov žien trpiacich syndrómom Shereshevsky-Turner je zvýšené, preto je nevyhnutné diagnostikovať stav plodu, aby sa vyriešil problém udržania tehotenstva.

Frekvencia gonadálnej dysgenézy je 1:2500 novonarodených dievčat. Diagnóza sa stanovuje buď hneď po narodení pre sprievodné vrodené chyby, alebo častejšie v puberte, keď amenorea sprevádza vrodené anomálie. Gonadálna dysgenéza je najčastejšou príčinou (30 – 43 %) spomedzi všetkých foriem primárnej amenorey pri absencii sekundárnych sexuálnych charakteristík.

Etiológia Príčinou gonadálnej dysgenézy sú chromozomálne a genetické abnormality. Dochádza k mutácii génov podieľajúcich sa na diferenciácii tela podľa mužského typu. V dôsledku porušenia gonadogenézy v embryonálnom období sú pohlavné žľazy uložené ako šnúry spojivového tkaniva alebo nediferencované pohlavné žľazy s prítomnosťou prvkov mužských pohlavných žliaz (Sertoliho bunky, Leydigove bunky, tubulárne štruktúry). Pri absencii vplyvu anti-Müllerovho hormónu (látka MIS) a androgénov prebieha vývoj vnútorných a vonkajších pohlavných orgánov ženským spôsobom.

Patogenéza Pre vývoj vaječníkov je nevyhnutná prítomnosť dvoch pohlavných X chromozómov, t.j. ženský karyotyp 46,XX. Počas meiotického delenia zárodočných buniek sa môže vyskytnúť abnormálna sada pohlavných chromozómov. Keď sa takéto zárodočné bunky zlúčia, do oplodneného vajíčka sa dostane patologický súbor chromozómov. Chromozomálne defekty môžu byť kvantitatívne: absencia jedného chromozómu (monozómia 45,X), zdvojnásobenie alebo strojnásobenie počtu chromozómov (polyzómia 47,XXX alebo 47,XXY). Tvorba mozaikových sád chromozómov je možná, keď bunkové klony majú odlišnú sadu chromozómov. V dôsledku nesprávneho morfofunkčného vývoja nemôžu vaječníky produkovať pohlavné steroidy. Nedostatok estrogénu na princípe spätnej väzby vedie k zvýšeniu syntézy gonadotropínov, preto je táto amenorea hypergonadotropná. Okrem toho chromozóm X obsahuje gény, ktoré určujú nielen sexuálny, ale aj somatický vývoj.

KLASIFIKÁCIA Existujú: Typická forma (Shereshevsky-Turnerov syndróm) karyotyp 45,X; Vymazaná forma karyotypu má mozaikový charakter, 45,X/46,XX; Čistá forma (Swyerov syndróm) karyotyp 46,XX alebo 46XY. Mozaikový karyotyp zmiešanej formy s povinnou prítomnosťou chromozómu Y alebo jeho segmentu (najčastejší karyotyp je 45,X / 46,XY);

Shereshevsky-Turnerov syndróm (typická forma gonádovej dysgenézy) sa vyznačuje širokou škálou chromozomálnych abnormalít. Pacienti majú zavalitú postavu a nesprávne držanie tela, neúmerne veľký hrudník v tvare štítu so široko rozmiestnenými bradavkami nevyvinutých mliečnych žliaz, valgóznu odchýlku lakťových a kolenných kĺbov, apláziu falangov, mnohopočetné materské znamienka alebo vitiligo, hypopláziu IV a V článkov a nechty. Často sa vyskytuje krátky „krk sfingy“ s pterygoidnými záhybmi kože (krk listov) prebiehajúcimi od uší po ramenný výbežok a nízka línia vlasov na krku. Pacienti sú charakterizovaní takými zmenami v kostiach tváre, ako sú rybie ústa, profil vtáka v dôsledku mikro a retrognatia a deformácia zubov. Rysy tváre sa menia v dôsledku strabizmu, epikantu, ptózy a deformácie ušníc. Možná strata sluchu, vrodená choroba srdca, aorty a močových orgánov, spĺňajú hypotyreóza, autoimunitná tyreoiditída a diabetes mellitus. Určte nedostatočný rozvoj sekundárnych sexuálnych charakteristík, genitálny infantilizmus.

Vymazaná forma Pri vymazaných formách sa najčastejšie zisťuje mozaikový charakter karyotypu 45XO/46XX. S prevahou klonu 45XO sú pacienti vzhľadom bližšie ku klinickému obrazu syndrómu Shereshevsky-Turner. Prevalencia normálneho bunkového klonu 46XX vyhladzuje somatické príznaky typickej formy DG. U pacientok je nízky rast menej častý, môže dôjsť k nedostatočnému, ale spontánnemu vývoju sekundárnych pohlavných orgánov v prítomnosti primárnej amenorey. Včasný nástup menštruácie sa vyskytuje u 20 % pacientok a 10 % má relatívne pravidelnú menštruáciu ešte 10 rokov po menarche, ktorá potom prechádza do oligomenorey a sekundárnej amenorey, vonkajšie pohlavné orgány sú pri vyšetrení hypoplastické.

Klinický obraz Čistá forma. U pacientov s čistou formou gonadálnej dysgenézy alebo Swyerovým syndrómom s výrazným sexuálnym infantilizmom nie sú žiadne somatické vývojové anomálie. Rast je normálny alebo podpriemerný, mliečne žľazy nie sú vyvinuté, pohlavné ochlpenie je vzácne alebo chýba. Karyotyp u pacientok je najčastejšie 46, XX, 46, XY.Pri vyšetrení sú nedostatočne vyvinuté vonkajšie pohlavné orgány, pošva a maternica, ovária rudimentárne, typická je primárna amenorea.

Diagnóza Anamnéza Zistite prítomnosť stigiem dedičných a vrodených syndrómov a črty puberty oboch rodičov a blízkych príbuzných (I. a II. stupeň príbuzenstva). Matky dievčat s gonádovou dysgenézou často indikujú vystavenie sa fyzikálnym a chemickým rizikám počas tehotenstva, vysoké alebo časté ožiarenie (röntgenové, mikrovlnné, laserové a ultrazvukové žiarenie), metabolické a hormonálne poruchy, intoxikáciu pri užívaní embryotoxických liekov a omamných látok, akútne infekčné choroby, najmä vírusovej povahy. Až do puberty sa vývoj dieťaťa s XY gonádovou dysgenézou nelíši od rovesníkov. V puberte, napriek včasnému sexuálnemu rastu vlasov, chýba vývoj mliečnych žliaz, nenastáva menarché.

Laboratórny výskum. Najinformatívnejšie je stanovenie hormónov v krvnom sére, ktoré sa vyznačujú prudkým zvýšením hladiny gonadotropínov (LH, FSH), zníženými koncentráciami estradiolu. Genetické vyšetrenie zahŕňa stanovenie pohlavného chromatínu v bukálnych náteroch a karyotyp, ktorý odhalí absenciu pohlavného chromatínu a typický karyotyp pre tú či onú formu. Hormonálny test s gestagénmi je negatívny, čo dokazuje výrazný nedostatok estrogénu; test s estrogénmi a gestagénmi je pozitívny, čo vylučuje maternicovú formu amenorey.

Rôzne formy gonadálnej dysgenézy sú teda spôsobené mozaikovým karyotypom a líšia sa znakmi klinického obrazu. Ale pre všetky formy tejto patológie existujú spoločné diagnostické kritériá: primárna amenorea; absencia alebo vážne nedostatočné rozvinutie sekundárnych sexuálnych charakteristík, genitálny infantilizmus; ultrazvukové príznaky dysgenetických pohlavných žliaz; vysoké hladiny gonadotropínov, najmä FSH, zodpovedajúce postmenopauzálnemu veku; karyotyp s abnormálnym súborom pohlavných chromozómov, absencia alebo významný pokles pohlavného chromatínu; negatívny test na gestagény, ale pozitívny na estrogény a gestagény.

LIEČEBNÉ CIELE LIEČBY Prevencia malignity dysgenetických pohlavných žliaz lokalizovaných v brušnej dutine. Stimulácia pubertálneho rastového skoku u pacientov s retardáciou rastu. Kompenzácia nedostatku ženských pohlavných hormónov. Stimulácia a udržiavanie vývoja sekundárnych sexuálnych charakteristík pre formovanie ženskej postavy. Aktivácia procesov osteosyntézy. Prevencia možných akútnych a chronických psychických, osobných a sociálnych problémov. Prevencia neplodnosti a príprava na pôrod prostredníctvom IVF darcovského vajíčka a PE.

Terapia gonadálnej dysgenézy závisí od prítomnosti chromozómu Y v karyotype. Vzhľadom na vysoké riziko malignity pohlavných žliaz, ak sú prítomné, je nutné ich rýchle odstránenie endoskopickým prístupom vo veku do 20 rokov. Pri absencii chromozómu Y v karyotype alebo po chirurgickom odstránení pohlavných žliaz sa vykonáva hormonálna substitučná liečba, ktorá je zameraná na: feminizáciu postavy, rozvoj pohlavného rastu ochlpenia, mliečnych žliaz, maternice; potlačenie hladiny gonadotropínov; vývoj cyklických zmien v endometriu s menštruačnou reakciou; prevencia stavov nedostatku estrogénu (osteoporóza, metabolické poruchy, kardiovaskulárne ochorenia); sociálne prispôsobenie; zlepšenie kvality života.

Gonadálna dysgenéza je typ defektu v reprodukčnom systéme. Objavuje sa už v embryonálnom živote a narúša vývoj pohlavných žliaz alebo pohlavných žliaz (u žien - vaječníkov, u mužov - semenníkov).

V prípade tohto druhu nedostatkov pohlavné žľazy nefungujú a pozostávajú hlavne zo spojivového tkaniva. Gonadálna dysgenéza sa objavuje pri Turnerovom syndróme a Klinefelterovom syndróme, ako aj pri „čistej“ gonádovej dysgenéze.

Čo je gonadálna dysgenéza

Gonadálna dysgenéza, inak nedostatočný rozvoj pohlavných žliaz. - tento nedostatok je spojený aj s ďalšími problémami. Neprítomnosť pohlavných hormónov produkovaných vaječníkmi alebo semenníkmi vedie k tomu, že ľudia trpiaci týmto ochorením nemajú sekundárne sexuálne znaky (napríklad u žien - mliečne žľazy, u mužov - ochlpenie na tvári).

Gonadálna dysgenéza tiež vedie k všeobecnej neplodnosti v dôsledku nedostatku funkčných gonád.

Existuje dysgenéza oboch pohlavných žliaz a asymetrická dysgenéza. Potom má jedna z gonád defekt a druhá:

• aplastické (vtedy máme do činenia so zmiešanou gonádovou dysgenézou);
• náchylné na rozvoj rakoviny;
• nefunguje správne.

Príčiny gonadálnej dysgenézy

Existuje „čistá“ gonadálna dysgenéza XX, toto autozomálne ochorenie postihuje ženy aj mužov. Nespája sa s inými chorobami (o ktorých sa hovorí nižšie), ale súvisí len s nevyvinutím pohlavných žliaz.

Klinefelterov syndróm- ide o chromozomálnu aberáciu, ktorá naznačuje, že pacient má navyše chromozóm X. Táto chyba sa vyskytuje u mužov. Okrem gonadálnej dysgenézy a neplodnosti majú jedinci trpiaci Klinefelterovým syndrómom aj príznaky ako:

• gynekomastia;
• nedostatok spermií v sperme;
• adhézia testikulárnych tubulov;
• eunuchoidizmus (ženská postava, malé semenníky, žiadne ochlpenie na tvári a málo ochlpenia na tele);
• vysoký rast;
• dlhé končatiny;
• skorý nástup puberty, ale proces nie je úplne dokončený;
• niektorým chýba hlasová mutácia.

Turnerov syndróm(a jeho variácie) je jednou z príčin gonádovej dysgenézy (väčšina ľudí trpiacich Turnerovým syndrómom zažíva gonádovú dysgenézu). Ide o celý komplex vrodených chýb, ktoré sa týkajú iba dievčat.

Tieto nedostatky sú spôsobené porušením chromozomálneho preskupenia a najmä absenciou jedného X chromozómu alebo jeho čiastočnou absenciou.

Charakteristické črty ľudí trpiacich Turnerovým syndrómom sú:

• absencia (alebo nedostatočný rozvoj) ženských čŕt;
• nízky rast;
• oneskorená puberta;
• amenorea (u niektorých pacientok s čiastočne zachovanými funkciami vaječníkov sa menštruácia objaví, ale po niekoľkých krvácaniach zmizne);
• gonadálna dysgenéza;
• neplodnosť.

Existuje aj vzácnejší, ale charakteristický príznak - popruhy na krku. Nie je známe, čo spôsobuje Turnerov syndróm. Ale to nemá nič spoločné s vekom matky.

Gonadálna dysgenéza sa môže vyvinúť s karyotypom XX (čistý) a karyotypom 45,X/46,XY (zmiešaný).

Gonadálna dysgenéza (karyotyp XX)

Niektorí pacienti s normálnym ženským fenotypom a genotypom bez akýchkoľvek somatických príznakov Turnerovho syndrómu majú gonádovú patológiu na nerozoznanie od žien s karyotypom 45,X. Tento stav sa nazýva čistá gonadálna dysgenéza alebo čistá dysgenéza vaječníkov. Prípady so sadou chromozómov XX a gonadálna dysgenéza s karyotypom XY sú dve úplne odlišné stavy, ktoré sa nevyskytujú v rovnakých rodinách.

Čistá gonadálna dysgenéza u detí je zriedka diagnostikovaná, pretože malé dievčatá sa nelíšia od zdravých detí v štruktúre pohlavných orgánov, výške alebo iných fenotypových znakoch. Počas puberty sa však u nich nevyvíjajú pohlavné znaky. Hladina gonadotropných hormónov v plazme je zvýšená a neskoré uzavretie rastových zón spôsobuje eunuchoidný vzhľad. V panvových orgánoch sa nachádzajú šnúrovité gonády.

Prejavy patológie u súrodencov, príbuzenské manželstvá medzi rodičmi a neschopnosť odhaliť mozaikovitosť – to všetko poukazuje na autozomálne recesívne dedičstvo tohto stavu spojené s pohlavím. Najčastejšie sa vyskytuje vo Fínsku (1:8300 novorodencov), kde sa u pacientov zistilo množstvo mutácií v géne kódujúcom FSH receptor. Medzi mexickými ženami s čistou gonádovou dysgenézou? 46,XX karyotyp neodhalil takéto mutácie. V niektorých prípadoch je táto patológia sprevádzaná neurosenzorickou hluchotou (Perraultov syndróm). Vyskytol sa aj prípad kombinácie čistej gonádovej dysgenézy s deficitom rastového hormónu a virilizáciou, čo môže byť samostatná genetická forma patológie. Druhou najčastejšou príčinou primárnej amenorey (frekvencia 1:4000-1:5000 žien) je Mayer-Rokitansky-Küsterov syndróm (agenéza derivátov Mullerových vývodov). Tento syndróm v kombinácii s gonádovou dysgenézou (karyotyp 46,XX) bol identifikovaný u 17-ročného dievčaťa s primárnou amenoreou a bez vývoja mliečnych žliaz. Bol opísaný jeden prípad dysgerminómu obsahujúceho obrovské bunky scincytiotrofoblastu. Liečba primárneho hypogonadizmu sa v týchto prípadoch redukuje na estrogénovú substitučnú liečbu.

Gonadálna dysgenéza (karyotyp 45,X/46,XY)

Táto forma patológie sa nazýva zmiešaná gonadálna dysgenéza. Fenotyp pacientov sa líši od podobného Turnerovmu syndrómu až po mužov (s močovou rúrou v penise). Možno rozlíšiť tri hlavné klinické fenotypy. Hlavným príznakom u detí je nízky vzrast. V 90 % prenatálne diagnostikovaných prípadov sa deti narodili s normálnym mužským fenotypom.

Niektorí pacienti nemajú žiadne známky virilizácie. Ich fenotyp je ženský a často sa vyskytujú aj prejavy Turnerovho syndrómu. Tento stav sa diagnostikuje v predpubertálnom veku pomocou chromozomálnej analýzy u malých dievčat alebo neskôr, keď sa takáto analýza vykonáva pre nedostatok sexuálneho vývoja. Pacienti majú vajíčkovody a maternicu. Gonády sú nediferencované vlákna, ktoré často obsahujú bunkovú líniu so sadou chromozómov XY. Vláknité pohlavné žľazy sa trochu líšia od tých, ktoré sa vyskytujú pri Turnerovom syndróme: okrem spojivového tkaniva sa v nich často nachádzajú tubulárne alebo vlákna podobné štruktúry, niekedy zhluky granulovaných buniek a zvyčajne bunky primárnych obličiek alebo Bergerových buniek.

V ostatných prípadoch sa virilizácia v prepubertálnom veku prejavuje len klitoromegáliou. Deriváty Mullerových kanálikov sú zachované. K ďalšej virilizácii počas sexuálneho vývoja nedochádza. U takýchto pacientov sa semenník zvyčajne nachádza v inguinálnej oblasti; druhú gonádu predstavuje šnúrovitá gonáda. Na oboch stranách sú vajíčkovody.

Väčšina pacientov sa rodí so stredným typom genitálií. V labioskrotálnom záhybe je na jednej strane lokalizovaný semenník a vas deferens a na druhej strane šnúrovitá gonáda. Napriek prítomnosti semenníka sú zvyčajne na oboch stranách vajíčkovody. Takmer vždy sa nájde infantilná alebo rudimentárna maternica.

Gonadálna dysgenéza bola pozorovaná aj u iných karyotypov.. Približne 25 % z 200 skúmaných pacientov malo dicentrický chromozóm Y (45,X/46,X). Niektoré mali iba fragment tohto chromozómu, detekovaný pomocou Y-špecifických sond. Dôvod rôznorodosti fenotypov s rovnakým genotypom (45,X/46,XY) zostáva nejasný.

Pre deti so ženským fenotypom nie je výber pohlavia pri výchove náročný. Pacienti s miernymi známkami virilizácie sú zvyčajne tiež klasifikovaní ako ženy. Dieťa s intermediárnym typom genitálií si ľahko pomýlite s pacientom s mužským pseudohermafroditizmom. Väčšina z týchto detí je najlepšie vychovávaná ako dievčatá. Túto voľbu podporuje malá výška pacientov, jednoduchosť chirurgickej rekonštrukcie pohlavných orgánov a možnosť malígnej degenerácie pohlavných žliaz. U niektorých pacientov, ktorí boli pozorovaní až do dospelosti, sa ukázalo, že zdanlivo normálny semenník je nediferencovaný a nakoniec Leydigove a Sertoliho bunky úplne stratili svoju funkciu. V Austrálii sa pri vyšetrovaní 22 pacientov so zmiešanou gonádovou dysgenézou nezistil žiadny vzťah ani korelácia medzi fenotypom alebo endokrinnými zmenami a štruktúrou pohlavných žliaz.

Približne 25 % týchto detí malo gonádové nádory, zvyčajne gonadoblastómy. Génový lokus gonadoblastómu (GBY) sa nachádza v blízkosti centroméry chromozómu Y. Takýmto nádorom zo zárodočných buniek predchádza rakovina in situ. Preto je u všetkých pacientov pripisovaných ženskému pohlaviu potrebné odstrániť obe pohlavné žľazy; u detí, ktoré sa rozhodli vychovávať ako chlapci, je nediferencovaná gonáda predmetom odstránenia.

Fenotyp pacienta nezávisí od podielu buniek s chromozómami 45,X/46,XY. Predtým sa verilo, že všetky deti s takouto sadou chromozómov by mali mať fenotypové poruchy. Mozaicizmus 45,X/46,XY sa však nachádza len u asi 7 % plodov so skutočnou chromozomálnou mozaikou.

2196 0

Zmiešaná gonadálna dysgenéza alebo syndrómy gonadálnej dysgenézy

Univerzálnym znakom tejto patológie je zachovanie Müllerových kanálikov. Možno zistiť asymetriu vnútorných aj vonkajších genitálií, ako aj mozaikovitosť karyotypu. Napriek gonádovej variabilite majú mnohí z týchto pacientov karyotyp 45X/46XY s dysgenetickým semenníkom na jednej strane a vláknitým vaječníkom na druhej strane. Ďalšie prejavy môžu zahŕňať jednostrannú agenézu gonád, obojstranné gonádové povrazy alebo gonády na jednej strane a opuch gonád na druhej strane. Karyotyp 46XY sa zistí u 40 % pacientov.

Ak sa gonády správne netransformujú na semenníky, potom nedochádza k diferenciácii vas deferens a produkcia MIS je veľmi slabá alebo sa vyskytuje príliš neskoro, čo vedie k retencii Müllerových kanálikov. Výsledkom môže byť aj znížená alebo oneskorená produkcia testosterónu a neúplná maskulinizácia spojená s nedostatočnou diferenciáciou Leydigových buniek. Vaječník je slabo diferencovaný, pravdepodobne kvôli absencii druhého X chromozómu. Ovariálna šnúra u týchto pacientov je charakterizovaná zvýšením počtu prvkov spojivového tkaniva a poklesom primárnych folikulov a časom sa tieto zmeny zhoršujú a rastú.

Dysgenetické pohlavné žľazy sú náchylné na neoplastickú transformáciu. Napríklad gonadoblastóm sa dá zistiť už v novorodeneckom období. Torzia nádoru sa niekedy vyskytuje u pacientov bez gonád. Z gonadálnych pásov sa zvyčajne neskôr vyvinie seminóm alebo dysgerminóm. Znížená produkcia gonadálnych hormónov môže viesť k zvýšenej produkcii gonadotropínu, ktorý v kombinácii s pozorovanými morfologickými znakmi pohlavných povrazcov a perzistentnými embryonálnymi bunkami mimo ochranného tubulárneho vas deferens alebo granulózových buniek folikulov prispieva k rozvoju novotvaru ktorý sa niekedy vyskytuje v týchto abnormálnych dysgenetických pohlavných žľazách.

Veríme, že ak k nám takéto pacientky prídu včas, mali by byť identifikované ako ženy, mali by sa im odstrániť dysgenetické pohlavné žľazy, zredukovať klitoris a scrotal labia a externalizovať vagínu. V puberte sa vykonáva substitučná liečba estrogénom a progesterónom a pacientka musí byť starostlivo sledovaná, aby sa nezmeškal rozvoj karcinómu endometria.

Ak takýto pacient vyhľadá lekársku pomoc neskoro a jeho pohlavie už bolo určené ako muž, potom treba v takýchto prípadoch chirurgicky upraviť hypospádiu, odstrániť deriváty Müllerových vývodov a gonádových povrazov a použiť protézy semenníkov. Androgénna substitučná terapia sa vykonáva počas dospievania a všetky pohlavné žľazy musia byť odstránené včas, najmenej pred 20. rokom života, kvôli možnosti ich neoplastickej transformácie.

Skutočný hermafroditizmus

Ak sa liečba začne neskoro (kvôli neskorému odvolaniu sa na lekárov), potom by sa malo ponechať predtým stanovené pohlavie. Testikulárne tkanivo je ušetrené vždy, keď je to možné, pretože sa zvyčajne nachádza na póloch ovotestis, zatiaľ čo testikulárne tkanivo je umiestnené centrálne.

V Severnej Amerike je výskyt skutočného hermafroditizmu veľmi nízky, zatiaľ čo v Afrike, najmä medzi Bantuskými národmi, je pravý hermafroditizmus najčastejšou príčinou intersexuálnych anomálií. Praví hermafroditi majú dobre vyvinuté, bez známok dysgenézy, tkanivo vaječníkov a semenníkov. Tieto dva typy tkaniva môžu existovať ako semenník na jednej strane a vaječník na druhej strane, alebo ako ovotestis (gonáda, ktorá má zložky semenníka aj vaječníka).

Pri skutočnom hermafroditizme sa nachádza hlavne karyotyp 46XX, boli však opísané prípady karyotypu 46XY a mozaiky. Translokácia krátkeho ramena chromozómu Y so zachovaním testikulárno-determinujúceho faktora génu vedie k diferenciácii pohlavných žliaz na semenník. U týchto pacientov a pacientov s „čistou“ gonádovou dysgenézou sa vykonalo hĺbkové vyšetrenie, výsledkom čoho bolo vytvorenie konceptu „faktor určujúci semenník“. Müllerove štruktúry sú zachované na strane vaječníkov, ale regredujú na strane semenníkov. Rovnako ako pri iných typoch intersexuálnych anomálií, ak sa pacient so skutočným hermafroditizmom obráti na lekárov skoro, potom je lepšie určiť jeho ženské civilné pohlavie.

Ak sa liečba začne neskoro (kvôli neskorému odvolaniu sa na lekárov), potom by sa malo ponechať predtým stanovené pohlavie. Testikulárne tkanivo je ušetrené vždy, keď je to možné, pretože sa zvyčajne nachádza na póloch ovotestis, zatiaľ čo testikulárne tkanivo je umiestnené centrálne. Úplné odstránenie testikulárneho tkaniva je možné monitorovať meraním sérových hladín MIS alebo testosterónu, hoci testosterón vyžaduje stimuláciu hCG, aby bola spoľahlivá, ak je jeho hladina v dolnej hranici normy.

Ak existujú nejaké pochybnosti o prítomnosti zvyškového tkaniva semenníkov, gonáda by sa mala úplne odstrániť. Medzi veľkým počtom takýchto pacientov v Južnej Afrike boli zdokumentované sporadické prípady otcovstva. Ak sa teda urobí rekonštrukcia do mužského pohlavia, potom treba vynaložiť maximálne úsilie na zachovanie semenníkov a vlčích štruktúr.

Ak sa predpokladá, že dieťa bude vychovávané ako dievča, potom by sa mali redukovať klitoris a labioskrotálne štruktúry so zachovaním všetkých Müllerových prvkov, vagína by mala byť externalizovaná a Wolfove štruktúry by mali byť odstránené. Ak je pacient vychovaný ako chlapec, potom sa chirurgicky lieči hypospádia, odstránia sa ovariálne a mullerovské štruktúry a nainštalujú sa testikulárne protézy. Pacienta treba veľmi pozorne sledovať, aby nepremeškal vývoj gonadoblastómu v zachovaných pohlavných žľazách.

Rozsah hrozby neoplázie v menej dysgenetických, ale stále abnormálnych semenníkoch ešte nebol úplne preskúmaný. Vlčie štruktúry, ktoré prerastajú do steny maternice alebo vagíny, by mali byť zachované, pričom Müllerove štruktúry by mali byť odstránené. Vaginálny povraz môže byť použitý na rekonštrukciu dolného vas deferens ako semenného "nevezikula".

Lekárske ošetrenie

Preto ihneď po rozhodnutí o určení mužského pohlavia dieťaťa začíname liečbu (v prítomnosti mikrofalu za účelom jeho zvýšenia) testosterón-enantátom v dávke 25 mg/mesiac počas 3 mesiacov. Liečba sa má ukončiť 6 týždňov pred operáciou. Niekedy môžu byť potrebné opakované kurzy. Pri vykonávaní ďalších kurzov testosterónovej terapie je potrebné kontrolovať kostný vek dieťaťa, aby sa predišlo predčasnému dozrievaniu kostry.

Pacienti s abláciou pohlavných žliaz alebo primárnym zlyhaním pohlavných žliaz vyžadujú v adolescencii liečbu pohlavnými steroidmi. Keď pacientka dosiahne požadovanú výšku, začne sa liečba nízkymi dávkami etinylestradiolu 5-10 mcg/deň. Na normalizáciu puberty sa dávka postupne zvyšuje na 20 mcg / deň, pričom sa snaží dosiahnuť úplnú feminizáciu za 3-4 roky. Potom, po dosiahnutí úplného dozretia, sa prvé dva týždne každého mesiaca podáva samotný estrogén, 3. týždeň estrogén a progesterón a posledný týždeň v mesiaci sa nepodávajú žiadne lieky.

Použitie tohto protokolu pomáha znižovať výskyt karcinómu maternice, ku ktorému dochádza, keď pacientka dostáva „neoslabený“ estrogén. Chlapci sú virilizovaní testosterón enantátom (depot) alebo cypionátom v dávke 50 mg/mesiac s postupným zvyšovaním na dávky pre dospelých 200 mg každé 3 týždne. Orálnemu podávaniu androgénov sa vyhýbame kvôli ich hepatotoxicite.

U pacientov s hypogonadotropným hypogonadizmom, ako je Kallmannov syndróm (Kallmann) alebo s panhypopituitarizmom, sa puberta dosiahne rytmickým podávaním hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GT-RG). Injekčný normálny fyziologický príjem GT-RG v pulzačnom režime podávaním GT-RG subkutánne každé 2 hodiny prispieva k produkcii testosterónu alebo estrogénu pohlavnými žľazami, čo je nevyhnutné pre pubertu. Príliš intenzívne alebo nepravidelné podávanie GT-RG znižuje reguláciu uvoľňovania GT-RG a pôsobí proti dosiahnutiu požadovaného účinku. Táto downregulácia je však základom terapeutickej taktiky u detí s predčasnou pubertou, vedie k negatívnej reakcii a inhibícii produkcie pohlavných steroidov.

K.U. Ashcraft, T.M. Držiak