Виды действия лекарственных средств на. Фармакодинамика. Типы и виды действия лс. виды фармакотерапии. Хронофармакология. Обратимое и необратимое действие

Для лечения заболеваний используются вещества, различные как по характеру, так и по силе своего действия. Наряду с сильнодействующими, ядовитыми веществами (стрихнин, мышьяк, сулема), используемыми в терапии и обычно называемыми ядами, применяются и другие, более безобидные средства. Однако разграничить лекарственные вещества на ядовитые и неядовитые очень трудно. Так, например, поваренная соль, употребляемая нами ежедневно с пищей, взятая в больших количествах (200,0-300,0), может вызвать отравление, заканчивающееся смертью.

Одно и то же лекарственное вещество, в зависимости от применяемой дозы, состояния организма и других условий, может либо оказывать лечебный эффект, т. е. служить лекарством, либо являться ядом, наносящим сильнейший вред организму и даже вызывающим смерть последнего. Фармакология, изучающая действие веществ на организм прежде всего с лечебной целью, тесно соприкасается с токсикологией - наукой об отравляющем действии различных веществ.

Лекарственные вещества могут оказывать различное действие на организм, что зависит от особенностей Действия данного вещества, способа его применения, дозы и состояния организма. В зависимости от особенностей действия каждого вещества, различные лекарственные средства используются для разных целей:

одни как снотворные, другие как сердечные, третьи как местноанестезирующие и т. д. В зависимости от путей введения, часто меняется и характер действия лекарственного препарата. Так, например, сернокислый магний при приеме внутрь оказывает слабительное действие, а при введении внутривенно или подкожно - наркотическое действие.

Так же может изменяться действие и в зависимости от дозы. Порошок ревеня в дозах 0,3-0,5 и более оказывает слабительное действие, а в. меньших дозах вызывает противоположный эффект - закрепляющее действие. Особенно же большое значение на действие веществ оказывает состояние организма, о чем дальше будет сказано подробнее.

Действие лекарственных веществ может быть возбуждающее или угнетающее . Начальные стадии возбуждающего действия обычно называют тонизирующим, или стимулирующим, действием. Например, стрихнин - вещество, возбуждающее центральную нервную систему, в малых дозах повышает ее тонус и таким образом способствует более отчетливой работе всего организма и работе отдельных органов. В больших же дозах стрихнин вызывает сильное возбуждение центральной нервной системы, проявляющееся сильнейшими судорожными сокращениями всех мышц организма.

Угнетающее действие лекарственных веществ, применяемых в небольших дозах, проявляется в подавлении, угнетении функции отдельных органов или систем организма. Те же вещества в больших дозах вызывают парализующее действие или полный паралич. Например, снотворные вещества в лечебных дозах угнетают центральную нервную систему и вызывают состояние она, а в больших, токсических, дозах могут вызвать паралич центральной нервной системы и смерть.

Возбуждение, возникающее вследствие воздействия больших доз (токсических или смертельных) возбуждающих веществ, также может перейти в состояние паралича.

Для различных лечебных целей обычно Используются лекарственные вещества в таких дозах, которые вызывают обратимое действие. Обратимым называют такое действие, когда после прекращения применения лекарственных веществ организм, а также, органы, подвергшиеся воздействию этих веществ, возвращаются к своему нормальному состоянию. Так, например, зрачок глаза под влиянием сернокислого атропина расширяется, но затем, после выведения этого вещества из организма, вновь приобретает прежние размеры.

Реже используется необратимое действие лекарственных веществ, примером которого может служить прижигание бородавок или других каких-нибудь разрастаний азотнокислым серебром (ляписом) или кислотами. При этом в первую очередь достигается гибель клеток этих разрастаний и, таким образом, их уничтожение. В данном случае наблюдается необратимая реакция.

Различают следующие виды действия лекарственных веществ.

Общее действие , т. е. действие на весь организм, причем это может происходить после всасывания вещества и поступления его в ток крови или рефлекторно. При панических атаках стресс испытывает весь организм, и необходимо комплексное лечение, оказывающее влияние на организм в целом. Кроме медикаментозного лечения в случае панических атак, также важна и психотерапия.

Местное действие , являющееся разновидностью общего действия и проявляющееся преимущественно по месту приложения лекарственного вещества до момента его всасывания. При этом следует учитывать ряд рефлексов, возникающих по месту нанесения лекарства и оказывающих соответствующий эффект.

Рефлекторное действие . Исходя из принципа павловского нервизма, основной формой нервных регуляций физиологических функций нашего организма следует считать рефлекс. Рефлекс осуществляется путем передачи возбуждения с периферии по чувствительным нервам в центральную нервную систему, а оттуда по двигательным нервам различным органам и центрам организма, например, возбуждающее действие в результате вдыхания нашатырного спирта при обмороке. При этом происходит раздражение чувствительных нервных окончаний слизистой носоглотки, которое передается в центральную нервную систему с соответствующим рефлекторным ответом, - возбуждение жизненно важных центров. И. П. Павлов придавал исключительно большое значение рефлекторным механизмам при действии различных веществ. При этом он особенно подчеркивал значение интерорецепции (возникновение рефлекса с интерорецепторов различных тканей и органов) наряду с экстрарецепцией (возникновение рефлекса с кожи и слизистых).

Избирательное действие . И. II. Павлов считал, что все лекарственные вещества обладают специфическим, присущим каждому из них фармакологическим действием. При этом он указывал также на избирательность действия этих веществ. .Если какое-нибудь вещество оказывает особенно сильно выраженное действие на какой-либо орган или систему, в то время как на другие органы и на весь организм действие проявляется не так ярко, то такое действие называется избирательным.

Побочное действие . Иногда, наряду с лечебным действием какого-нибудь вещества, проявляется (нежелательное, с точки зрения клинициста, так называемое побочное действие (например, кожные сыпи при даче бромидов, иодидов).

Исходя из основных павловских положений о целостности организма, о ведущей роли центральной нервной системы и корригирующем влиянии коры головного мозга, следует рассматривать действие лекарственных веществ как сказывающееся на всем организме в целом, и, лишь в зависимости от наиболее ярко выраженного влияния на отдельные системы или органы, можно говорить об их преимущественно местном или избирательном действии и т. п. Лечение различными лекарственными средствами чаще всего бывает этиотропным и симптоматическим.

Этиотропное лечение . Этиотропным (от греческих слов aethia - причина и tropo - направляю), или -причинным, лечением называется воздействие лекарственными веществами на причину данного заболевания. Например, промывание желудка при отравлениях или же назначение при этом солевых слабительных, препятствующих всасыванию яда и способствующих более быстрому выведению его из организма. К этому же виду действия относится воздействие лекарственными веществами на возбудителя заболевания, например, лечение хинином малярии, новарсенолом сифилиса, сульфаниламидами воспаления легких, салицилатами острого суставного ревматизма и т. д.

Симптоматическое лечение . Симптоматическим лечением называется воздействие лекарственных веществ, направленное на устранение или усиление тех или других симптомов заболевания, например, применение жаропонижающих веществ сильно лихорадящему больному для понижения температуры и улучшения плохого самочувствия, связанного с сильным перегреванием организма; назначение пирамидона при головной боли для ее устранения; дача отхаркивающих для лучшего выведения мокроты и т. п.

В фармакологии различают следующие виды действия лекарственных веществ:

· Местное действие. Это действие лекарственного вещества на месте его приложения до всасывания в кровь. Например, действие обволакивающих средств, местноанестезирующее (обезболивающее) действие при нанесении растворов местных анестетиков на слизистые оболочки. С целью местного действия применяются различные лекарственные формы: присыпки, примотки, мази, растворы и др. Местное действие в чистом виде встречается, однако редко, так как часть вещества все же всасывается в кровь или вызывает рефлекторные реакции.

· Резорбтивное действие. Это действие лекарств после всасывания в кровь и проникновения в ткани, независимо от путей его введения в организм. Так действует большинство лекарств.

· Общеклеточное действие. Это действие лекарственных веществ, направленное на все клетки организма.

· Избирательное действие связано со способностью лекарств накапливаться в отдельных тканях или с неодинаковой чувствительностью клеточных рецепторов к различным лекарствам. Например, сердечные гликозиды влияют избирательно на сердце, а нейролептики - на центральную нервную систему, некоторые курареподобные вещества вызывают избирательную блокаду холинорецепторов двигательных нервов и расслабление скелетной мускулатуры, причем в терапевтических дозах на другие рецепторы почти не оказывают действия (например, дитилин).

· Общее действие - это, когда лекарственные вещества не имеют выраженного избирательного действия (антибиотики).

· Прямое действие лекарства проявляется в тканях, с которыми оно непосредственно контактирует. Такое действие иногда называют первичной фармакологической реакцией.

· Косвенное действие является ответом на первичную фармакологическую реакцию других органов. Например, сердечные гликозиды, усиливая сокращения сердца (прямое действие), улучшают кровообращение и функцию других органов, например, почек и печени (косвенное действие).

· Рефлекторное действие является разновидностью косвенного действия, в котором участвует нервная система (рефлекторная дуга). Оно может возникать при резорбтивном и местном действии лекарств. Например, внутривенное введение цититона рефлекторно возбуждает дыхание; горчичник, приложенный к коже, рефлекторно улучшает функцию внутренних органов.

· Главное и побочное действия. Под главным понимают основное, желательное действие лекарства, на которое рассчитывает врач. Побочное действие является, как правило, нежелательным, вызывающим осложнения. Например, главным для морфина является обезболивающее действие, а его способность вызывать эйфорию и наркоманию расценивается как существенный недостаток. Побочное действие может носить положительный характер. Например, кофеин оказывает стимулирующее действие на центральную нервную систему, а также усиливает работу сердца. Побочное действие может носить и нежелательный (отрицательный) характер. Некоторые слабительные средства при своем действии вызывают боли в кишечнике. Для некоторых лекарств, обладающих многосторонними фармакологическими свойствами, главное и побочное действия могут меняться местами в зависимости от конкретной цели использования такого лекарства.

· Обратимое действие - это временный фармакологический эффект, который прекращается после выведения лекарственного вещества из организма или после его разрушения. Например, после наркоза функция центральной нервной системы полностью восстанавливается.

· Необратимое действие выражается в глубоких структурных нарушениях клеток и их гибели, вызываемых, например, прижиганием бородавок нитратом серебра, или необратимое ингибирование фермента ацетилхолинэстеразы фосфорорганическими соединениями.

Вопросы для самоконтроля

2. Связь фармакологии с другими науками.

3. История развития науки.

4. Научные направления фармакологии.

5. Источники и пути получения лекарственных веществ.

6. Общие закономерности взаимодействия лекарственных веществ с организмом.

7. Реактивность организма, ее роль в развитии болезни.

8. Энтеральные пути введения лекарственных средств и их сравнительная характеристика.

9. Парентеральные пути введения лекарственных веществ и их сравнительная характеристика.

10. Преимущества и недостатки энтеральных и парентеральных путей введения.

11. Какие вопросы изучает раздел общей фармакологии фармакокинетика.

12. Механизмы всасывания лекарственных веществ из желудка и кишечника.

13. Что характерно для пассивной диффузии лекарства через мембраны клеток.

14. Что характерно для активного транспорта лекарства через мембраны клеток.

15. Распределение лекарственных веществ в организме.

16. .Понятие о биотрансформации.

17. Механизмы биотрансформации лекарственных веществ в печени.

18. Пути выведения лекарственных веществ из организма.

19. Что такое биодоступность и чем она определяется.

20. Какие вопросы изучает раздел общей фармакологии фармакодинамика.

21. Основные мишени действия лекарственных веществ.

22. Виды действия лекарственных веществ.

Список использованной литературы

1. Рабинович М.И. Общая фармакология: Учебное пособие. 2-е изд., испр. и доп. / М.И.Рабинович, Г.А. Ноздрин, И.М. Самородова, А.Г. Ноздрин – СПб.: Издательство «Лань», 2006. – 272 с.

2. Седов Ю.Д. Техника введения лекарственных веществ животным / Ю.Д. Седов. – Ростов н /Д: Феникс, 2014. – 93 с.

3. Субботин В.М. Ветеринарная фармакология / В.М.Субботин, И.Д. Александров – М.: КолосС, 2004. – 720 с.

4. Соколов В.Д. Фармакология / В.Д. Соколов - СПб.: Издательство «Лань», 2010. – 560 с.

5. Толкач, Н.Г. Ветеринарная фармакология / Н.Г. Толкач, И.А. Ятусевич, А.И. Ятусевич, В.В. Петров. – Минск: ИВЦ Минфина, 2008. – 685 с.

6. Фармакология. – М.: ВИНИТИ, 2000 – 2009.

7. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник / Д.А. Харкевич. - 9-е изд., перераб., доп. и испр. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - 736 с.

1. Введение 3

2. История развития фармакологии 5

3. Научные направления фармакологии 10

4. Источники и пути получения лекарственных веществ 12

5. Общие закономерности взаимодействия лекарственных

веществ с организмом 15

6. Реактивность организма, ее роль в развитии болезни и

реакции на лекарство 17

7. Пути введения лекарственных средств в организм 17

8. Фармакокинетика 22

8.1. Всасывание лекарственных веществ 23

8.2. Распределение лекарственных веществ в организме 27

8.3. Биотрансформация лекарств в организме 29

8.4. Выведение лекарственных веществ из организма 34

8.5. Понятие о биологической доступности лекарств 37

9. Фармакодинамика 39

9.1. Основные мишени действия лекарственных веществ 40

9.2. Виды действия лекарственных веществ 53

10. Вопросы для самоконтроля 55

11. Список использованной литературы 56

1) МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ - действие вещества, возникающее на месте его приложения. Пример: использование местных анестетиков - внесение раствора дикаина в полость конъюктивы. Использование 1% раствора новокаина при экстракции зуба. Этот термин (местное действие) несколько условен, так как истинно местное действие наблюдается крайне редко, в силу того, что так как вещества могут частично всасываться, либо оказывать рефлекторное действие.
2) РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ - это когда лекарственное вещество действует на путях рефлекса, то есть оно влияет на экстеро- или интерорецепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соотвтетствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания улучшает их трофику рефлекторно (эфирное горчичное масло стимулирует экстерорецепторы кожи). Препарат цититон (дыхательный аналептик) оказывает возбуждающее действие на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания. Другой пример - использование нашатырного спирта при обмороке (аммиак), рефлекторно улучшающего мозговое кровообращение и тонизирующго жизненные центры.
3) РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ - это когда действие вещества развивается после его всасывания (резорбция - всасывание; лат. - resorbeo - поглащаю), поступления в общий кровоток, затем в ткани. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного средства и его способности проникать через биологические барьеры. Если вещество взаимодействует только с функционально одноз начными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, действие такого вещества называется ИЗБИРАТЕЛЬНЫМ. Так, некоторые курареподобные вещества (миорелаксанты) довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. Действие препарата празозина связано с избирательным, блокирующим постсинаптические альфа-один адренорецепторы эффектом, что ведет в конечном счете к снижению артериального давления. Основой избирательности действия ЛС (селективности) является сродство (аффинитет) вещества к рецептору, что определяется наличием в молекуле этих веществ определенных функциональных группировок и общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данными рецепторами, то есть КОМПЛЕМЕНТАРНОСТЬЮ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОРГАНИЗМ

Несмотря на обилие лекарственных средств, все имзенения, вызывавемые ими в организме, имеют определенную общность и однотипность. Исходя из понятия нормы реакции, различают 5 типов изменений, вызываемых фармакологическими средствами (Н. В. Вершинин):

1) тонизирование (повышение функции до нормы);
2) возбуждение (повышение функции сверх нормы);
3) успокаивающее действие (седативное), то есть понижение повышенной функции до нормы;
4) угнетение (снижение функции ниже нормы);
5) паралич (прекращение функции). Сумма тонизирующего и возбуждающего эффектов называется рующим действием.

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВ

Прежде всего, различают:

1) физиологические эффекты, когда лекарства вызывают такие изменения, как повышение или снижение АД, частоты сердечных сокращений и т. д.;
2) биохимические (повышение уровня ферментов в крови, глюкозы и т. д.). Кроме того, выделяют ОСНОВНЫЕ (или главные) и

НЕОСНОВНЫЕ (второстепенные) эффекты лекарств. ОСНОВНОЙ ЭФФЕКТ - это тот, на котором врач строит свои расчеты при лечении данного (!) больного (анальгетики - для обезболивающего эффекта, гипотензивные - для снижения АД и т. п.).

НЕОСНОВНЫЕ, или неглавные эффекты, дополнительные иначе, те, которые присущи данному средству, но развитие которых у данного больного необязательно (анальгетики ненаркотические - помимо обезболивающего эффекта вызывают жаропонижающий эффект и т. п.). Среди неосновных эффектов могут быть ЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ и НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ (или ПОБОЧНЫЕ) эффекты.

Пример. Атропин - расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов. Однако при этом же он одновременно улучшает проводимость в АВузле сердца (при блокаде сердца), увеличивает диаметр зрачка и т. д. Все эти эффекты нужно рассматривать индивидуально в каждом конкретном случае.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВЕЛИЧИНУ ЭФФЕКТА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

1) Прежде всего, нужно помнить о фармакокинетических факторах, свойственных каждому препарату. Об этом уже говорилось выше, напомню лишь, что речь идет о своей скорости всасывания или абсорбции, биотрансформации, экскреции (препарата, лекарственного средства).
2) Вторая группа факторов - физиологические.
а) Возраст. Действительно, все хорошо знают о том, что с возрастом меняется чувствительность больного к лекарственным средствам. Выделились даже в связи с этим:
- - перинатальная фармакология;
- - педиатрическая фармакология;
- - гериатрическая фармакология;
- - репродуктивная фармакология;
б) Масса больного. Известно, что чем больше масса, тем выше доза. Поэтому ЛС дозируют в (мг/кг).
в) Пол. Выявляется разная чувствительность у мужчин и женщин к некоторым веществам, например, к никотину, алкоголю и т. п., что объясняется различием метаболизма, разницей удельного веса жировой прослойки и т. п
в) Состояние организма. Действие ЛС на организм после существенной физической нагрузки будет иным, чем без таковой.
д) Биологические ритмы (суточные, месячные, сезонные, годовые, а сейчас даже популяционные) оказывают самое серьезное влияние на действие ЛС в организме. 3) Патологические факторы (например уровень гормональной активности). Так при базедовой болезни легче переносят токсические дозы морфина, но повышается чувствительность миокарда к адреналину. 1 0Эффект сердечных гликозидов на кровообращение проявляется только на фоне сердечной недостаточности. Действие ЛС существенно изменяется при гипо- и гипертермии, при инфекционных заболеваниях, при изменении функционального состояния ЦНС и т. д.).
4) Генетические факторы. Известно, что отсутствие фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) при талассении, делает невозможным назначение антималярийных препаратов типа примахин. Недостаточность фермента бутирилхолинэстеразы в крови, встречающаяся у одного из 2500 человек, является причиной длительной миорелаксации на введение дитилина.
5) Внушабельность больных или плацебо эффект. В этом плане антиангинальный эффект лекарств плацебо, например, достигает 40% и до 81% эффект-плацебо возникает от инъекционного пути введения препаратов. Вероятно поэтому использование витаминных препаратов, тонизирующих средств, транквилизаторов во многом обусловлены этим эффектом.
6) Доза лекарства. Действие ЛС в очень большой степени определяется их дозой. Дозой называют количество лекарственного вещества, предназначенное на один прием (обычно обозначается как разовая доза). От дозы лекарственного средства зависит не только эффективность лечения, но и безопасность больного. Еще в конце ХУШ века Вильям Визеринг писал: "Яд в малых дозах - лучшее лекарство; полезное лекарство в слишком большой дозе - яд". Это тем более правильно в наше время, когда в медицинскую практику введены чрезвычайно активные лекарственные средства, дозировки которых измеряются долями миллиграмма.

Обозначают дозу в граммах или в долях грамма. Для более точной дозировке препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела (или на 1 кв. м площади тела), например, 1мг/кг; 1 мкг/кг и т. д. Врачу необходимо быть ориентированным не только в дозе, рассчитанной на однократный прием (pro dosi), но и в суточной дозе (pro die).

Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают начальный биологический (терапевтический) эффект, называются пороговыми, или минимально действующими (терапевтическими) дозами. В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых лекарственные средства оказывают необходимое оптимальное фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении больному эффект недостаточно выражен, дозу повышают до высшей терапевтической дозы. Высшие терапевтические дозы могут быть разовыми и суточными. Высшая разовая доза - это максимальное количество лекарственного препарата, которое без вреда для больного может быть введено однократно. Этими дозами пользуются редко, в крайних случаях (в ургентной, неотложной ситуации). Средние терапевтические дозы составляют обычно 1/3-1/2 от высшей разовой дозы.

Высшие терапевтические дозы ядовитых и сильнодействующих веществ приведены в Государственной фармакопее СССР. В некоторых случаях, например, при использовании химиотерапевтических средств, указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза). Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного средства в организме (сепсис, сердечно-сосудистая недостаточность), то пользуются первой дозой, так называемой ударной дозой, которая превышает все последующие. Различают также токсические (оказывающие опасные эффекты) и смертельные дозы.

Врачу важно знать еще одну характеристику, - а именно понятие о широте терапевтического действия препарата. Под широтой терапевтического действия понимают расстояние, диапазон от минимально терапевтической до минимальнотоксической дозы. Естественно, что чем больше эта дистанция, тем более безопасен данный препарат.

1/20 дозы х количество лет ребенку.

Для количественной характеристики и оценки эффективности нового фармакологического средства применяют, как правило, два стандартных сравнения - либо с плацебо, либо с препаратом анало

гичного типа действия, являющимся одним из наиболее эффективных в данной группе средств.

Плацебо (пустышка) - это индифферентное вещество в лекарственной форме, имитирующей определенное фармакологическое или лекарственное средство. Применение плацебо необходимо при наличии: а) эффекта предположительности, воздействия личности, ожидания и предвзятого отношения со стороны больного или исследователя; б) спонтанных изменений в течении болезни, симптомов, а также явлений, не связанных с лечением.

Плацебо - латинский термин, означающий: "Я могу доставить вам удовольствие".

Эффект плацебо - это эффект, вызываемый не специфическими фармакодинамическими свойствами препарата при данной патологии, а ФАКТОМ ПРИМЕНЕНИЯ препаратов, который воздействует психологически. Препараты плацебо обычно фармакологически инертны, они содержат неактивные вещества, подобные крахмалу или лактозе. Плацебо используют в клинических исследованиях для того, чтобы установить эффект внушения со стороны как больного, так и врача, особенно если изучению подлежат средства, предназначенные для лечения бронхиальной астмы, гипертонической болезни, стенокардии, ИБС. В таких случаях препарат плацебо не должен по цвету и другим физическим свойствам (запах, вкус, форма) отличаться от активного препарата. Плацебо более эффективно, когда и врач, и больной мало информированы о нем.

ПРИМЕР. При ишемической болезни сердца (ИБС) если одной группе больных с ИБС назначаем активное лекарство, а другой - плацебо, то у 40% больных второй группы приступы стенокардии купируются.

Наиболее выраженный эффект плацебо (до 81%) наблюдают при иньекционном пути введения его. Микстуры и пилюли менее эффективны.

В литературе, посвященной лекарственному воздействию на больного, часто звучит термин ФАРМАКОТЕРАПИЯ (ФТ). Фармакотерапия - раздел фармакологии, изучающий терапию больного лекарственными препаратами.

Различают следующие виды фармакотерапии:

1) ЭТИОТРОПНАЯ - идеальный вид фармакотерапии. Этот вид ФТ направлен на устранение причины болезни. Примерами этиотропной ФТ могут быть лечение противомикробными средствами инфекционных больных (бензилпенициллин при стрептококковой пневмонии), применение антидотов при лечении больных с отравлениями токсическими веществами.
2) ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ - направлена на устранение или подавление механизмов развития болезни. Большинство применяемых в настоящее время лекарств относится именно к группе препаратов патогенетической ФТ. Антигипертензивные средства, сердечные гликозиды, антиаритмические, противовоспалительные, психотропные и многие другие лекарственные препараты оказывают терапевтическое действие путем подавления соответствующих механизмов развития заболевания.
3) СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ - направлена на устранение или ограничение отдельных проявлений болезни. К симптоматическим лекарственным средствам можно отнести обезболивающие препараты, не влияющие на причину или механизм развития болезни. Противокашлевые средства - также хороший пример симптоматических средств. Иногда эти средства (устранение болевого синдрома при инфаркте миокарда) могут оказывать существенное влияние на течение основного патологического процесса и при этом играть роль средств патогенетической терапии.
4) ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ используется при дефиците естественных биогенных веществ. К средствам заместительной терапии относятся ферментные препараты (панкреатин, панзинорм и т. д.), гормональные лекарственные средства (инсулин при сахарном диабете, тиреоидин при микседеме), препараты витаминов (витамин Д, например, при рахите). Препараты заместительной терапии, не устраняя причины заболевания, могут обеспечивать нормальное существование организма в течение многих лет. Не случайно такая тяжелая паталогия как сахарный диабет - считается особым стилем жизни у американцев.
5) ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ проводится с целью предупреждения заболеваний. К профилактическим относятся некоторые противовирусные средства (например, при эпидемии гриппа - ремантадин), дезинфицирующие препараты и ряд других. Применение противотуберкулезных препаратов типа изонизида также можно считать профилактической ФТ. Хорошим примером проведения профилактической терапии является использование вакцин.

От фармакотерапии следует отличать ХИМИОТЕРАПИЮ. Если ФТ имеет дело с двумя участниками патологического процесса, а именно - лекарством и макроорганизмом, то при химиотерапии имеется уже 3 участника: лекарство, макроорганизм (больной) и возбудитель болезни.

Говоря о дозах, мы прежде всего имели указывали на аллопатические дозы, в отличии от гомеопатических. Поэтому несколько слов о ГОМЕОПАТИИ. Термин "гомеопатия" образован от двух греческих слов: homois - подобный и pathos - страдание, болезнь. Дословно гомеопатия переводится как подобная, сходная болезнь. Основатель гомеопатии немецкий ученый Самуэль Ганеман в своей знаменитой книге "Органон врачебного искусства или основная теория гомеопатического лечения" еще в начале XIX столетия (1810 год) изложил основные принципы этой науки. Принципов этих несколько, но 2 из них являются основными:

1) Это закон подобия, который гласит, что лечение болезней необходимо осуществлять подобным, сходным средством. Согласно этому принципу Ганеман советует "подражать природе, которая иногда излечивает хроническую болезнь посредством другой присоединяющейся болезни". Поэтому "против болезни, подлежащей излечению (преимущественно хронической), следует применять такое лекарственное вещество, которое в состоянии вызвать другую, наивозможно сходную искусственную болезнь, и первая будет излечена". Similia similibus (подобное подобным). Наример, желтуху следует лечить желтым и т. п.
2) Второй принцип - лечить супермалыми дозами. Разведения лекарственных средств, используемые гомеопатами исчисляются несколькими порядками, иногда доходя до их десятков: 10 в пятой; 10 в десятой; 10 в восемнадцатой и более степени (то есть миллионные и более доли граммов). Чтобы объяснить эффект применения лекарственных веществ в высоких разведениях Ганеман выдвинул умозрительную концепцию: "Малые дозы отличаются особой духовной силой, большей активностью, способностью проникать в пораженные органы и ткани".

Не известно, как насчет особой духовной силы, но научная жизнь в последнее десятилетие предъявила очень серьезные доказательства для справедливости утверждения Ганемана. Так, например, опыты француза Жака Беквениста, произведенные им с разведением веществ в 10 в восьмидесятой степени раз показали, что молекулы воды обладают "памятью" на присутствие данного вещества, вызывая определенный физиологический эффект. Если отмеченный данный факт найдет в ближайшем будущем подтверждение, то есть если установят, не являются ли молекулы воды источником информации, безусловно мы будет стоять у основ величайшего открытия, смогущего объяснить и терапевтическую эффективность гомеопатических средств.

Далее рассмотрим раздел, касающийся ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ АСПЕКТОВ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ, а именно ТОКСИКОЛОГИЮ ЛЕКАРСТВ. Токсикология лекарств - раздел фармакологии, который изучает токсические эффекты этих средств. Однако сейчас более правильно говорить о нежелательных реакциях организма человека на лекарства. Данный факт известен давно, накоплен богатый фактический материал, свидетельствующий о том, что нежелательные реакции разной степени могут возникать при приеме почти всех лекарственных препаратов.

Существует много классификаций побочных эффектов лекарственных средств и осложнений фармакотерапии, хотя ни одна из них не совершенна. Вместе с тем, исходя из патогенетического принципа, все нежелательные эффекты или реакции можно подразделить на 2 типа:

1) нежелательные реакции, связанные с
а) передозировкой лекарств
б) отравлениями;
2) токсические реакции, связанные с фармакологическими свойствами лекарств.

Передозировка возникает обычно при использовании высоких доз препаратов. Особенно часто передозировка возникает при приеме лекарственных средств, имеющих малую широту терапевтического действия. Например, проявлений токсичности трудно избежать при использовании антибиотиков аминогликозидов (стрептомицина, канамицина, неомицина). Названные препараты вызывают вестибулярные нарушения и глухоту при лечении в дозах, которые ненамного превышают терапевтические. Для некоторых лекарств просто невозможно избежать токсических осложнений (противоопухолевые, цитотоксические препараты), которые повреждают все быстро делящиеся клетки и угнетают косный мозг при одновременном эффективном воздействии на рост опухолевых клеток.

Кроме того, передозировка может быть связана не только с использованием высоких доз, но и с явлением кумуляции (сердечные гликозиды).

Отравления могут быть случайные и преднамеренные. Преднамеренные отравления обычно происходят с суициидальной целью (с целью самоубийства). По Омской области наиболее часто в общей структуре отравлений занимают отравления прижигающими жидкостями, на втором месте стоят лекарственные отравления. Это, прежде всего, отравления снотворными, транквилизаторами, ФОС, алкоголями, угарным газом.

Несмотря на различие этиологических факторов, меры помощи на этапах врачебного пособия прнципиально схожи.

Эти принципы следующие:

1) БОРЬБА С НЕВСОСАВШИМСЯ ЯДОМ ИЗ ЖКТ. Чаще всего это требуется при пероральном отравлении ядом. Наиболее часто острые отравления вызваны приемом веществ внутрь. Обязательным и экстренным мероприятием в этом плане является промывание желудка через зонд даже спустя 10-12 часов после отравления. Если больной в сознании, промывание желудка осуществляется с помощью большого количества воды и последующего вызывания рвоты. Рвоту вызывают механическим путем. В бессознательном состоянии промывание желудка больному осуществляют через зонд. Необходимо направить усилия на адсорбцию находящегося в желудке яда, для чего используют активированный уголь (по 1 столовой ложке внутрь, либо 20-30 таблеток одновременно, до и после промывания желудка). Желудок промывают несколько раз через 3-4 часа до полного очищения от вещества.

Рвота противопоказана в следующих случаях:

- при коматозных состояниях;
- при отравлении коррозивными жидкостями;
- при отравлении керосином, бензином (возможность гидрокарбонатной пневмонии с некрозом ткани легкого и т. д.).

Если пострадавший является маленьким ребенком, то для промывания лучше использовать солевые растворы в малых объемах (100-150 мл).

Из кишечника яд лучше всего удалять с помощью солевых слабительных. Поэтому по окончании промывания можно ввести в желудок 100-150 мл 30% раствора сульфата натрия, а еще лучше сульфата магния. Солевые слабительные являются самыми мощными, быстро действующими на протяжении всего кишечника. Действие их подчиняется законам осмоса, поэтому они в течение короткого периода времени прекращают действие яда.

Хорошо дать вяжущие (растворы танина, чай, черемуха), а также обволакивающие (молоко, белок яиц, растительное масло).

При накожном попадании яда необходимо тщательно промыть кожные покровы, лучше всего пробочной водой. При попадании токсических веществ через легкие следует прекратить их ингаляцию, удалив пострадавшего из отравленной атмосферы.

При подкожном введении токсического вещества всасывание его из места введения можно замедлить инъекциями раствора адреналина вокруг места введения вещества, а также охлаждением этой области (лед на кожу в месте инъекции).

2) Второй принцип помощи при остром отравлении заключается в ВОЗДЕЙСТВИИ НА ВСОСАВШИЙСЯ ЯД, УДАЛЕНИЕ ЕГО ИЗ ОРГАНИЗМА.

С целью скорейшего выведения токсического вещества из организма применяют прежде всего, форсированный диурез. Суть этого метода заключается в сочетании усиленной водной нагрузки с введением активных, мощных мочегонных средств. Наводнение организма осуществляем путем обильного питья больному или введения в/в различных растворов (кровезамещающие растворы, глюкоза и т. п.). Из мочегонных наиболее часто используют ФУРОСЕМИД (лазикс) или МАННИТ. Методом форсированного диуреза мы как бы "промываем" ткани больного, освобождая их от токсического вещества. Этим способом удается лишь вывести только свободные вещества, не связанные с белками и липидами крови. Следует учитывать электролитный баланс, который при использовании данного метода может быть нарушен вследствие выведения из организма значительного количества ионов.

При острой сердечно-сосудистой недостаточности, выраженном нарушении функции почек и опасности развития отека мозга или легких форсированный диурез противопоказан.

Помимо форсированного диуреза используют гемодиализ и перитонеальный диализ, когда кровь (гемодиализ, или искусственная почка) проходит через полупроницаемую мембрану, освобождаясь от токсических веществ, или осуществляется "промывание" полости брюшины раствором электролитов.

МЕТОДЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ ДЕТОКСИКАЦИИ. Удачным методом детоксикации, получившим широкое распространение, является метод ГЕМОСОРБЦИИ (лимфосорбции). В данном случае токсические вещества, находящиеся в крови, адсорбируются на специальных сорбентах (гранулированный уголь с покрытием белками крови, аллоселезенка). Этот метод позволяет успешно проводить детоксикацию организма при отравлениях нейролептиками, транквилизаторами, ФОС и др. Методом гемосорбции выводятся вещества, плохо удаляющиеся гемодиализом и перитонеальным диализом.

Используют ЗАМЕЩЕНИЕ КРОВИ, когда сочетают кровопускание с переливанием донорской крови.

3) Третий принцип борьбы с острым отравлением заключается в ОБЕЗВРЕЖИВАНИИ ВСОСАВШЕГОСЯ ЯДА путем введения АНТАГОНИСТОВ и АНТИДОТОВ.

Антагонисты широко используют при острых отравлениях. Например, атропин при отравлениях антихолинэстеразными средствами, ФОС; налорфин - при отравлении морфином и т. д. Обычно фармакологические антагонисты конкурентно взаимодействуют с теми же рецепторами, что и вещества, вызвавшие отравление. В этом плане очень интересным выглядит создание СПЕЦИФИЧЕСКИХ АНТИТЕЛ (моноклональных) в отношении веществ, которые особенно часто являются причиной острых отравлений (моноклональные антитела против сердечных гликозидов).

Для специфического лечения больных с отравлениями химическими веществами эффективна АНТИДОТНАЯ ТЕРАПИЯ. АНТИДОТАМИ называют средства, применяемые для специфического связывания яда, нейтрализующие, инактивирующие яды либо посредством химического или физического взаимодействия.

Так, при отравлении тяжелыми металлами применяют соединения, которые образуют с ними нетоксичные комплексы (например, унитиол при отравлениях мышьяком, Д-пенициламин, десфераль при отравлениях препаратами железа и т. д.).

4) Четвертый принцип состоит в проведении СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ. Особенно большое значение симптоматическая терапия приобретает при отравлениях веществами, которые не имеют специальных антидотов.

Симптоматической терапией поддерживают жизненно важные функции: КРОВООБРАЩЕНИЕ и ДЫХАНИЕ. Используют сердечные гликозиды, вазотоники, средства, улучшающие микроциркуляцию, оксигенотерапию, стимуляторы дыхания. Судороги устраняют инъекциями сибазона. При отеке мозга проводят дегидратационную терапию (фуросемид, маннит). применяют анальгетики, проводят коррекцию кислотно-щелочного состояния крови. При остановке дыхания переводят больного на искусственную вентиляцию легких с комплексом реанимационных мер.

Далее остановимся на ВТОРОМ ТИПЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ, то есть нежелательных реакциях, связанных с фармакологическими свойствами лекарств. Побочные эффекты лекарств проявляются у 10-20% амбулаторных больных, а 0, 5-5% больных нуждаются в госпитализации для коррекции нарушений от ЛС. Эти нежелательные, с точки зрения патогенеза, реакции могут быть: а) ПРЯМЫМИ и б) связанные с ИЗМЕНЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ организма больного.

Разберем ПРЯМЫЕ ТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ. Они называются прямыми потому, что лекарства прямо, непосредственно токсически действуют на функциональную систему. Например, антибиотики аминогликозидного ряда (стрептомицин, канамицин, гентамицин) проявляют НЕЙРОТОКСИЧНОСТЬ, оказывая токсическое влияние на орган слуха (ототоксичность) и вестибулярный аппарат. К тому же данный класс антибиотиков оказывает токсичность в отношении поведенческих реакций, проявляющихся вялостью, аппатией, заторможенностью, сонливостью.

Лекарства могут оказывать ПРЯМЫЕ ГЕЛАТОТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ. Например, фторотан (средство для наркоза) при повторных применениях в короткие сроки может оказывать выраженный токсический эффект вплоть до острой желтой дистрофии печени.

Прямые токсические эффекты могут реализоваться НЕФРОТОКСИЧНОСТЬЮ. Таким эффектом обладают мициновые антибиотики-аминогликозиды. При назначении препаратов этого ряда больному нужен постоянный контроль за состоянием анализов мочи (белок, кровь в моче и т. п.).

Следующий прямой токсический эффект - УЛЬЦЕРОГЕННЫЙ (язвообразующий). Например, назначение салицилатов, глюкокортикоидов, антигипертензивного средства резерпина - ведет к изъязвлению слизистой оболочки желудка, что необходимо учитывать при назначении указанных классов средств, особенно больным, уже страдающим язвенной болезнью.

Прямые токсические эффекты могут выражаться в ЭМБРИОТОКСИЧНОСТИ. Напомню, что эмбриотоксическим называют неблагоприятное действие лекарств, не связанное с нарушением органогенеза, возникающее до 12 недель беременности. А токсическое действие лекарств в более поздний период беременности называют ФЕТОТОКСИЧЕСКИМ. Необходимо помнить о данном эффекте при назначении лекарственных средств беременным женщинам, проводя им фармакотерапию только по строгим показаниям.

Примеры: 1) назначение беременным стрептомицина может привести к глухоте у плода (поражение VIII пары черепно-мозговых нервов); 2) тетрациклины отрицательно влияют на развитие костей у плода; 3) у матери, страдающей морфинизмом, новорожденный также может страдать физической зависимостью к морфину.

Лекарственные средства могут обладать ТЕРАТОГЕННОСТЬЮ, то есть таким повреждающим влиянием на дифференцировку тканей и клеток, которое приводит к рождению детей с разными аномалиями. Например, использование в качестве успокаивающего и снотворного средства ТАЛИДОМИДА, обладающего выраженным тератогенным эффектом, привело к рождению в странах Западной Европы нескольких тысяч детей с различными уродствами (фокомелия - ластоподобные конечности; амелия - отстутствие конечностей; гемангионы лица, аномалии ЖКТ).

Для изучения тератогенного действия веществ исследуют влияние препаратов на животных, хотя прямой корреляции о влиянии лекарственных веществ на животных и человека нет. Например, у того же талидомида тератогенность в эксперименте на мышах была выявлена в дозе 250-500 мг/кг массы, а у человека она оказалась равной 1-2 мг/кг.

Наиболее опасным в отношении тератогенного действия считается первый триместр (особенно период 3-8 недель беременности), то есть период органогенеза. В эти сроки особенно легко вызвать тяжелую аномалию развития эмбриона.

При создании новых лекарственных средств следует иметь также в виду возможность таких серьезных отрицательных эффектов, как ХИМИЧЕСКУЮ МУТАГЕННОСТЬ и КАНЦЕРОГЕННОСТЬ. МУТАГЕННОСТЬ - это способность веществ вызывать стойкое повреждение зародышевой клетки, но особенно ее генетического аппарата, что проявляется в изменении генотипа потомства. КАНЦЕРОГЕННОСТЬ - это способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей. Эстрагены способствуют развитию рака молочной железы у женщин в детородном возрасте.

Мутагенный и тератогенный эффекты могут проявиться спустя месяцы и даже годы, что затрудняет выявление их истинной активности. Тератогенность присуща антинеопластическим средствам, кортикостероидам, андрогенам, алкоголю. Канцерогенным действием обладают циклофосфамид, некоторые гормональные средства.

Нежелательные реакции при использовании лекарственных средств могут выражаться развитием ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЗАВИСИМОСТИ или если более глобально - НАРКОМАНИЕЙ. Существует несколько основных признаков наркомании.

1) Это наличие ПСИХИЧЕСКОЙ ЗАВИСИМОСТИ, то есть такого состояния, когда у больного развивается неодолимое психическое влечение к повторному введению лекарственного вещества, например, наркотика.
2) ФИЗИЧЕСКАЯ ЗАВИСИМОСТЬ - этим термином обозначают наличие у больного сильнейшего физического недомогания без повторной инъекции лекарственного вещества, в частности наркотика. При резком прекращении введения препарата, вызвавшего лекарственную зависимость, развивается явление ЛИШЕНИЯ или АБСТИНЕНЦИИ. Появляются страх, тревога, тоска, бессоница. Возможно двигательное беспокойство, возникает агрессивность. Нарушаются многие физиологические функции. В тяжелых случаях абстиненция может быть причиной смертельного исхода.
3) Развитие ТОЛЕРАНТНОСТИ, то есть привыкания. Другими видами нежелательных эффектов, обусловленных свойствами самих лекарств, являются нарушения, связанные со сдвигами в иммунобиологической системе больного при приеме высокоактивных лекарственных средств. Например, использование антибиотиков широкого спектра действия может проявиться изменением нормальной бактериальной флоры организма (кишечника), реализуемое развитием суперинфекции, дисбактериозом, кандидозом. Чаще всего в указанные процессы вовлекаются легкие и кишечник.

Кортикостероидотерапия и иммуносупрессивная терапия ослабляют иммунитет, в результате чего повышается риск развития инфекционных заболеваний, прежде всего, оппортунистической природы (пневмоцистоз, цитомегаловирус и т. п.).

Эта подгруппа реакций бывает 2-х видов:

1) АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ;
2) ИДИОСИНКРАЗИЯ. Следует сказать, что отрицательные влияния, связанные с аллергическими реакциями, встречаются очень часто в медицинской практике. Их частота все время увеличивается. Возникают они независимо от дозы вводимого лекарственного средства, а в их формировании участвуют иммунные механизмы. Аллергические реакции могут быть 2-х видов: ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА, ГНТ - связанноя с образованием антител классов IgE и IgG4) и ЗАМЕДЛЕННОГО (накопление сенсибилизированных T-лимфоцитов и макрофагов) типов.

Клиническая картина очень многообразна: крапивница, кожные сыпи, ангионевротический отек, сывороточная болезнь, бронхиальная астма, лихорадка, гепатит и т. д. Но главное - возможность развития анафилактического шока. Если для развития аллергических реакций требуется как минимум двухкратный контакт больного с лекарственным веществом, то развитие ИДИОСИНКРАЗИИ - непереносимости лекарственных веществ при первичном контакте с ксенобиотиком, всегда связано с каким-либо ГЕНЕТИЧЕСКИМ ДЕФЕКТОМ, как правило выражающимся отсутствием или крайне низкой активностью фермента. Например, использование противомалярийного препарата примахина у лиц с генетической энзимопатией (недостаточность акт. г-6-ФДГ) вызывает образование хинона, который обладает гемолитическим действием. При наличии данной ферментопатии опасно назначение ЛС, являющихся окислителями, так как это может приводить к гемолизу эритроцитов, к лекарственной гемолитической анемии (аспирин, левомицетин, хинидин, примахин, фурадонин).

НЕСКОЛЬКО СЛОВ О СОЗДАНИИ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ОЦЕНКЕ ЛЕКАРСТВ И ИХ НОМЕНКЛАТУРЕ. Прогресс фармакологии характеризуется непрерывным поиском и созданием новых препаратов. Создание лекарств начинается с исследований химиков и фармакологов, творческое сотрудничество которых абсолютно необходимо при открытии новых препаратов. При этом поиск новых средств развивается по нескольким направлениям.

Основным путем является ХИМИЧЕСКИЙ синтез препаратов, который может реализоваться в виде НАПРАВЛЕННОГО синтеза или иметь ЭМПИРИЧЕСКИЙ путь. Если направленный синтез связан с воспроизведением биогенных веществ (инсулин, адреналин, норадреналин), созданием антиметаболитов (ПАБК-сульфаниламиды), модификацией молекул соединений с известной биологической активностью (изменение структуры ацетилхолина - гонглиоблекатор гигроний) и т. д., то эмпирический путь состоит или из случайных находок, либо поиска путем скрининга, то есть просеивания различных химических соединений на фармакологическую активность.

Одним из примеров эмпирических находок может быть приведен случай обранужения гипогликемического эффекта при использовании сульфаниламидов, что впоследствии привело к созданию сульфаниламидных синтетических перфоральных противодиабетических средств (бутамид, хлорпропамид).

Весьма трудоемок и другой вариант эмпирического пути создания лекарств - МЕТОД СКРИНИНГА. Однако он неизбежен, особенно если исследуется новый класс химических соединений, свойства которых, исходя из их структуры, трудно прогнозировать (малоэффективный путь). И здесь огромную роль в настоящее время играет компьютеризация научного поиска.

В настоящее время лекарственные средства получают главным образом посредством направленного химического синтеза, который может осуществляться а) путем подобия (введение дополнительных цепочек, радикалов) б) путем комплементарности, то есть соответствия каким-либо рецепторам тканей и органов.

В арсенале лекарственных средств, помимо синтетических препаратов, значительное место занимают препараты и индивидуальные вещества из ЛЕКАРСТВЕННОГО СЫРЬЯ растительного или животного происхождения, а также из различных минералов. Это прежде всего галеновы, новогаленовы препараты, алкалоиды, гликозиды. Так из опия получают морфин, кодеин, папаверин, из рауфльфии змеевидной - резерпин, из наперстянки - сердечные гликозиды - дигитоксин, дигоксин; из ряда эндокринных желез крупного рогатого скота - гормоны, иммуноактивные препараты (инсулин, тиреоидин, тактивин и т. д.).

Некоторые лекарственные средства являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов. Пример - антибиотики. Лекарственные вещества растительного, животного, микробного, грибкового происхождения часто служат основой для их синтеза, а также последующих химических превращений и получения полусинтетических и синтетических препаратов.

Набирают темпы создания лекарственных средств путем использования методов генной инженерии (инсулин и т. п.).

Новое лекарственное средство, пройдя через все эти "сита" (исследование фармактивности, фармакодинамики, фармакокинетики, изучение побочных эффектов, токсичности и т. д.) допускается на клинические испытания. Здесь используется метод "слепого контроля", эффект плацебо, метод двойного "слепого контроля", когда ни врач, ни больной не знает, когда это плацебо используется. Знает только специальная комиссия. Клинические испытания проводятся на людях, и во многих странах это осуществляется на добровольцах. Здесь, безусловно, возникает масса юридических, деонтологических, нравственных аспектов проблемы, которые требуют своей четкой разработки, регламентации и утверждения законов на данный счет.

Биологические эффекты лекарственных средств обусловлены их взаимодействием с такими клеточными структурами (мишенями) как рецепторы, ферменты, ионные каналы, транспортные системы и гены. Рецепторы - это активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует лекарственные средства. Различают рецепторы, связанные с ионными каналами (I тип), с G-белками (II тип), действующие через тирозинкиназу (III тип) и внутриклеточные (IV тип). Функция рецепторов тесно связана с ферментами и вторичными внутриклеточными передатчиками (цАМФ, цГМФ, ИФ, ДАГ, Са2+).

Сродство лекарственного средства к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса вещество-рецептор , обозначается термином аффинитет . Вещества, которые при взаимодействии с рецептором вызывают биологический эффект называют агонистами , тогда как лекарственнве средства, не вызывающие стимуляции рецепторов, называются антагонистами . При действии вещества как агониста на один рецептор и как антагониста - на другой, его обозначают агонистом-антагонистом . При аллостерическом взаимодействии с рецептором лекарственное средство не вызывает сигнала, но происходит модуляция (усиление либо ослабление) основного медиаторного эффекта в желаемом направлении.

Виды действия лекарственных средств

Для лекарственных средств характерны следующие виды действия:

В зависимости от места проявления эффекта: ᐅ Местное действие возникает в месте приложения лекарственного средства и напрямую зависит от его концентрации. ᐅ Резорбтивное действие развивается после всасывания лекарственного средства в общий кровоток и затем его поступления в ткани. В данном случае терапевтический эффект зависит от дозы препарата. В зависимости от путей реализации эффекта: ᐅ Прямое действие реализуется на месте непосредственного контакта лекарственного средства с клеточной мишенью. ᐅ Косвенное действие развивается в отдалении от места взаимодействия лекарства с мишенью и заключается в изменении функции исполнительного органа вследствие активации лекарственным средством рефлексов (рефлекторное действие) либо воздействия препарата на центральную нервную систему (центральное действие). В зависимости от количества мест проявления эффектов: ᐅ Избирательное (селективное) действие - это связывание лекарственного средства только с функционально однозначными рецепторами определённой локализации. ᐅ Неизбирательное действие - влияние на все подтипы рецепторов. В зависимости от особенностей терапевтического эффекта: ᐅ Профилактическое действие - способность лекарственного средства предотвращать развитие патологических реакций либо заболеваний. ᐅ Этиотропное (казуальное) - направленное на устранение причины заболевания. ᐅ Патогенетическое - заключающееся в воздействии препарата на определённое звено патогенеза того или иного заболевания. ᐅ Симптоматическое - предусматривающее устранение симптомов заболевания. ᐅ Заместительное - направленное на восполнение недостатка эндогенных биологически активных веществ с помощью применения препаратов с аналогичным действием. В зависимости от фармакотерапевтического эффекта: ᐅ Основное действие - это терапевтический эффект лекарственного средства. ᐅ Побочное действие - нежелательные эффекты, возникающие при введении препарата.

Выделяют предвидимые побочные эффекты препарата (связанные с его основным действием), а также непредвидимые (аллергические, мутагенные и др.). Повторное введение лекарственных средств может вызвать:

Привыкание (толерантность) - снижение терапевтического действия лекарственного средства при его повторном введении в первоначальной дозе.
Кумуляцию - накопление лекарственного средства (материальную) или его эффекта (динамическую или функциональную).
Сенсибилизацию - повышенную чувствительность аллергического типа.
Лекарственную зависимость - непреодолимое стремление к приёму лекарственного средства.

Характер и выраженность основных и побочных эффектов лекарственных средств можно целенаправленно изменять, применяя несколько препаратов одновременно. При этом одно вещество может изменять фармакокинетику (фармакокинетическое взаимодействие), а также фармакодинамику другого компонента смеси (фармакодинамическое взаимодействие).

Фармакокинетическое взаимодействие - это изменение всасывания, транспорта, биотрансформации и выведения. Фармакодинамическое взаимодействие включает следующие виды:

Синергизм - вид взаимодействия, при котором лекарственные средства действуют однонаправлено.
Антагонизм - вид взаимодействия, при котором лекарственные средства оказывают противоположные эффекты.
При синергоантагонизме лекарственные средства в отношении одних эффектов действуют однонаправлено, а в отношении других проявляют противоположное действие.

Действие лекарственных средств во многом зависит от дозы. Доза, в которой лекарственное средство оказывает начальное биологическое действие, называется минимальной терапевтической . Так называемые токсические дозы вызывают опасные для организма эффекты, а летальные - приводят к гибели. Диапазон доз между минимальной терапевтической и токсической дозами называется широтой терапевтического действия .

В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические , суточные и курсовые дозы . Разовая доза - это количество лекарственного средства на один приём. Если необходимо создать высокую концентрацию лекарственного средства в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.

Источники:
1. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования
В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева - Барнаул: изд-во Спектр, 2014.

Главное действие - это то, которое лежит в основе лечебного или профилактического назначения препарата. Побочное - нежелательное, опасное для больного действие ЛС.

Обратимое, необратимое.

Попав в организм, лекарственные вещества взаимодействуют с теми клетками, которые располагают биологическим субстратом, способным реагировать с данным веществом. Такое взаимодействие зависит от химического строения препарата. Связывание лекарственного вещества с соответствующим субстратом является обратимым, если они (субстрат и лекарство) связываются друг с другом на какое-то время.

В немногих случаях терапевтическая цель требует необратимого выключения структуры из ее функции. Это относится, например, к большинству противомикробных, противоопухолевых средств, которые способны образовывать прочные (ковалентные) связи с элементами спиралей ДНК клеток («сшивки спиралей») или ферментами бактерий, в результате чего клетки утрачивают способность к размножению.

Прямое, опосредованное (косвенное).

Прямое действие подразумевает, что лечебный эффект обусловлен непосредственным взаимодействием препарата с биосубстратом больного органа и прямо ведет к определенным сдвигам. Если же функция органа (системы) изменяется вторично в результате прямого влияния препарата на иной орган, иную систему, такое действие называется опосредованным (косвенным). Сердечные гликозиды улучшают сократимость миокарда (прямое действие) и, как следствие, улучшают кровообращение в организме, что сопровождается улучшением диуреза (косвенное действие).

Частным случаем опосредованного действия является рефлекторное действие. Например, расширение сосудов и улучшение трофики тканей в результате раздражения окончаний чувствительных нервов кожи.

Избирательное, неизбирательное.

Избирательное (селективное) действие - это действие терапевтических доз лекарств на специфические рецепторы. Например, действие сальбутамола на β 2 -адренорецепторы. Следует иметь в виду, что селективность лекарств относительна, при повышении дозы она исчезает.

Местное, резорбтивное.

Местное действие препарата осуществляется до его всасывания в кровь (например, мази).

Резорбтивное (системное) действие развивается после всасывания препарата в кровь. Таким действием обладает подавляющее большинство лекарств.

Вариант 8.

1 вопрос. Фармакокинетические параметры.

Распределение лекарственного средства в организме с учетом всех факторов, влияющих на этот процесс, характеризуется фармакокинетическим показателем - объемом распределения - V d (Volum of distribution). Это условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем лекарственного средства, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови после однократного внутривенного введения, определяемый по формуле

где V d - объем распределения;

D - введенная доза лекарственного вещества,

С 0 - начальная концентрация в крови.

Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови. Для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющих широкое распределение, характерно высокое значение V d . . Если вещество в основном циркулирует в крови, V d имеет низкие величины. Данный параметр важен для рационального дозирования веществ.

Если для условного человека с массой тела 70 кг V d = 3 л (объем плазмы крови), это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и не выходит за пределы кровеносного русла.

V d = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей.

V d = 40 л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости.

V d = 400–600–1000 л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина (трициклический антидепрессант) V d = 1600 л. В связи с этим концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ не эффективен.

Наиболее значимой величиной, характеризующей элиминацию лекарства, является системный, или общий, клиренс лекарственного вещества (СL). Клиренс – это объем плазмы, полностью освобождающийся от вещества в единицу времени (мл/мин или л/ч). Определяется по формулам:

СL системный = СL почечн. + СL печен. + СL др

CL = 0,693 x Vd / Т 1/2

где: V d – объем распределения;

Т 1/2 – период полуэлиминации

Для большинства лекарств клиренс – величина постоянная и его можно найти в справочниках. Клиническое значение – определение поддерживающей дозы, позволяющей достичь равновесную концентрацию в крови.

Важным параметром также является период полуэлиминации (t 1/2) - это время, за которое концентрация лекарственного вещества в плазме крови уменьшается на 50%.

Период полуэлиминации (можно определить по графику "концентрация-время", измерив интервал времени, за который любая концентрация вещества на кривой уменьшилась наполовину. Практически важно помнить, что за один период полувыведения из организма выводится 50% лекарственного средства, за два периода – 75%, за три периода – 90%, за четыре – 94%. Клиническое значение – определение кратности введения препарата и определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации в крови.

Т 1/2 = 0,693 / К е l

где: Т 1/2 – период полуэлиминации;

К el – константа элиминации, мл/мин; л/ч

Константа элиминации (К el) отражает скорость исчезновения вещества из организма вследствие метаболизма и выведения (уменьшение концентрации лекарства в крови за единицу времени, час -1 , мин -1). Клиническое значение – определение поддерживающей дозы препарата и кратности введения.

Стационарная концентрация (С ss) – концентрация, которая устанавливается в крови при поступлении лекарства в организм с определенной скоростью (лекарство вводится с той же скоростью, что и элиминируется). Клиническое значение – определение необходимой дозы лекарственного вещества.

Кумуляция - это накопление вещества в организме (материальная кумуляция ) или его эффектов (функциональная кумуляция ). Вероятность материальной кумуляции тем выше, чем медленнее препарат инактивируется в организме и чем прочнее он связывается с биосубстратом в тканях. Кумуляция всегда опасна из-за стремительного нарастания числа и выраженности разного рода осложнений, токсических реакций. Наибольшей склонностью к кумуляции обладают барбитураты, сердечные гликозиды и др. При функциональной кумуляции нарастание лечебного эффекта, переходящей в интоксикацию, обгоняет по времени физическое накопление препарата (его может и не быть). Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты.

Синдром отмены возникает при внезапном прекращении приема ЛС в следующих случаях:

после прекращения обычной патогенетической фармакотерапии (например, обострение ИБС - нитраты, β-адреноблокаторы);

при отмене ЛС, способных вызвать синдром абстиненции (наркотические анальгетики, транквилизаторы, психостимуляторы);

при завершении терапии ЛС, аналоги которых вырабатываются в организме (глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны); прием данных препаратов может приводить к подавлению выработки эндогенных гормонов, что и сопровождается лекарственной зависимостью.

Предупредить синдром отмены можно лишь постепенным прекращением приема препарата.

Синдром «рикошета» (феномен отдачи)- представляет собой некоторую разновидность синдрома отмены. Суть феномена состоит в растормаживании регуляторного процесса или отдельной реакции, подавленных ранее лекарственным веществом. В результате происходит как бы суперкомпенсация процесса с резким обострением болезни по сравнению даже с долечебным уровнем.

Лучшим способом профилактики также является постепенная отмена препарата.

Вариант 9. (неточно).

1 вопрос. Понятие о пресистемной элиминации.

Пресистемная элиминация – разрушение и элиминация лекарственного вещества прежде, чем оно попадет к месту-мишени (инсулин не дают внутрь, т.к. он разрушается под действием ферментов ЖКТ). На пресистемную элиминацию оказывают влияние: разрушение лекарственного вещества ферментами ЖКТ, неполное всасывание, некоторые вещества подвергаются метаболическим превращениям в печени в результате «первого прохождения», связывание с белками плазмы крови. Исходя из этих показателей следует искать другие пути введения лекарственного препарата в организм.

Пресистемная элиминация - исчезновение вещества из организма до его попадания в систему кровообращения. Эта элиминация осуществляется в процессе прохождения вещества через стенку кишечника, при первом (first pass elimination) прохождении через печень и легкие.

Интенсивность пресистемной элиминации - один из параметров, который определяет величину биодоступности или биоусвоения вещества. Некоторые лекарственные средства настолько быстро элиминируют до всасывания в кровь, что их либо совершенно нерационально назначать через рот (лидокаин), либо надо назначать внутрь в дозе, существенно превышающей таковую при парентеральном введении (салбутамол, тербуталин, верапамил, анаприлин и пр.). В стенке кишечника (а также в легких, почках и некоторых других тканях) обнаружены те же ферментные системы, что и в печени, только их активность значительно меньше, чем в ней.

Пресистемная элиминация, эффект «первого» прохождения через печень - активный метаболизм лекарственного средства в печени, т.е. метаболизм до его поступления в системный кровоток. Препараты, подвергающиеся пресистемной элиминации, имеют низкую биодоступность при приеме внутрь даже при полном их всасывании.