Средства влияющие на процесс свертывания крови. Классификация лекарственных средств, влияющих на систему крови. II. Актуализация опорных знаний студентов

Процесс гемостаза (от греч. haema - - кровь , -stasis - остановка ) обеспечивает тромбо- образующая система (агрегация тромбоцитов, свертывание крови), которая функциональ- но взаимосвязана с тромболитической (фибринолитической) системой. В организме эти две системы находятся в динамическом равновесии и в зависимости от конкретных усло- вий, преобладает одна или другая.

Так, если повреждается сосуд и возникает кровотечение, то сосуд спазмируется, акти - вируются агрегация тромбоцитов и свертывание крови, образуется тромб и кровотечение останавливается. Вместе с тем в норме чрезмерного тромбообразования не происходит, так как оно лимитируется процессом фибринолиза. В последующем фибринолитическая система обеспечивает постепенное растворение тромба и восстановление проходимости сосуда. При нарушении равновесия между свертывающей и противосвертывающей сис - темами может возникнуть либо повышенная кровоточивость, либо распространенный тромбоз. Оба состояния требуют лекарственной коррекции.

Классификация

I. Средства, применяемые дляпрофилактики и лечения тромбозов :

1. Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты ):

Ацетилсалициловая кислота

Тиклопидин

Дипиридамол

2. Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты ):

а) антикоагулянты прямого действия:

Гепарин

Натрия гидроцитрат

б) Антикоагулянты непрямого действия:

Неодикумарин

Синкумар

Фенилин

3. Фибринолитические (тромболитические) средства:

Фибринолизин

Стрептокиназа

Стрептодеказа

II. Средства, способствующиеостановке кровотечений (гемостатики) :

1. Средства, повышающие свертывание крови (коагулянты ):

а) Коагулянты прямого действия:

Фибриноген

Тромбин

б) Коагулянты непрямого действия:

Викасол

2. Антифибринолитические средства:

Кислота аминокапроновая

Контрикал

Трасилол

3. Лекарственные растения с кровоостанавливающим действием:

Препараты крапивы

Пастушья сумка

I. Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбозов

Тромбоз сосудов начинается с агрегации и адгезии (от лат. adhaesio - прилипание , скле - ивание) тромбоцитов и завершается образованием сгустка. Естественным веществом вы - зывающим агрегацию, является тромбоксан А 2 , который образуется в тромбоцитах. В эн- дотелии кровеносных сосудов образуется простациклин, препятствующий агрегации тромбоцитов. Поэтому препараты, нарушающие агрегацию тромбоцитов, являются сред- ствами предупреждения и лечения тромбозов.

1. Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) -Acidum (i) acethylsalicylicum (i)

Форма выпуска: таблетки по 0,1-0,25-0,5 г.

Оказывает противовоспалительное (ингибирует простагландины), жаропонижающее

(обусловлено влиянием на гипоталамические центры терморегуляции), анальгетическое (обусловлено влиянием на центры болевой чувствительности), антиагрегантное (уменьшает образование тромбоксан А 2 ) действие.

Применяют:

вну -

трь по 0,15-0,3 г. в сутки, только после еды; таблетки следует тщательно размельчить

и запить большим количеством жидкости (лучше молоком);

При ревматизме, ревматоидном полиартрите назначают длительно по 2-3 г. в сутки;

При лихорадочных состояниях, головной боли, мигрени, невралгиях по 0,25-0,5-1,0 г.

3-4 раза в день.

Побочные эффекты:

Ототоксичность;

Аллергические реакции (может развиться аспириновая астма).

Противопоказания:

Желудочно-кишечные кровотечения;

Венозный застой;

I триместр беременности;

Грипп, острые респираторные заболевания (из-за возможного развития синдрома Рэя-

гепатогенная энцефалопатия).

Тиклопидин - Ticlopidinum (i)

Форма выпуска: таблетки по 0,125-0,25 г.

Является «чистым» (избирательным) антиагрегантом, превосходящий по антитромби- ческой активности аспирин, хотя его действие развивается медленнее - через 7-8 дней в сравнении с 1 ч. для аспирина

Применяют:

Для предупреждения тромбообразования при ишемической болезни сердца, после ин-

фаркта миокарда, при нарушениях мозгового кровообращения, тромбофлебитах вну -

трь по 0,25 г.2 раза в день.

Побочные эффекты:

Диспепсические расстройства;

Головокружение;

Желтуха (проводить контроль за функцией печени);

Геморрагические явления (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз);

Аллергические реакции.

Противопоказания:

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;

Желудочно-кишечные кровотечения;

Нарушения свертываемости крови;

Острый геморрагический инсульт;

Беременности;

Лактация.

Дипиридамол (Курантил) - Dipyridamolum (i) Curantylum (i))

Форма выпуска: таблетки; драже по 0,025-0,075 г.; 0,5 % раствор в ампулах по 2 мл.

Наряду с антиагрегантным действием расширяет коронарные сосуды.

Применяют:

Для предупреждения тромбообразования при ишемической болезни сердца, после ин-

фаркта миокарда, при нарушениях мозгового кровообращения, тромбофлебитах вну -

трь по 0,025-0,05 г. 3 раза в день.

Побочные эффекты:

Аллергические реакции;

Кратковременное покраснение лица (сосудорасширяющий действие);

Тахикардия;

При попадании под кожу оказывает раздражающее действие.

Противопоказания:

Нельзя вводить внутривенно при коллапсе;

Атеросклероз.

I. Средства, снижающие свертываемость крови

(антикоагулянты)

а) антикоагулянты прямого действия

Гепарин -Heparinum (i)

Форма выпуска: раствор во флаконах и ампулах по 5 мл. с активностью 5000 ЕД в 1 мл.; мазь по 10-25 г. с активностью 100 ЕД в 1 г.

Это эндогенное образующееся в организме человека (печени, легких, слизистой оболо- чке кишечника, мышцах и других органах) соединение. Оказывает антикоагуляционное (антитромбическое) действие, которое связано с прямым влиянием на систему крови. Действует на образование тромбопластина (I фаза свертывания крови), превращение про- протромбина в тромбин (II фаза) и превращение фибриногена в фибрин (III фаза). Время кровотечения не изменяет. Уменьшает агрегацию тромбоцитов; повышает сосудистую проницаемость; стимулирует коллатеральное кровообращение, оказывает спазмолити - ческое действие. Антагонистом гепарина является протамина сульфат.

Применяют:

Для профилактики и терапии различных тромбоэмболических заболеваний и их осло-

Для предотвращения или ограничения (локализации) тромбообразования при различ -

ных оперативных вмешательствах;

При остром инфаркте миокарда, при тромбозах и эмболиях магистральных вен и ар -

терий, сосудов мозга, глаза;

При операциях на сердце и кровеносных сосудах - под кожу , внутримышечно ,внут -

ривенно через каждые 4 ч.; дозы и способы применения гепарина подбирают инди -

видуально в зависимости от патологического процесса, клинических и лабораторных

показателей. Вводят препарат под контролем свертываемости крови, следя за тем,

чтобы время свертывания крови было в 2-2 1/2 раза выше исходного. За 1-2 дня до от-

мены гепарина суточную дозу постепенно понижают (на 2500-5000 ЕД при каждой

инъекции без увеличения интервалов между введениями). С 3-4-го дня лечения (за 1-

3 дня до окончания) гепарином присоединяют непрямые антикоагулянты (неодикума-

рин, фенилин). После отмены гепарина продолжают лечение не прямыми антикоагу -

Местно при поверхностных тромбофлебитах конечностей, флебитах после повторных

внутривенных инъекций, тромбозе геморроидальных вен, язвах конечностей местно

мазь наносят тонким слоем (0,5-1,0 г. на участок диаметром 3-5 см) 2-3 раза в день и

осторожно втирают в кожу.

Побочные эффекты:

Аллергические реакции;

Кровоточивость;

Остеопороз;

Спонтанные переломы ребер и позвоночника;

Кровоизлияние в надпочечники.

Противопоказания:

Заболевания, сопровождающиеся замедлением свертывания крови;

Кровотечения любой локализации;

Тяжелые нарушения функций печени и почек;

Острые и хронические лейкозы.

Натрия гидроцитрат -Natrii hydrocitras (atis)

Форма выпуска: порошок.

Тринатриевая соль лимонной кислоты. Проявляет противосвертывающее действие пу- тем перевода кальция крови в цитрат кальция, связывая свободные ионы кальция, участ - вующие в образовании тромбопластина. Снижение содержания свободного кальция тор - мозит образование тромбопластина и переход протромбина в тромбин.

Применяют:

Для консервирования донорской крови в форме 4-5 % стерильного раствора.

б) антикоагулянты непрямого действия

Показания к применению:

Для длительного снижения свертываемости крови при профилактике и лечении тром-

бозов, тромбофлебитов, тромбоэмболических осложнений при инфаркте миокарда,

ишемических (но не геморрагических) инсультов;

В хирургической практике для предупреждения тромбообразования в послеоперацио-

нном периоде внутрь в 1-й день по 0,3 г. 2 раза в день, во 2-й - по 0,15 г. 3 раза в день

затем по 0,1-0,2 г. в сутки в зависимости от содержания в крови протромбина. После

снижения протромбина до 40-50 % продолжают лечение малыми дозами, поддержи -

вая этот индекс до тех пор, пока существует опасность тромбообразования. Не реже в

2-3 дня определяют индекс протромбина и исследуют мочу на наличие гематурии.

Пренебрежением этим правилом может привести к появлению тяжелых кровотечений

Прекращать лечение следует постепенно, уменьшая дозу и увеличивая интервал меж-

ду приемами (до 1 раза в день или через день).

Побочные эффекты:

При внезапной отмене препарата опасность развития тромбоза (из-за компенсаторно -

го повышения концентрации протромбина);

При передозировке и длительном применении - микро- и макрогематурии, кровотече -

ния из полости рта и носоглотки, желудочно-кишечные кровотечения; при кровотече-

ниях следует отменить препарат, немедленно приступить к введению витамина К (ви-

касол), препараты группы витамина Р, аскорбиновую кислоту, кальция хлорид, пере -

ливание 75-150 мл. свежей одногрупповой крови;

Диспепсические расстройства;

Аллергические реакции.

При исходном содержании протромбина ниже 70 %;

Заболевания, сопровождающиеся пониженной свертываемостью крови;

Повышенная проницаемость сосудов;

Беременность;

Нарушение функций печени и почек;

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Неодикумарин - Neodicumarinum (i) -таблетки по 0,05-0,1 г.

Синкумар - Syncumarum (i) - таблетки по 0,002-0,004 г.

Фенилин - Phenylinum (i) -порошок; таблетки по 0,03 г.

3. Фибринолитические (тромболитические) средства

Показания к применению:

Для восстановления проходимости тромбированных кровеносных сосудов;

Острый инфаркт миокарда (в течение первых 12 ч.) внутривенно .

Побочные эффекты:

Аллергические реакции;

Неспецифические реакции на белок: озноб, головная боль, тошнота.

Противопоказания к применению:

Острые кровотечения;

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;

Гипертензия;

Нарушения мозгового кровообращения;

Туберкулез;

Злокачественные новообразования;

I триместр беременности.

Основные представители и форма их выпуска:

Стрептокиназа - Streptokinasum (i) - во флаконах, содержащих по 100 000-250 000-750 000-1 500 000 МЕ (международных единиц) или ИЕ (интернациональных единиц) лиофилизированного порошка. Ферментный препарат, получаемый из культуры β-гемо -литического стрептококка группы С.

Стрептодеказа - Streptodecasum (i) pro injectionibus -во флаконах по 10 мл., содержа -

щих по 1 000 000-1 500 000 ФЕ (фибринолитических единиц).

Фибринолизин - Fibrinolysinum (i) -во флаконах по 10 000-20 000-30 000-40 000 ЕД.

Представляет собой активный протеолитический фермент плазмин, образующийся из плазминогена.

II. Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики)

а) Коагулянты прямого действия

Фибриноген -Fibrinogenum (i)

Форма выпуска: в герметически укупоренных стеклянных флаконах емкостью 250-500

гается система для вливания с фильтром.

Является естественной составной частью крови. Переход фибриногена в фибрин, про - исходящий под влиянием тромбина, обеспечивает конечную стадию процесса свертыва - ния крови - образование сгустка. Получают из плазмы крови доноров.

Применяют:

При кровотечениях в травматологической, хирургической, акушерской, гинекологи -

ческой и онкологической практике вводят внутривенно через систему для вливания

с фильтром капельно; 2-4 г. препарата растворяют в воде для инъекций.

Побочные эффекты:

Аллергические реакции;

Неспецифические реакции на белок: озноб, головная боль, тошнота;

Противопоказания:

Предтромботические состояния;

Тромбозы различной этиологии;

Инфаркт миокарда.

Тромбин -Thrombinum (i)

Форма выпуска: в стеклянных флаконах или ампулах по 10 мл., содержащих не менее

125 АЕ (единиц активности).

Является естественным компонентом свертывающей системы крови, образуется в ор-ганизме из протромбина при ферментативной активации последнего тромбопластином. Получают из плазмы крови доноров.

Применяют:

Для остановки кровотечений из мелких капилляров и паренхиматозных органов (при

черепно-мозговых операциях, операциях на печени, почках, кровотечениях из кост -

ной полости) местно - перед употреблением вскрывают ампулу и стерильным шпри -

цем вводят в нее стерильный изотонический раствор натрия хлорида комнатной тем -

пературы, раствором тромбина пропитывают стерильную гемостатическую губку, ли-

бо стерильный марлевый тампон, который накладывают на кровоточащую рану. Мар-

левый тампон удаляют сразу после остановки кровотечения (если рану закрывают на-

глухо)) или при очередной перевязке (если лечение проводят открытым способом).

Гемостатическую губку можно оставить в ране, так как она впоследствии рассасыва -

Побочные эффекты:

При введении в кровеносные сосуды вызывает распространенное внутрисосудистое

свертывание крови.

Противопоказания:

Внутривенное и внутримышечное введение препарата;

Кровотечения из крупных сосудов

б) Коагулянты непрямого действия

Викасол (Витамин К 3 ) - Vicasolum (i) Vitaminum (i) К 3

Форма выпуска: таблетки по 0,015 г.; 1 % раствор в ампулах по 1 мл.

Является синтетическим аналогом витамина К.

Применяют:

При патологических состояниях, сопровождающихся кровоточивостью;

У беременных в течение последнего месяца беременности для предупреждения кро -

воточивости у новорожденных;

При подготовке к хирургическим операциям;

В послеоперационном периоде, если имеется опасность кровотечения;

При кровотечениях связанных с передозировкой антикоагулянтов вводят внутримы -

шечно по 1-1,5 мл. 1 % раствора или внутрь по 1 таблетке 2-3 раза в день в течение

3-4 дней подряд, после чего делают перерыв на 4 дня. После перерыва прием препа -

рата повторяют в течение 3-4 дней.

Противопоказания:

Повышенная свертываемость крови;

Тромбоэмболии.

2. Антифибринолитические средства

Кислота аминокапроновая - Acidum (i) aminocapronicum (i)

Форма выпуска: порошок; стерильный 5 % раствор на изотоническом растворе натрия

хлорида во флаконах по 100 мл.

Блокирует активацию плазминогена и превращение его в плазмин. Уменьшает фибри - нолитическую активность крови. Обладает антиаллергическим действием, угнетает обра- зование антител.

Применяют:

Для остановки кровотечений при хирургических вмешательствах и различных пато -

логических состояниях, при которых повышена фибринолитическая активность кро -

ви и тканей: после операций на легких, поджелудочной и щитовидной железах вну -

трь по 2-3 г. 3-5 раза в день; порошок растворяют в сладкой воде или запивают ею.

Курс лечения 6-8 дней. Для быстрого эффекта вводят внутривенно 5 % раствор капе -

льно под контролем коагулограммы.

Побочные эффекты:

Головокружение;

Диспепсические расстройства.

Противопоказания:

Склонность к тромбозу и эмболии;

Нарушение функций почек;

Беременность.

Контрикал Сред -ства, применяющиеся при недостаточной секреции поджелудочной железы».

Трасилол - см. лекция «Средства, влияющие на функции органов пищеварения.Средства, применяющиеся при недостаточной секреции поджелудочной железы».

3. Лекарственные растения с кровоостанавливающим действием

Листья крапивы -Folia Urticae

Форма выпуска: брикеты из измельченных листьев крапивы массой 75 г., разделенные

на 10 долек.

Применяют:

- внутрь в виде настоя (одну дольку заливают стаканом кипящей воды, настаивают в

течение 10 мин., процеживают, охлаждают) в качестве кровоостанавливающего сред -

ства при легочных, печеночных, маточных и кишечных кровотечениях по 1 столовой

ложке 3 раза в день.

Трава пастушьей сумки -Herba Bursae pastoris

Форма выпуска: измельченное сырье в картонных коробках по 100 г.; экстракт жидкий

Применяют:

При атонии матки и маточных кровотечениях внутрь в виде настоя по 1 столовой

ложке 3 раза в день или по 20-25 капель 2-3 раза в день.

Противопоказания:

Средства этой группы применяют при нарушениях свертываемости крови - снижении или повышении активности коагуляционных процессов.

Лекарственные средства, повышающие свертываемость крови (коагулянты)

При кровотечениях, обусловленных нарушением целости кровеносных сосудов, повышенной проницаемостью стенки капилляров, недостаточной активностью свертывающей системы крови, применяют гемостатические средства различного механизма действия. Они могут быть составными частями системы свертывания крови, антагонистами гепарина и фибринолизина, могут повышать вязкость крови и уменьшать проницаемость стенки капилляров.

Фармакокинетика. Жирорастворимые витамины (К, и К2) - нафтохиноны абсорбируются в тонкой кишке при наличии желчи и поступают в лимфу, а водорастворимый (К3) - в кровь. В крови они сочетаются с белками плазмы. Из организма указанные витамины и их метаболиты выводятся почками.

Фармакодинамика. Вит. К способствует свертыванию крови путем повышения синтеза (преимущественно в печени) протромбина и других факторов свертывания крови (VI, VII, IX, X). Влияет на синтез фибриногена, участвует в окислительном фосфорилирования. Эффект развивается медленно - через 12-18 ч после введения. Викасол назначают внутрь в таблетках по 0,015 г и внутримышечно по 1 мл 1% раствора.

Как источник вит. К используют растительные препараты из листьев крапивы двудомной, травы водяного перца. Они содержат другие витамины, биофлавоноиды, различные вещества, которые могут способствовать свертыванию крови.

Показания. Вит. К наиболее эффективен в случаях гипотромбинемии (желудочная, кишечная, гемороидна, гинекологическая, легочное кровотечение, а также с капилляров вследствие травм и хирургических операций, лучевых поражений). Его назначают профилактически перед операцией, родами, при заболевании печени, длительном лечении сульфаниламидными препаратами и антибиотиками (подавляют кишечную флору, которая синтезирует вит. К2).

Протипокаюння: тромбоэмболия, повышенная свертываемость крови.

Как активаторы свертывающей системы крови определенный интерес вызывают препараты кальция . Они хорошо всасываются. В крови находятся в соединениях и в йонизовано- м состоянии (активный и йонизований кальций). Депонируемых в костной ткани, выводятся кишками и частично почками.

Фармакодинамика. Ионы кальция стимулируют образование тромбопластина, превращение протромбина в тромбин, полимеризацию фибрина. Уменьшают проницаемость стенки кровеносных сосудов.

Натуральными антигеморрагический факторами являются вит. К 1 (филлохинон) и вит. К 2. Это группа производных 2-метил-1,4-нафтохинона. В организм филлохинон (вит. К,) поступает с растительной пищей, а вит. К содержится в животных продуктах и синтезируется кишечной флорой. Жирорастворимые витамины К и К, активные от синтетического водорастворимого вит. К 3 (викасола - 2,3-дигидро-2-метил-1,4-нафтохинон-2-сульфонат натрия), который синтезировал в 1942 году. А. В. Палладий. За внедрение в медицинскую практику викасола он получил Государственную премию.

Показания: желудочная, кишечная, легочная, маточное кровотечение, обусловленная тромбоцитопенией, повышенной проницаемостью стенки сосудов. Следует вводить препараты кальция при переливании крови (свижоцитратнои и консервированной). В таких случаях анионы цитрата связывают не только ионы кальция крови, которую переливают, но и могут связывать часть ионов кальция реципиента.

Кальция хлорид вводят исключительно внутривенно медленно (5-15 мл 10% раствора) и внутрь (по 1 ст. Ложке 10% раствора 3-4 раза в день).

Кальция глюконат вводят внутривенно, внутримышечно (по 10 мл 10% раствора) и внутрь (по 1-5 г).

Тромбин - препарат из крови доноров, переводит фибриноген в фибрин, из которого образуется тромб. Применяют только местно для остановки кровотечений из мелких кровеносных сосудов во время операций и травм. Раствором тромбина пропитывают марлевые тампоны и прикладывают их к кровоточащих поверхностей. Можно вводить в ингаляциях, в виде аэрозоля.

Фибриноген - белок плазмы крови доноров. Эффективен в случаях гипофибрино- генемии, большой кровопотери, лучевых поражений, заболеваний печени.

Свежеприготовленный раствор вводят внутривенно капельно. Противопоказан больным инфарктом миокарда.

Кровозупинну действие проявляют и некоторые препараты с растений. Крапивы двудомной листья содержит вит. К, кислоты аскорбиновую и пантотеновую, каротиноиды, хлорофилл, дубильные вещества, соли железа, органические кислоты и др. Водяного перца трава содержит витамины (филлохинон, аскорбиновую кислоту, вит. Р, ретинол, токоферол, кальциферол) и флавоноиды, дубильные вещества и др.

1. Коагулянты (средства, стимулирующие образование фибринных тромбов) :

а) прямого действия (тромбин, фибриноген);

б) непрямого действия (викасол, фитоменадион).

2. Ингибиторы фибринолиза:

а) синтетического происхождения (аминокапроновая и транексамовая кислоты, амбен);

б) животного происхождения (апротинин, контрикал, пантрипин, гордокс "Гедеон

Рихтер", Венгрия);

3. Стимуляторы агрегации тромбоцитов (серотонина адипинат, хлористый кальций).

4. Средства, понижающие проницаемость сосудов:

а) синтетические (адроксон, этамзилат, ипразохром) б) препараты витаминов (аскорбиновая кислота, рутин, кверцетин).

в) препараты растительного происхождения (крапивы, тысячелистника, калины, водяного перца, арники и др.)

II. Средства, понижающие свертываемость крови, или антитромботические средства:

1. Антикоагулянты:

а) прямого действия (гепарин и его препараты, гирудин, цитрат натрия, антитромбин III);

б) непрямого действия (неодикумарин, синкумар, фенилин, фепромарон).

2. Фибринолитики:

а) прямого действия (фибринолизин или плазмин);

б) непрямого (активаторы плазминогена) действия (стрептолиаза, стрептокиназа, урокиназа, актилизе).

3. Антиагреганты:

а) тромбоцитарные (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, пентоксифиллин, тиклопидин, индобуфен);

б) эритроцитарные (пентоксифиллин, реополиглюкин, реоглюман, рондекс).

Средства, повышающие свертываемость крови (гемостатики) коагулянты

Согласно классификации, эту группу препаратов делят на коагулянты прямого и непрямого действия, однако иногда их делят и по другому принципу:

1) для местного применения (тромбин, губка гемостатическая, пленка фибринная и др.)

2) для системного применения (фибриноген, викасол).

ТРОМБИН (Trombinum; сухой порошок в амп. по о, 1, что соответствует 125 ед. активности; во флаконах по 10 мл) - коагулянт прямого действия для местного применения. Являясь естественным компонентом свертывающей системы крови, вызывает эффект in vitro и in vivo.

Перед использованием порошок растворяют в физрастворе. Обычно порошок в ампуле представляет собой смесь тромбопластина, кальция и протромбина.

Применяют только местно. Назначают больным с кровотечениями из мелких сосудов и паренхиматозных органов (операции на печени, почках, легких, мозге), кровотечениями из десен. Используют местно в виде пропитанной раствором тромбина гемостатической губки, губки гемастатической коллагеновой, или просто прикладывая тампон, пропитанный раствором тромбина.

Иногда, особенно в педиатрии, тромбин применяют внутрь (содержимое ампулы растворяют в 50 мл хлорида натрия или 50 мл 5% раствора амбена, назнают по 1 столовой ложке 2-3 раза в день) при желудочных кровотечениях или путем ингаляции при кровотечениях из дыхательных путей.

ФИБРИНОГЕН (Fibrinogenum; во флаконах по 1, 0 и 2, 0 сухой пористой массы) - используется для системного воздействия. Получают также из плазмы крови доноров. По влиянием тромбина фибриноген превращается в фибрин, образующий тромбы.

Фибриноген используют как средство скорой помощи. Особенно эффективен он тогда, когда наблюдается его дефицит при массивных кровотечениях (отслойка плаценты, гипои афибриногенемия, в хирургической, акушерской, гинекологической и онкологической практике).

Назначают обычно в вену, иногда местно в виде пленки, наносимой на кровоточащую поверхность.

Перед применением препарат растворяют в 250 или 500 мл подогретой воды для инъекций. Внутривенно вводят капельно или медленно струйно.

ВИКАСОЛ (Vicasolum; в таб, по 0, 015 и в амп. по 1 мл 1% раствора) непрямой коагулянт, синтетический водорастворимый аналог витамина К, который активизирует процесс образования фибринных тромбов. Обозначают как витамин К3. Фармакологический эффект вызывает не сам викасол, а образующиеся из него витамины К1 и К2, поэтому эффект развивается через 12-24 часа, при внутривенном введении - через 30 минут, при внутримышечном - через 2-3 часа.

Указанные витамины необходимы для синтеза в печени протромбина (II фактор), проконвертина (VII фактор), а также IX и X факторов.

Показания к применению: при чрезмерном снижении протромбинового индекса, при выраженной К-витаминной недостаточности, обусловленной:

1) кровотечением из паренхиматозных органов;

2) процедурой заменного переливания крови, если переливали (ребенку) консервированную кровь;

а также при:

3) длительном применении антагонистов витамина К - аспирина и НПВС (нарушающих агрегацию тромбоцитов);

4) длительном применении антибиотиков широкого спектра действия (левомицетина, ампициллина, тетрациклина, аминогликозидов, фторхинолонов);

5) применении сульфаниламидов;

6) профилактике геморрагической болезни новорожденных;

7) длительной диарее у детей;

8) муковисцидозе;

9) у беременных женщин, особенно у страдающих туберкулезом и эпилепсией и получающих соответствующее лечение;

10) передозировке антикоагулянтов непрямого действия;

11) желтухах, гепатитах, а также после ранений, кровотечений (геморрой, язва, лучевая болезнь);

12) подготовке к хирургической операции и в постоперационном периоде.

Эффекты могут быть ослаблены при одновременном назначении антагонистов викасола: аспирин, НПВС, ПАСК, непрямые антикоагулянты группы неодикумарина.

Побочные эффекты: гемолиз эритроцитов при внутривенном введении.

ФИТОМЕНАДИОН (Phytomenadinum; по 1 мл для внутривенного введения, а также капсулы, содержащие 0, 1 мл 10% масляного раствора, что соответствует 0, 01 препарата). В отличие от природного витамина К1 (транс-соединения) является синтетическим препаратом. Представляет рацемическую форму (смесь транс- и цис- изомеров), а по биологической активности сохраняет все свойства витамина К1. Быстро всасывается и поддерживает пик концентрации до восьми часов.

Показания к применению: геморрагический синдром с гипопротромбинемией, вызванной снижением функций печени (гепатиты, циррозы печени), при язвенных колитах, при передозировке антикоагулянтов, при длительном использовании высоких доз антибиотиков широкого спектра действия и сульфаниламидов; перед тяжелыми операциями для снижения кровоточивости.

Побочные эффекты: явления гиперкоагуляции при несоблюдении режима дозирования.

Из средств, относящихся к коагулянтам прямого действия в клинике также используются препараты:

1) протромбиновый комплекс (VI, VII, IX, X факторы);

2) антигемофильный глобулин (VIII фактор).

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Ранее читатели познакомились с фибринолитическими (тромболитическими) препаратами, которые используют для растворения уже образовавшихся тромбов. Настоящая статья посвящена средствам, которые препятствуют образованию тромбов и предупреждают возникновение тромбозов.

Повреждение сосудистой стенки инициирует процесс свертывания крови и таким образом останавливает кровотечение из поврежденного сосуда. Этот сложный многоступенчатый процесс требует комбинированной активации плазменных, сосудистых, тромбоцитарных факторов. Большинство из них — это белки плазмы крови, которые циркулируют в крови в неактивном состоянии, но последовательно активируются в процессе свертывания крови. В этом гемокоагуляционном каскаде задействованы важнейшие компоненты: фибриноген (фактор I), протромбин (фактор II), тканевой тромбопластин (III), ионы кальция (IV), проакцелерин (V), антифибринолизин или проконвертин (VII), антигемофильный глобулин А (VIII), Кристмас-фактор (IX) и фактор Стюарта-Прауэра (Х), и др. Факторы свертывания крови являются проферментами и в результате активации превращаются в протеолитические ферменты. На каждой стадии неактивный энзимоген превращается в более активный фермент.

Первым этапом формирования тромбов является прилипание (адгезия) тромбоцитов. Тромбоциты не прилипают к интактному эндотелию и не слипаются друг с другом (агрегация), если не поврежден эндотелий и не обнаружены субэндотелиальные структуры. Адгезия тромбоцитов происходит при участии гликопротеина, присутствующего в плазме крови, тромбоцитах и эндотелии сосудов, названного фактором фон Виллебранда . Фактор фон Виллебранда связывается с гликопротеиновыми рецепторами, тромбоциты приобретают шиповидно-сферическую форму, что облегчает их агрегацию и адгезию, т.е. взаимодействие их друг с другом и с поверхностью поврежденного эндотелия.

Фактор фон Виллебранда и проакцелерин после активации выполняют роль кофакторов, повышающих протеолитическую активность. Проконвертин изначально обладает невысокой протеолитической активностью, а в результате взаимодействия с тканевым фaктopoм eгo протеолитическая активность быстро возрастает. Активированный проконвертин (корвертин) вместе с тканевым фактором и ионами Са 2+ образует комплекс, который вызывает частичный протеолиз Кристмас-фактора и фактора Стюарта-Прауэра, они активируются. Активный фактор Кристмаса (IXа), в свою очередь, дополнительно активирует фактор Х. Активный фактор Стюарта-Прауэра (Ха) действует на протромбин (фактор II) и превращает его в активный тромбин (IIа). В дальнейшем тромбоциты активируются коллагеном и первыми порциями тромбина, образовавшегося в сосудистой стенке. Тромбин вызывает частичный протеолиз фибриногена с образованием фибрина.

Протеолитическая активация факторов свертывания крови в значительной степени ускоряется, когда эти факторы через ионы Са 2 + связываются с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран. Эти фосфолипиды выполняют роль своеобразной матрицы, на которой факторы свертывания собираются в комплексы при участии ионов Са 2+ . При этом скорость активации факторов в этих комплексах возрастает в 50 и более раз. Необходимым условием формирования таких комплексов является способность факторов II, VII, IX, Х связываться с ионами Са 2 + . Фaктopы содepжaт отрицательно заряженные остатки γ-карбоксиглутаминовых кислот, которые и обеспечивают их связывание с Са 2 + . Образование γ-карбоксиглутаминовых кислот происходит в печени при участии витамина К. При дефиците витамина К в крови появляются неполноценные факторы свертывания крови и нарушается образование фибриновых нитей.

Для человеческого организма оптимальным является наличие равновесия между этими процессами (система гемостаза). Функция этой системы заключается в сохранении жидкого состояния крови, остановке кровотечений, при повреждениях стенок сосудов и растворении тромбов.

В зависимости от характера, механизма действия, скорости и длительности влияния на процесс тромбообразования лекарственные средства подразделяются на следующие подгруппы:

1. Антикоагулянты прямого действия, действующие на факторы свертывания крови.
2. Антикоагулянты непрямого действия, нарушающие образование протромбина в печени.
3. Средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов, понижающие уровень цитоплазматического Са 2+ и препятствующие слипанию тромбоцитов.
4. Фибринолитики (тромболитики), стимулирующие превращение профибринолизина в фибринолизин и разрушающие нити фибрина (МА №11 - 12/16).

Антикоагулянтами называются средства, ингибирующие активные факторы свертывания непосредственно в сосудистом русле или нарушающие образование факторов свертывания в печени и, таким образом, препятствующие образованию тромбов. Нарушения процесса свертывания крови в ту или другую сторону вызывают тяжелые заболевания.

Показаниями к применению антикоагулянтов являются :

• профилактика и лечение тромбоэмболических заболеваний;
• предупреждение тромбоза коронарных и периферических артерий;
• нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда;
• профилактика и лечение тромбоза глубоких вен;
• тромбоэмболии легочной артерии;
• профилактика тромбообразования, при фибрилляции предсердий;
• ангиопластика коронарных сосудов;
• предупреждение и ограничение тромбообразования, при оперативных вмешательствах;
• поддержание жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и промывании венозных катетеров;
• проведение гемодиализа, гемосорбции, перитонеального диализа.

Антикоагулянты прямого действия препятствуют образованию фибрина и способствуют действию на них фибринолитических факторов. Эти средства предупреждают появление тромбов или прекращают рост уже образовавшихся тромбов.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

1. Препараты гепарина: Гепарин стандартный (нефракционированный), Гепарин натрия (Лиотон 1000, Тромблесс);
1а. Комбинированные препараты, содержащие гепарин: Венолайф, Венабос, Венитан форте, Гепатромбин, Гепатромбин Г, Гепатромбин С, Гепариновая мазь, Долобене, Контрактубекс, Нигепан, Тромблесс Плюс, Троксевазин Нео;
2. Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины: Надропарин-кальций (Фраксипарин), Далтепарин натрия (Фрагмин), Парнапарин натрия (Флюксум), Эноксапарин-натрий (Антифибра, Клексан);
3. Дегидрированный низкомолекулярный гепарин — Бемипарин натрия (Цибор 2500, Цибор 3500);
4. Гепариноиды мукополисахариды: Гепариноид Зентива, Гепариноид Лечива Сулодексид (Ангиофлюкс, Вессел Дуэ Ф);
5. Прямые ингибиторы фактора свертывания крови Ха (активированного фактора Стюарта-Прауэра): Апиксабан (Эликвис), Ривароксабан (Ксарелто), Фондапаринукс-натрия (Арикстра);
6. Избирательные прямые ингибиторы тромбина: Бивалирудин (Ангиокс), Дабигатрана этексилата мезилат (Прадакса);
7. Препарат антитромбина III — Антитромбина III человеческий (гликопротеин);
8. Препараты гирудина: Лепирудин;
9. Пиявка медицинская, Пиявит (порошок пиявок);
10. Натрия цитрат, для консервирования крови.

Антикоагулянты прямого действиядействуют непосредственно в крови, применяются парентерально и перорально. При применении этих препаратов могут возникать побочные эффекты: геморрагии, аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек и др.), тромбоцитопения, гиперкалиемия, при длительном применении — остеопороз и др.

Гепарин, сульфатированный гликозаминогликан (мукополисахарид) , состоящий из остатков D-глюкозамина и D-уроновой кислоты . Образуется тучными клетками во многих тканях; в больших количествах содержится в печени, легких, слизистой оболочке кишечника. Для медицинских целей гепарин выделяют из слизистой оболочки свиного кишечника и из бычьих легких. В процессе выделения получается смесь фракций с различной длиной полисахаридной цепи и различной молекулярной массой (от 3000 до 40 000 Д). Фракции с различной молекулярной массой несколько отличаются друг от друга по биологической активности и фармакокинетическим свойствам.

Препараты гепарина, получаемые разными способами и из разных источников, могут обладать неодинаковой антикоагулянтной активностью, вследствие чего необходимо проводить их биологическую стандартизацию. Активность гепарина определяется по способности удлинять время свертывания крови (1 мг стандартного гепарина содержит 130 ЕД).

Механизм действия гепарина сложен. Гепарин собственно сам антикоагулянтным действием не обладает, он оказывает свое действие на факторы свертывания крови только после образования комплекса с эндогенным антикоагулянтом антитромбином III. Антитромбин III — это гликопротеин плазмы крови, синтезируемый в печени. Он является ингибитором сериновых протеаз, к которым относятся факторы свертывания крови IIа (тромбин), IХа и Ха (а также ХIа и ХIIа). Однако процесс инактивации факторов под действием одного антитромбина III протекает очень медленно. Гепарин вызывает конформационные изменения в молекуле антитромбина III, потенцирует его эффекты, что приводит к ускорению этого процесса примерно в 1000 раз. Основное действие комплекса гепарин-антитромбин III направлено против тромбина и фактора Ха, но механизмы ингибирования этих факторов имеют некоторые отличия. Для инактивации тромбина необходимо, чтобы гепарин связался как с молекулой антитромбина III, так и с молекулой тромбина. В то же время быстрая инактивация фактора Ха комплексом гепарин-антитромбин III не требует связывания этого фактора с гепарином. Фракции гепарина с относительно короткой полимерной цепью не могут одновременно присоединять антитромбин III и тромбин и поэтому не обладают антитромбиновой активностью. Их действие в основном связано с инактивацией фактора Ха и, следовательно, с нарушением превращения протромбина в тромбин.

Гепарин плохо всасывается при введении внутрь. В зависимости от показаний гепарин вводят внутривенно (иногда первые порции капельно), внутримышечно и подкожно. Дозируют гепарин в единицах действия, назначают от 2000 ЕД до 5000 ЕД в сутки. С лечебной целью вводят в/в, дозы и частоту введения определяют индивидуально, в зависимости от анализа протромбинового времени. При внутривенном введении действие наступает сразу и продолжается 4-6 час. При подкожном введении гепарин начинает действовать через 30-60 мин., продолжительность действия составляет 8-12 час. С профилактической целью его применяют подкожно, вводят каждые 8-12 час. в область живота, где меньше сосудов и меньше опасность развития гематом.

Гепарин в крови связывается со многими белками, в т.ч. с такими, которые его нейтрализуют (тромбоцитарный фактор). Высокий уровень этих белков в крови может вызвать относительную резистентность к препарату. Кроме того, гепарин связывается с макрофагами и эндотелиальными клетками, при этом происходит его деградация (деполимеризация). Гепарин биотрансформируется печенью, преимущественно клетками ретикулоэндотелиальной системы и выводится почками в виде метаболитов.

Применяют гепарин для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, для предупреждения тромбоза периферических артерий, при протезировании клапанов сердца и экстракорпоральном кровообращении. Гепарин снижает уровень липидов в крови вследствие активации липопротеинлипазы, которая гидролизует триглицериды с освобождением свободных жирных кислот.

При одновременном применении гепарина с антиагрегантами (особенно аспирином), другими антикоагулянтами, фибринолитиками и нестероидными противовоспалительными средствами усиливается его противосвертывающая активность, повышается риск развития кровотечений. Средства, вызывающие гипопротромбинемию (цефамандол, цефоперазон, вальпроевая кислота), также повышают риск развития кровотечений. При применении с никотином, алкалоидами спорыньи, тироксином, тетрациклином и антигистаминными средствами действие гепарина снижается.

Наиболее частым осложнением гепаринотерапии являются кровотечения, причиной которых может быть угнетение функции тромбоцитов или уменьшение их количества (тромбоцитопения). Связывание гепарина с фактором фон Виллебранда, по-видимому, объясняет его ингибирующее воздействие на адгезию и агрегацию тромбоцитов. В таких случаях гепарин отменяют, а при серьезных кровотечениях необходимо внутривенно вводить гемостатик (антидот гепарина) — протамина сульфат , который нейтрализует гепарин, образуя с ним нерастворимый комплекс. Вводят 1 мг на 100 ЕД гепарина.

У 1-5% больных, получающих гепарин, на 7-14-й день наблюдается тромбоцитопения, причиной которой является появление антител против комплекса гепарин — фактор 4 тромбоцитов. Этот комплекс образуется на мембране тромбоцитов при нейтрализации гепарина фактором 4 (гликопротеин тромбоцитарного происхождения), который высвобождается при агрегации тромбоцитов. Менее чем у 1% больных с тромбоцитопенией наблюдается тромбоз вследствие активации тромбоцитов антителами к комплексу гепарин — фактор 4, что вызывает их агрегацию. Это состояние требует отмены гепарина и назначения антикоагулянтов, не вызывающих тромбоцитопению, таких как данапароид и лепирудин .

При длительном введении гепарина (более 3 мес.) может развиться остеопороз. Это особенно важно учитывать при назначении гепарина в постклимактерический период. Довольно редким осложнением гепаринотерапии является гиперкалиемия, связанная с ингибированием синтеза альдостерона в надпочечниках.

Гепарин противопоказан больным с кровотечениями, геморрагическими инсультами и диатезами, гемофилией, тромбоцитопенией, тяжелой гипертонией, больным с активным туберкулезом и язвенной болезнью, беременным только по жизненным показаниям.

При тромбофлебитах поверхностных вен ног, трофических язвах конечностей и др. тромбоэмболических заболеваниях гепарин используется местно, в виде мазей, гелей, суппозиториев. С этой целью применяют гепарин натрия и комбинированные препараты, содержащие гепарин.

Гепарин натрия (Лиотон 1000 , Тромблесс ) относится к группе среднемолекулярных гепаринов, оказывая противовоспалительное, антипролиферативное, противоотечное и обезболивающее действие. Уменьшает агрегацию тромбоцитов, связывается с антитромбином III, предупреждая переход протромбина в тромбин. Угнетает активность тромбина, снижает активность гиалуронидазы, повышает фибринолитические свойства крови. Улучшает микроциркуляцию и активирует тканевой обмен, благодаря чему ускоряет процессы рассасывания гематомы и тромбов, в конечном итоге восстанавливает проходимость вен, что сопровождается выраженным обезболивающим и противовоспалительным действием.

При наружном применении Лиотона 1000 его компоненты оказывают местное антитромботическое, противоэкссудативное, умеренное противовоспалительное действие. Препарат применяют с целью профилактики и лечения тромбоза глубоких вен, при заболеваниях периферических вен, тромбофлебите, в профилактике и терапии микротромбообразования и нарушения микроциркуляции. Лиотон 1000 в виде геля или мази для наружного применения наносят на пораженный участок (3-5 см в диаметре) 1-3 раза в сутки.

При тромбозе геморроидальных вен накладывают ректальные тампоны или бязевые прокладки с нанесенной мазью непосредственно на ущемленные узлы и фиксируют повязкой. С этой же целью можно использовать тампон, пропитанный мазью, который вводят в задний проход.

Курс лечения препаратом "Лиотон 1000" — 3-4 дня. В случае язвы голени осторожно смазывают воспаленную кожу вокруг язвы, применяя 2-3 раза в день, ежедневно, до исчезновения воспалительных явлений, в среднем от 3 до 7 дней, возможность проведения более длительного курса лечения определяется врачом.

Важно! Не следует наносить гель/мазь на открытые раны, на слизистые оболочки, при наличии гнойных процессов. Применение мази не рекомендуется и при глубоком венозном тромбозе.

Тромблесс — гель, действие которого направлено на уменьшение воспалительного процесса, свертываемости крови, снижение отека мягких тканей и болевых ощущений. Действует препарат посредством уменьшения агрегации тромбоцитов, связываясь с антитромбином III, что не позволяет перейти протромбину в тромбин.Под действием геля улучшается ток крови в мелких сосудах (капиллярах) тканей и тканевой обмен, что приводит к рассасыванию тромбов и гематом, снижению воспаления и интенсивности боли.

Тромблесс Плюс — комбинированный препарат, действующими веществами которого являются гепарин натрия, троксерутин, декспатенол и бензокаин .

Декспантенол провитамин В 5 в коже превращается в пантотеновую кислоту, входящую в состав кофермента А, который участвует в процессах ацетилирования, обмене углеводном и жировом; стимулирует регенерацию кожи, нормализует клеточный метаболизм, увеличивает прочность коллагеновых волокон. Препарат оказывает регенерирующее, витаминное, метаболическое и противовоспалительное действие.

Троксерутин — производное рутина , обладает Р-витаминной активностью, оказывает венотонизирующее, ангиопротекторное, противоотечное, антиоксидантное и противовоспалительное действие. Участвует в окислительно-восстановительных процессах, блокирует гиалуронидазу, стабилизирует гиалуроновую кислоту клеточных оболочек и уменьшает проницаемость и ломкость капилляров, повышает их тонус. Увеличивает плотность сосудистой стенки, уменьшает экссудацию жидкой части плазмы и диапедез клеток крови. Снижает воспаление в сосудистой стенке, ограничивая прилипание к ее поверхности тромбоцитов.

Бензокаин — местный анестетик для поверхностной анестезии. Уменьшает проницаемость клеточной мембраны для ионов натрия, вытесняет ионы кальция из рецепторов, расположенных на внутренней поверхности мембраны, блокирует проведение нервных импульсов. Препятствует возникновению болевых импульсов в окончаниях чувствительных нервов и их проведению по нервным волокнам. Препарат расширяет поверхностные сосуды, способствуя всасыванию гепарина.

К средствам с антитромбическим и местноанестезирующим действием, содержащим бензокаин, относятся Гепариновая мазь и Нигепан , суппозитории ректальные. Ректальные суппозитории Гепазолон содержат лидокаина гидрохлорид .

Гепатромбин (гель, мазь) - препарат, в состав которого входят гепарин натрия, аллантоин и декспантенол, обладает антитромботическим, кератолитическим и противовоспалительным действием, улучшает регенерацию тканей.

При геморрое с осложнениями в виде тромбоза, при трещинах и свищах заднего прохода, при аногенитальном зуде применяют Гепатромбин Г — средство с антитромбическим, местноанестезирующим, веносклерозирующим, противоотечным, противозудным и противовоспалительным действием, в состав которого входят гепарин натрия, лауромакрогол и преднизолон . Выпускается в виде ректальных суппозиториев, мази для ректального и наружного применения.

Гепатромбин С и Долобене (гель), в состав которых входят гепарин натрия, декспантенол и диметилсульфаксид, применяются при гематомах, воспалении мягких тканей, мышц, сухожилий, сухожильных влагалищ, связок после ушибов, сдавлений, травм (в т.ч. спортивных); при бурситах, невралгиях, периартритах, при наличии поражения периартикулярных тканей. Обладают антитромботическим, противовоспалительным действием, улучшают регенерацию тканей.

При варикозном расширении вен нижних конечностей и тромбофлебитах применяют комбинированные препараты с гепарином , содержащие троксерутин, — гели "Венолайф", "Троксевазин Нео", "Венитан форте" . Препараты оказывают антитромботическое, венотонизирующее, ангиопротекторное действие, обладают Р-витаминной активностью, снижают сосудисто-тканевую проницаемость и ломкость капилляров, нормализуют микроциркуляцию и трофику тканей, уменьшают застойные явления в венах и паравенозных тканях, вызывая противоотечный и противовоспалительный эффект.

Книга: Конспект лекций Фармакология

7.2. Средства, влияющие на свертывание крови.

Средства этой группы применяют при нарушениях свертывания крови - снижении или повышении активности коагуляционных процессов.

7.2.1. СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ (КОАГУЛЯНТЫ).

При кровотечениях, обусловленных нарушением целости кровеносных сосудов, повышенной проницаемостью стенки капилляров, недостаточной активностью свертывающей системы крови, применяют гемостатические средства различного механизма действия. Они могут быть обычными составными частями системы свертывания крови, антагонистами гепарина и фібринолізину, могут повышать вязкость крови и уменьшать проницаемость стенки капилляров.

Натуральными антигеморагічними факторами являются вит. Kt (филлохинон) и вит. К2. Это группа производных 2-метил-1,4-нафтохінону. В организм филлохинон (вит. К,) поступает с растительной пищей, а вит. К2 м*с" титься в животных продуктах и синтезируется кишечной флорой. Жирорастворимые витамины К, и К2 активнее синтетического водорастворимого вит. К3 (викасола -2,3-дигидро-2-метил-1,4-нафтохінон-2-сульфонат натрия), который синтезировал в викасол.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Жирорастворимые витамины (К, и К2) - нафтохиноны абсорбируются в тонкой кишке при наличии желчи и поступают в лимфу, а водорастворимый (К3) - в кровь. В крови они сочетаются с белками плазмы. Натуральный филлохинон и синтетический витамин К, (фітоме-тадіон) в органах и тканях превращаются в витамин К2. Метаболиты (около 70 % введенной дозы) выводятся почками.

Фармакодинамика. Вит. К увеличивает свертываемость крови повышением синтеза протромбина и других факторов свертывания крови (VI, VII, IX, X) преимущественно в печени. Влияет на синтез фибриногена, принимает участие в оксидном фосфоруванні. Эффект развивается медленно - через 12-18 ч после введения. Викасол назначают внутрь в таблетках по 0,015 г и в дет-ньом"язово по 1 мл 1 % раствора.

Как источник вит. К используют растительные препараты. Они содержат другие витамины, биофлавоноиды, различные вещества, которые могут способствовать свертыванию крови.

Крапивы двудомной листья. Содержит вит. К, кислоты аскорбиновую и пантотеновую, каротиноиды, хлорофилл, дубильные вещества, соли железа, органические кислоты и др.

Водяного перца трава. Содержит витамины (филлохинон, аскорбиновую кислоту, вит. Г, ретинол, токоферол, кальциферол) и флавоноиды, дубильные вещества и т.д.

Показания. Вит. К наиболее эффективен в случаях гипотромбинемии (желудочная, кишечная, гемороїдна, гинекологическая, легочное кровотечение, а также из капилляров вследствие травм и хирургических операций, лучевых поражений). Его назначают профилактически перед операцией, родами, при заболевании печени, длительном лечении сульфаниламидными препаратами и антибиотиками (угнетающими кишечную флору, которая синтезирует вит. К2)-

Противопоказания: тромбоэмболия, повышенная свертываемость крови.

Как активаторы системы свертывания крови определенный интерес вызывают препараты кальция. Они хорошо абсорбируются. В крови находятся в соединениях и в йонізу-ющем состоянии (активный и йонізований кальций). Депонируются в костной ткани, выводятся кишками и частично почками.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Ионы кальция стимулируют образование тромбопластина, превращение протромбина в тромбин, полимеризацию фибрина. Уменьшают проницаемость стенки кровеносных сосудов.

Показания: желудочное, кишечное, легочное, маточное кровотечение, обусловленная тромбоцитопенией, повышенной проницаемостью стенки сосудов. Стоит вводить препараты кальция во время переливания крови (свіжоцитратної и консервированной). В таких случаях анионы цитрата связывают не только ионы кальция крови, которую переливают, но и могут связывать часть ионов кальция реципиента.

Кальция хлорид вводят внутривенно медленно (5-15 мл 10 % раствора) и внутрь (по 1 ст. ложке 10 % раствора 3-4 раза в день).

Кальция глюкопат вводят внутривенно, внутримышечно (по 10 мл 10 % раствора) и внутрь (по 1-5 г).

Тромбин применяют местно для остановки кровотечений из мелких кровеносных сосудов во время операций и травм. Раствором тромбина пропитывают марлевые тампоны и прикладывают их к кровоточащих поверхностей. Можно вводить в ингаляциях, в виде аэрозоля.

Фибриноген - белок плазмы крови человека. Эффективен в случаях гіпофіб-риногенемії, большой кровопотере, лучевых поражений, заболеваний печени.

Свежеприготовленный раствор вводят внутривенно капельно. Противопоказан больным инфарктом миокарда.

Пастушьей сумки трава - содержит аскорбиновую кислоту, дубильные вещества, органические кислоты, инозит, гликозиды, фитонциды и др.

Назначают больным с легочной, желудочной, кишечной, почечной, маточным кровотечением, особенно в случае недостаточного образования фибрина.

Етамзилат - снижает проницаемость стенки кровеносных сосудов, способствует образованию тромбопластина. Применяют для профилактики и остановки паренхиматозных кровотечений.

Назначают местно, внутрь, внутривенно и внутримышечно.

Протамина сульфат - белковый препарат, получаемый из спермы лосося. Имеет свойство сочетаться с гепарином, иначе-тивуючи его.

Назначают преимущественно для нейтрализации гепарина в случаях чрезмерного введения его в качестве антикоагулянта.

Вводят 1 % раствор внутривенно струйно и капельно. Может наблюдаться снижение артериального давления, брадикардия, аллергические реакции.

Противопоказания: тромбоцитопения, артериальная гипотензия, недостаточность функции коры надпочечников.

7.2.2. СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ (АНТИКОАГУЛЯНТЫ).

Антикоагулянты используют для профилактики и прекращение тромбообразования, что уже началось. Широко применяют в кардиологии, поскольку повышенная свертываемость крови наблюдается у больных гипертензивное болезнь, атеросклероз и другие заболевания.

В зависимости от механизма действия, скорости и длительности эффекта, эти средства разделяют на

антикоагулянты прямого действия и непрямого. К ним можно отнести фибринолитические средства, которые способствуют лизису тромбов, и те, что препятствуют их образованию.

7.2.2.1. АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ.

Этой группе антикоагулянтов свойственна быстрая действие. Они инактивируют факторы свертывания крови.

Гепарин - это гликозаминогликан (м-кополісахарид), который производят базо-профильным гранулоциты соединительной ткани (тучні клетки). Состоит из остатков D-глюкуроновой кислоты и глікозаміну, этерифицированные серной кислотой, которая придает ему отрицательного заряда. Молекулярная масса гепарина почти 16 000 D.

Гепарин содержится в печени, легких, селезенке, мышцах и др. Его получают из легких крупного рогатого скота и слизистой оболочки кишок свиней. Впервые в чистом виде гепарин было изъято в 1922 г. из печени (hepar - отсюда получил свое название).

Фармакокинетика. После введения под кожу максимальный уровень в плазме крови наступает через 40-60 мин, внутри-мышечно - через 15-30, внутривенно - через 2-3 мин. Соединяется с белками плазмы крови на 95 %, обратимо соединяется также с разнообразными протеазами, принимающими участие в процессе коагуляции крови. Его захватывают клетки системы мононуклеарных фагоцитов, в которых он может частично распадаться. Частично ме-таболізується в печени. Период напівви-ведения из крови после введения в вену зависит от дозы и составляет 60-150 мин. Почти 20 % введенной дозы выводится почками в неизмененном виде, а также в виде урогепарину. В случае недостаточности печени гепарин кумулируется.

Фармакодинамика. Как антикоагулянт подавляет агрегацию и агглютинацию тромбоцитов, фазу образования тромбоплас-плетня, тромбина и фибрина. Действует также фиб-ринолітично путем активации факторов, которые осуществляют фибринолиз. Гепарин влияет на главные звенья системы свертывания крови, и его можно считать универсальным антикоагулянтом.

Кроме влияния на коагуляцию гепарин имеет другие важные биологические свойства. Активирует ліпопротеїдліпази, снижая в крови концентрацию холестерина и липопротеидов, подавляет гиалуронидазу, снижая проницаемость стенки сосудов, реакцию антиген - антитело. Улучшает микроциркуляцию, повышает диурез (антагонизм с альдостероном).

Принимает участие в тканевом обмене веществ - снижает уровень глюкозы, повышает содержание Р-глобулина в крови, повышает устойчивость к гипоксии, некоторым экзотоксинам.

Показания: тромбоз и эмболия различной локализации, профилактика и ограничение тромбообразования при повышенной свертываемости крови, предотвращения коагуляции крови в случаях кровообращения во время операций на сердце, крупных сосудах, искусственной почки, переливание крови.

Гепарин также применяют как средство, которое способствует уменьшению в крови содержания холестерина и Р-липопротеидов, улучшению микроциркуляции и венечного кровообращения, как иммуносупрессивным и противовоспалительное средство при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит).

Гепарин вводят по показаниям внутривенно, внутримышечно, под кожу от 5000 до 20 000 ЕД в сутки, на курс - до 40 000-80 000 ЕД. Одна единица действия (ЕД) - это наименьшее количество гепарина, которое предотвращает свертывание 1 мл крови в течение суток. После введения в вену эффект продолжается 4-5 ч, внутри-мышечно - около 6, подкожно - 8-12 ч. Местно в случаях тромбофлебита, трофических язв конечностей назначают в виде мазей.

Дозы гепарина определяют индивидуально, в зависимости от чувствительности к нему больных. Люди полные, больные гипертензивное болезнь, атеросклероз менее чувствительны к гепарину, чем худощавые, с нарушением функции печени, почек.

Для определения переносимости гепарина следует проводить пробу на чувствительность. Под кожу вводят 0,1 мл раствора гепарина и через каждых полчаса в крови подсчитывают количество тромбоцитов. Уменьшение их количества ниже 50 000 свидетельствует о анафилактический состояние. Гепарин при этом вводить не стоит.

Побочное действие. Кровотечение почечная, носова, гематомы при внутрішньом"язо-ных инъекциях и введении под кожу, аллергические реакции. При кровотечении внутривенно вводят 3-5 мл 1 % раствора протамина сульфата.

Противопоказания: снижение СОЭ, язвенные и опухолевые поражения пищеварительного канала, лейкоз, гипопластическая анемия, тяжелые заболевания печени, почек, эндокардит, активный туберкулез, беременность, лактация.

В последнее время чаще применяют низкомолекулярный гепарин - фраксипарин (надропарин кальций), фрагмін (дальгепарин кальций), клексан (эпокси-парин кальций) и др., которые получают из стандартного гепарина путем деполимеризации в специальных условиях. Этот препарат имеет большую антитромботическую активность, действие его по продолжительности превышает действие гепарина.

Гирудин - полипептид, который вырабатывается слюнными железами пиявок. С тромбіном образует неактивные соединения. Как препарат не выпускается, поэтому используют пиявок, которых прикладывают к коже. Они, присосавшись к коже, вводят в кровь гирудин, оказывает антикоагулянтное действие. Эффект длится почти 2 часа.

Применяют в случаях поверхностного тромбофлебита, иногда во время гипертензивного криза, сопровождающегося головной болью. В таких случаях пиявки прикладывают к коже затылка.

Многочисленные попытки создать и применить в клинике синтетические заменители гирудина - гірудиноїди (разнообразные протеины) не имели успеха. Созданные продукты оказались более токсичными и менее активными, чем антикоагулянты, по сравнению с гірудином.

Натрия цитрат - связывает свободные ионы кальция, вытесняя его из реакций коагуляции, подавляет адгезию тромбоцитов. Как антикоагулянт применяют во время переливания и консервирования крови, приготовление препаратов из крови, для различных гематологических исследований.

7.2.2.2. АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ.

Антикоагулянты непрямого действия являются антагонистами вит. К, которые, возможно, вытесняют его из ферментных систем, которые принимают участие в образовании протромбина и других факторов коагуляції. их действие развивается медленно и только в организме. Это производные кумарина и индандиона, которые по структуре подобны активной части вит. К - 2-метил-1,4-нафтохінону:

Кумарин был открыт в 1922-1924 гг. при выяснении причин снижения свертываемости крови и кровотечениям у крупного рогатого скота в Канаде и США во время кормления клевером, что начинала загнивать. Позже из испорченного клевера изъяли дикумарин, образующийся из кумарина под влиянием грибов. После определения химической структуры дикумарина он был получен синтетически (затем также другие производные кумарина, некоторые из них применяются в клинике).

Производные индандиона как антикоагулянты начали изучать после того как в эксперименте на животных было выявлено их антикоагулянтное действие. Большую работу по синтезу и изучению производных индандиона совершили ученые Института органической химии Латвии.

Из многочисленных производных кумарина и индандиона в клинике применяют только достаточно активные и безопасные препараты: неодикумарин, сынок мар, фенилин.

Фармакокинетика производных кумарина и индандиона мало чем отличается. Они абсорбируются в пищевом канале, из крови поступают в разные органы, преимущественно в печень, выводятся почками. Производные индандиона могут окрашивать мочу в розовый цвет.

Антикоагуляційна действие неодикумарина наступает через 2-3 ч после введения, максимальный эффект - через 16-18 ч, длительность действия - почти 48 ч. Максимальный эффект синкумару наступает через 36-48 ч, длится 2-4 дня. Длительно действует, подобно синкумару, фепромарон. Оба препараты кумулюють.

Антикоагуляційна действие феніліну наступает через 8-10 ч после введения и достигает максимального эффекта через 24-30 ч.

Фармакодинамика. Являясь конкурентными антагонистами вит. К, непрямые антикоагулянты нарушают синтез факторов коагуляции крови, постепенно снижая ее свертываемость. Непрямые антикоагулянты повышают проницаемость стенки кровеносных сосудов, снижают тонус бронхов, кишок. Тормозят реакцию взаимодействия антигена с антителом, обратимо угнетают активность некоторых ферментов (трипсин, рибонуклеаза, фумараза), стимулируют выведение мочевой кислоты.

Показания: тромбофлебит, тромбоз, тромбоэмболия, облитерирующий эндартерит, ишемическая болезнь сердца, сопровождающейся коронаросклерозом, в хирургии - в послеоперационный период для предотвращения тромбообразованию.

Назначая непрямые антикоагулянты, следует учитывать индивидуальную чувствительность больных.

Побочное действие: кровотечения желудочные, кишечные, носовые и другие кровоизлияния в случаях передозировки. Редко - аллергические реакции, головная боль, диспепсические явления.

При геморрагии препарат отменяют, дают викасол, аскорбиновую кислоту, рутин, препараты кальция.

Противопоказания: пониженная свертываемость крови, повышенная проницаемость стенки сосудов, эндокардит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, злокачественные опухоли, нарушения функций печени, почек, беременность.

7.2.3. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФИБРИНОЛИЗ.

7.2.3.1. ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

Фибринолитическая система крови обеспечивает растворение внутрисосудистых тромбов и отложений фибрина в тканях и полостях организма.

Повышение фибринолитической активности крови наблюдается у больных лучевой болезнью, с септическими состояниями, тяжелыми повреждениями внутренних органов. Считают, что в таких случаях из микробных тел и поврежденных клеток органов выделяются ферменты, которые активизируют фибринолиз. Повышению фибринолитической активности крови способствуют также повышенная физическая нагрузка, психическое возбуждение.

Вещества, повышающие фибринолитическую активность крови, могут действовать непосредственно на фібринний сгусток. К ним относятся фибринолизин, трипсин, которые непосредственно лізують тромб, и препараты - стрептоліазу, стрептодеказу, которые содержат стрептокіназу и другие вещества, способствующие превращению неактивного профибринолизина (плазминогена) в активный фибринолизин (плазмин).

Другая группа веществ, которые повышают фибринолиз, действует только в условиях живого организма. Они представлены пірогенними препаратами, например, бактериальными ліпополісахаридами (пирогенал, продигиозан), некоторыми средствами, которые расширяют сосуды и др. Механизм их действия изучен недостаточно.

Стимуляторы фибринолиза назначают в случаях тромбоэмболии легочной артерии, инфаркта миокарда, тромбоза сосудов мозга, тромбофлебита, операций на кровеносных сосудах и при других состояниях с угрозой тромбообразования.

При применении стимуляторов фибринолиза нужно определить время свертывания крови, протромбиновый индекс, концентрацию фибриногена, тромбіновий время и др.

Побочное действие: аллергические реакции, озноб, лихорадка, головная боль, боль за грудиной, в животе. При передозировке возможно кровотечение. В таких случаях внутривенно капельно вводят 100 мл 5 % раствора кислоты аминокапроновой.

Противопоказания: кровотечения, открытые раны, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, фібриногенопенія, нарушение функции печени, почек, активный туберкулез, сепсис, артериальная гипертензия, аллергия.

Фибринолизин получают из плазмы крови человека путем активации профіб-ринолізину ферментами, в частности - трипсином. Оказывает прямое лізуючу действие на фибрин тромба, может активизировать систему свертывания крови. Перед введением растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида с таким расчетом, чтобы в 1 мл было 100-160 ЕД. Для снижения активности свертывающей системы крови добавляют гепарин из расчета 0,5 ЕД на 1 ЕД фи-бринолізину. Вводят внутривенно капельно (10-20 крап, на 1 мин). Суточная доза 60 000-100 000 ЕД, можно вводить по два раза.

Стрептолиаза содержит фермент стреп-токіназу, изготовленный из гемолитического стрептококка.

После введения в вену через 20-30 мин в крови содержится более 50 % введенной дозы. Вероятно, часть стрептоліази иначе-тивується антителами. Оказывается в лимфе и интерстициальной жидкости. Выводится почками: за первые 4 ч с мочой выводится 13 % дозы, в течение суток - 40 %, остальное количество метаболизируется и может выводиться в виде пептидов и аминокислот.

Действует на проактиватор фібринолізину, переводя его в активное состояние, а он способствует превращению профибринолизина на фиб-ринолізин. Лизирует свежий тромб извне и проникает внутрь, ускоряя лизис.

Растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида или глюкозы из расчета 250 000 ЕД в 50 мл растворителя. Вводят внутривенно капельно (СО крап, на 1 мин). Суточная доза составляет 500 000-1 000 000 ЕД.

Стрептодеказа для инъекций - препарат стрептокиназы продленного действия. Стрептокиназа, иммобилизованная на водорастворимой матрице поліцукристої природы, долгое время циркулирует в крови, что обеспечивает повышение фибринолитической способности крови в течение 48-72 ч. Действие стреп-тодекази подобно действию стрептоліази.

Перед применением стрептодеказу, которая содержится во флаконе по 1 000 000 ФО (фибринолитических единиц), растворяют в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида. Вводят внутривенно струйно, сначала пробную дозу (300 000 ФЛ), а потом, через час, если нет нежелательных реакций, продолжают введение, доводя общую дозу до 3 000 000 ФЛ.

Альтеплаза (актилізе) - препарат человеческого тканевого активатора плазминогена. Есть глікопротеїдом, который непосредственно активирует плазминоген, превращая его в плазмин. При внутривенном введении препарат неактивен. Активируется только при взаимодействии с фибрином, что приводит к растворению фибринового згуст-ка. Поскольку влияние препарата на свертываемость крови является незначительным, его применение, в отличие от других фібринолітиків, не повышает риск развития кровотечений.

Фибринолитические препараты растворяют тромбы, в том числе в венечных сосудах. Вместе с восстановлением кровоснабжения в ише-мізованих участках миокарда часто развиваются различные нарушения ритма сердца, даже фибрилляция желудочков. Это наиболее опасное осложнение фибринолитической терапии при инфаркте миокарда. Для предотвращения и устранения его вводят кардіотропні средства с учетом общего состояния больного.

7.2.3.2. СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ФИБРИНОЛИЗ.

Повышенный фибринолиз, гипофибриногенемия могут стать причиной опасных кровотечений. Причины: передозировка фибринолитических средств, септическое состояние, тяжелые травмы внутренних органов. Кровотечение вследствие повышенного фибринолиза плохо поддается коррекции стимуляторами коагуляции. Патогенетически ее останавливают ингибиторами фибринолиза. Это вещества, которые по химической структуре близки к аминокислоты лизина - контрикал, аминокапроновая кислота, кислота пара-амінометилбензойна и др.

Механизм их действия связывают с конкурентным антагонизмом в отношении лизина, поскольку между ними имеется структурное сходство: лизина-карбоксил и аминогруппа расположены на расстоянии друг от друга 0,7 нм. Это расстояние соответствует примерно пяти метиленовым группам, которые расположены между аминогруппой и карбоксилом в кислоты аминокапроновой кислоты и иара-амінометилбензойної.

Считают, что фермент - активатор профибринолизина взаимодействует с ним в месте расположения лизина. Поскольку ингибиторы фібринолізину имеют сходство с лизином, они начинают химическую реакцию с ферментом - активатором профібрино-лизина и препятствуют его взаимодействию с нрофібринолізином.

Кислота аминокапроновая - хорошо абсорбируется после приема внутрь. Максимальная концентрация в крови - через 2-3 ч. Почти 60 % введенной дозы выводится за сутки, а при введении в вену почти 80 % выводится за 12 ч с мочой в неизмененном виде.

Фармакодинамика. Угнетает активацию профибринолизина и в некоторой степени действие фібринолізину, что образовался, снижает действие трипсина и урокиназы, повышает адгезивные свойства тромбоцитов, уменьшает проницаемость стенки капилляров.

Показания: кровотечение, связанное с повышенным фібринолізом, болезнь Верль-гофа, гепатит, цирроз печени, панкреатит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сепсис.

Вводят внутривенно капельно до 100 мл 5 % раствора в изотоническом растворе натрия хлорида. Повторно можно вводить через 4 ч. Внутрь назначают по 3-5 г на прием, до 15 г в сутки.

Побочное действие: головокружение, диспепсические явления, катаральное воспаление дыхательных путей. В случае быстрого введения в вену может возникнуть артериальная гипотензия, брадикардия, экстрасистолия.

Противопоказания: тромбоз, нарушение выделительной функции почек, беременность.

Зайцегуба опьяняющего трава - содержит аскорбиновую кислоту, каротин, эфирное масло, спирт лагохилин. Способствует тромбообразованию, имеет антифібринолітичну действие, снижает проницаемость стенки сосудов.

Назначают внутрь в таблетках или настойку каплями в случаях кровотечения из внутренних органов, гемофилии А.

Калины обыкновенной кора содержит гликозид вибурнин, ефіроподібні, смолистые, дубильные вещества, органические кислоты и др. Угнетает фибринолиз путем блокады активаторов плазминогена и частично инактивирует плазмин; уплотняет клеточные мембраны.

Назначают внутрь жидкий экстракт при кровотечениях из внутренних органов.

7.2.4. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ.

Агрегацию тромбоцитов вызывают некоторые биологически активные вещества, которые образуются в организме во время повреждений, неблагоприятных воздействий: тромбоксап, коллаген, серотонин, адреналин, норадрена-лин, комплекс антиген - антитело и др.

Широко применяют етамзилат, кальция добезинат, которые нормализуют агрегацию тромбоцитов, образование тромбо-пластина, фактора III свертывания крови. Как лекарственное средство используют эндогенный амин серотонин.

Серотонина адипинат активирует серо-тонін-2-рецепторы тромбоцитов и вызывает их агрегацию и адгезию, способствует также спазму кровеносных сосудов.

Показания: геморрагический синдром, тромбоцитопения, болезнь Верльгофа и др.

Назначают внутримышечно по 0,5-1 мл 1 % раствора в 5 мл 0,5 % раствора новокаина. Вводят внутривенно капельно 0,5-1 мл 1 % раствора серотонина адипінату в 100-150 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Побочное действие: нарушение дыхания, повышение артериального давления, головная боль, боль в животе, рвота, понос.

Противопоказания: гипертензивная болезнь, заболевания почек, тромбоз, бронхиальная астма.

Важное значение имеют лекарственные средства, угнетающие агрегацию тромбоцитов и предотвращает тромбообразование. Они используются при атеросклерозе, после перенесенного инфаркта миокарда.

Кислота ацетилсалициловая - проявляет антагонистический влияние относительно витамина К, ацетилирует циклооксигеназу тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез тромбоксана А2, который является активным агре-гантом и вазоконстриктором.

Синтез тромбоксана А2 тормозится также натрия саліцилатом и другими нестероидными противовоспалительными средствами.

Тиклід (тиклотидин) проявляет антагонизм в отношении АДФ и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов, снижает вязкость крови, способствует дезагрегации.

Противопоказания: заболевания печени, беременность, лактация.

Дипиридамол (курантил)- угнетает фосфодиэстеразу, способствует накоплению в тромбоцитах цАМФ, что приводит к уменьшению выхода из них активаторов агрегации тромбоксана А2, серотонина, АДФ. Удручает также аденозиндезаміназу, способствует накоплению аденозина в эритроцитах и тромбоцитах, что сопровождается расширением сосудов и угнетением агрегации тромбоцитов.

Пентоксифиллин (трентал) - угнетает фосфодиэстеразу, уменьшает агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, имеет дезагре-гаційні свойства, повышает фибринолиз, понижает вязкость крови, улучшает микро-циркуляцию.

Антиагрегаитні свойства имеют также другие производные ксанти ну - теофиллин, теобромин, эуфиллин, которые угнетают фосфодиэстеразу.