Reacții la administrarea de heparină cu greutate moleculară mică. Heparine cu greutate moleculară mică. Avantajele și dezavantajele terapiei anticoagulante

I.E. Nikitsky, S.V. Obolensky (Departamentul de Anestezie și Reanimatologie, MAPO, Sankt Petersburg)

În anii 70 s-a descoperit că prin schimbare caracteristici fizico-chimice heparină obișnuită, îi puteți îmbunătăți semnificativ spectrul efecte farmacologice, deoarece doar aproximativ 1/3 din molecula de heparină determină activitatea sa anticoagulantă. În a doua jumătate a anilor 80 au creat mai multe companii farmaceutice diverse medicamente heparine cu greutate moleculară mică (ardeparin, dalteparin, nadroparin, parnaparin, reviparin, tinzaparin, certoparin, enoxaparin). Pentru a obține heparine cu greutate moleculară mică, se folosesc metode de depolimerizare chimică sau enzimatică a heparinei convenționale. Preparatele comerciale de heparine cu greutate moleculară mică au o greutate moleculară de 4000 până la 6500 daltoni. Heparinele cu greutate moleculară mică (HBPM) diferă de heparina convențională prin capacitatea lor mai mică de a cataliza inactivarea trombinei (f.IIa) în comparație cu inactivarea factorului Xa. Pentru heparina convențională, raportul de activitate față de factorii Xa și IIa este de 1:1; pentru preparatele comerciale cu HBPM, acest raport variază de la 2:1 la 4:1. Sărurile de sodiu ale heparinei după administrarea subcutanată sunt mai puțin susceptibile de a provoca dezvoltarea hematoamelor subcutanate decât sărurile de calciu.

Activitatea biologică a heparinei depinde de lungimea moleculelor lor: fracțiile cu greutate moleculară mare ale heparinei inhibă activitatea atât a trombinei, cât și a f.Xa în aceeași măsură, fracțiile cu greutate moleculară mică (greutate moleculară mai mică de 5400 daltoni) au doar anti- f.Xa activitate.

S-a stabilit că efectul antitrombotic al AT-III depinde de capacitatea sa de a inhiba activitatea f.Xa mai degrabă decât de capacitatea de a inhiba activitatea trombinei. Prin urmare, efectul anticoagulant al fracțiilor cu greutate moleculară mică și mare de heparină ar trebui, teoretic, să fie același dacă ele catalizează în mod egal inactivarea f.Xa de către antitrombina-III. Fracțiile de heparină cu greutate moleculară mică au activitate anticoagulantă ridicată, în ciuda faptului că nu măresc aPTT, care este de obicei utilizat pentru a evalua activitatea biologică a preparatelor convenționale de heparină. Cu toate acestea, utilizarea HBPM este asociată cu un nivel scăzut, dar statistic crestere semnificativa sângerare.

Enoxaparina(Clexane, Lovenox) este o heparină cu greutate moleculară mică dezvoltată de Departamentul de Cercetare și Dezvoltare al Rhone Poulenc Rorer. Medicamentul este produs prin depolimerizarea controlată a esterului benzilic al heparinei și conține lanțuri scurte de mucopolizaharide cu o greutate moleculară medie de 4500 daltoni. Enoxaparina a fost dezvoltată pentru a-și maximiza efectul antitrombotic, astfel încât riscul de sângerare să fie minimizat. Enoxaparina este de două ori mai eficientă decât heparina și de trei ori mai eficientă decât Dextran 70 în reducerea incidenței trombozei venoase profunde membrele inferioareîn cazurile de risc crescut, are afinitate mare pentru AT-III și are un dublu mecanism de acțiune asupra cascadei de coagulare a sângelui. La fel ca heparina, enoxaparina inhibă trombina, dar acționează și asupra protrombinazei (f.Xa, f.V, calciu și fosfolipide). Enoxaparina are un efect redus asupra activității funcționale a trombocitelor, ceea ce are o semnificație clinică, deoarece Se crede că interacțiunea heparinei cu trombocitele contribuie la efectele secundare asociate cu sângerarea și tromboza. Există o presupunere că activitatea antitrombotică a heparinei este asociată cu inhibarea f.Xa, iar activitatea hemoragică se datorează efectului asupra f.IIa.

Enoxaparina constă dintr-un amestec de fragmente mici de mucopolizaharide și are o greutate moleculară de 45.000 daltoni.

Procesul de producție și sursa de heparină joacă un rol în proprietățile HBPM și influențează siguranța utilizării derivaților de heparină (de exemplu, heparina bovină este mai probabil să provoace trombocitopenie). Enoxaparina se obține din heparină din mucoasa intestinală a porcilor. Se dezvoltă sub formă de sare de sodiu, deoarece în această formă adsorbția după injectarea subcutanată este cea mai mare, iar diferențele de sensibilitate individuală sunt cele mai mici. Enoxaparina conține 31,2% lanțuri scurte cu o greutate moleculară mai mică de 2500 daltoni.

Proprietățile biologice ale enoxaparinei

Enoxaparina are activitate similară heparinei în inhibarea f.Xa, dar activitatea sa de a inhiba f.IIa este redusă. Enoxaparina inhibă complexul de protrombinază, blocând formarea trombinei și inhibă direct trombina. Enoxaparina nu are practic niciun efect vizibil asupra funcției trombocitelor, se leagă mai slab de celulele endoteliale, ceea ce reduce efectul hemoragic și îmbunătățește biodisponibilitatea comparativ cu heparina.

S-a demonstrat că enoxaparina 1 mg are aceeași activitate anti-Xa ca și 0,67 mg nefracționat (UF). După o injecție subcutanată de enoxaparină, aproape toată activitatea anti-Xa este disponibilă pacientului, în timp ce cu o injecție subcutanată de NG, doar 1/3 din activitatea anti-Xa este eficientă. Activitatea anti-IIa a 1 mg enoxaparină este egală cu cea a 0,16 mg NG. Acest efect al enoxaparinei asupra trombinei este asociat cu un efect mai slab asupra timpului de tromboplastină parțială activată (aPTT). Activitatea anticoagulantă a 1 mg enoxaparină este aproximativ echivalentă cu efectul a 0,107 mg NG atunci când acționează prin calea intrinsecă de coagulare.

Când procesul de coagulare este inițiat de-a lungul căii extrinseci, efectul principal al heparinei este asociat cu blocarea activității catalitice a trombinei. Enoxaparina nu numai că inhibă activitatea trombinei, dar previne și formarea de noi molecule de trombină. Lanțurile scurte de enoxaparină nu afectează direct trombina, ci doar inhibă complexul de protrombinază.

Standardul internațional pentru enoxaparină utilizat pentru determinarea activității biologice în timpul producției este următorul:

1 mg de enoxaparină conține 100 UI de inhibitor f.Xa, 27 UI de inhibitor de f. IIa, 32 UI de inhibitor de coagulare.

S-a constatat că NG induce agregarea trombocitarăîn concentrații de la 0,25 până la 100 µg/ml, iar enoxaparina nu determină agregarea trombocitelor la concentrații sub 2,5 µg/ml, ceea ce determină o trombocitopenie mai scăzută, ducând la tromboză și sângerare.

NG în concentrații care inhibă aproape complet formarea trombinei în plasma săracă în trombocite provoacă doar o întârziere a formării trombinei în plasma bogată în trombocite, fără a avea un efect vizibil asupra cantității de trombină formată. Acest lucru poate fi explicat prin eliberarea factorului plachetar 4 (TP4) din trombocitele activate, care este inhibată de heparină. Enoxaparina nu numai că întârzie, ci și inhibă generarea de trombine în plasma bogată în trombocite, sugerând că enoxaparina este mai puțin sensibilă la TF4. Lanțurile scurte de enoxaparină se leagă de TF4 și îl neutralizează. Lanțurile lungi inhibă trombina. Enoxaparina inhibă complexul de protrombinază (care include f.Xa), inhibă formarea trombinei și, de asemenea, inactivează direct trombina. Inhibarea activității protrombinazei de către enoxaparină diferă de activitatea anti-Xa, care este pur și simplu efectul compusului asupra unui factor izolat mai degrabă decât în ​​ansamblu in vivo (Hemker, 1987).

Enoxaparina se leagă mai slab de celulele endoteliale umane și le inhibă mai puțin.

Nu afectează agregarea plachetară cauzată de ADP, adrenalină, colagen și acid arahidonic (Walenga, 1985).

Inhibitorul căii factorului tisular (TFPI) este un factor de coagulare a căii extrinseci care a fost studiat pe larg în ultimii cinci ani. IPTF poate acționa asupra căii factorului tisular în două etape: în primul rând, se leagă și inactivează f.Xa, iar apoi se leagă și inhibă complexul TF-TF/f.VIIIa pentru a forma complexul inhibitor cuaternar TF-f.VIIIa/IPTF- f.Xa. S-a demonstrat că enoxaparina, ca și heparina, induce rapid eliberarea de IPTP după administrarea intravenoasă și subcutanată (Drugs, 1992).

Farmacologia experimentală a medicamentului

La primate, activitatea anti-Xa în plasmă s-a dovedit a fi mai mare și mai stabilă după injectarea subcutanată a 1 mg/kg de enoxaparină, comparativ cu 1 mg/kg de heparină nefracționată. La 12 și 24 de ore după injectare, în plasmă este detectată activitate anti-Xa, ceea ce nu se observă la administrarea de heparină. La primate, s-a demonstrat că administrarea subcutanată a trei doze diferite de enoxaparină (50, 100 și 200 UI anti-Xa/kg) conduce la activități anti-Xa și anti-IIa dependente de doză; în timp ce activitatea anti-Xa a fost mai mare decât activitatea anti-IIa.

La iepuri s-a demonstrat că injecții intravenoase doze egale de heparină nefracționată și enoxaparină au ca rezultat niveluri egale de activitate anti-Xa în plasmă; cu toate acestea, enoxaparina a indus o activitate anti-IIa mai scăzută.

Atunci când a fost administrată subcutanat la câini la 2,5 mg/kg, enoxaparina a avut același efect antitrombotic ca și administrarea subcutanată a 10 mg/kg heparină. Administrarea a 1 mg/kg de enoxaparină timp de 24 de ore a fost însoțită de un efect antitrombotic mai pronunțat și mai prelungit decât aceeași doză cu greutate de heparină. Cu toate acestea, atunci când a fost administrată intravenos în același model experimental, valoarea ED50 pentru enoxaparină a fost mai mare decât pentru heparină (45 μg/kg față de 30 μg/kg).

Activitatea antitrombotică a enoxaparinei a fost studiată în experimente de circulație extracorporală la ovine. Cu toate acestea, enoxaparina și heparina sunt la fel de eficiente în prevenirea coagulării în condiții extracorporale.

Farmacocinetica enoxaparinei

Nu există o metodă directă simplă pentru evaluarea nivelurilor sanguine de heparină sau enoxaparină. Farmacocinetica enoxaparinei a fost studiată prin efectul său asupra factorilor de coagulare (f.Xa sau f.IIa) sau prin teste generale de coagulare (aPTT). Biodisponibilitatea enoxaparinei este mai mare de 90%, iar cea a heparinei convenționale este de 15-30%. Când enoxaparina este injectată subcutanat, timpul său de înjumătățire este de 2-3 ori mai mare decât aceeași doză de heparină, iar durata de viață a acesteia în sânge este mai lungă (Does și colab., 1985).

După injectarea subcutanată de enoxaparină la om, activitatea anti-Xa este maximă după 3-4 ore, amploarea vârfului de activitate depinde de doza de medicament. Un studiu al variațiilor individuale ale cineticii enoxaparinei a arătat o stabilitate ridicată a biodisponibilității medicamentului la absență completă fluctuații individuale, în timp ce biodisponibilitatea heparinei este individuală și variază semnificativ. Fragmentele de enoxaparină, care au activitate anti-Xa, nu trec prin peretele vasului.

Timpul de înjumătățire al activității anti-Xa a enoxaparinei este de 4 ore și este independent de doză. Timpul de înjumătățire al activității anti-Xa a heparinei după injectarea intravenoasă este de aproximativ 1 oră și depinde de doză. Timpul de înjumătățire al activității anti-IIa a enoxaparinei este de aproximativ 2 ore, rezultând o creștere a raportului anti-Xa/anti-IIa în timp după injectare.

In vivo și in vitro s-a demonstrat că atunci când heparina și fragmentele sale se leagă de endoteliul vascular, activitatea anti-Xa și anti-IIa este neutralizată. Cu cât greutatea moleculară este mai mare, cu atât este mai mare legarea de endoteliul vascular.

Pe baza unui studiu al efectului enoxaparinei asupra nivelului de proteină C și activator tisular al plasminogenului (tPA) pentru a determina efectul profibrinolitic al HBPM, s-a evidențiat că în cazul administrării intravenoase medicamentul nu a afectat nivelul de proteina C, dar a existat o creștere semnificativă a tPA la acei pacienți cărora li s-au administrat doze peste 7500 de unități de activitate anti-Xa (aproximativ 60-80 mg enoxaparină). Activitatea TPA a fost maximă la 3 ore și a revenit treptat la normal în 24 de ore. Când a fost administrat subcutanat, medicamentul nu a avut efect asupra proteinei C sau tPA în primele 24 de ore. Odată cu injecțiile continue, tPA a crescut, dar nivelurile de proteină C au rămas neschimbate (Waleng și colab., 1994). Aceste date indică faptul că enoxaparina este capabilă să faciliteze mecanismul de eliberare endotelială, ceea ce duce la o creștere semnificativă a tPA în fluxul sanguin, ceea ce contribuie la efectul antitrombotic al medicamentului.

Heparina și enoxaparina au același efect inhibitor asupra formării trombinei în plasma săracă în trombocite. În schimb, enoxaparina subcutanată la o doză de 1 mg/kg a inhibat marcat activarea protrombinei în coagularea sângelui integral, ceea ce nu a fost observat cu heparina convențională subcutanată. Acest lucru sugerează că heparina este expusă la o componentă trombocitară, care poate fi TF4 (Bar et al., 1996).

Enoxaparina în practică

La pacientii cu Risc ridicat dezvoltarea trombozei și tromboembolismului, injecțiile subcutanate de enoxaparină înainte de intervenția chirurgicală cu continuarea tratamentului până la anularea completă a repausului la pat sau din cauza stării de hemostază pot asigura prevenirea acestor complicații. După interventii chirurgicale la doza optimă subcutanată de 20 sau 40 mg o dată pe zi, începând cu 2 ore înainte de operație, enoxaparina a fost la fel de eficientă ca și heparina subcutanată la o doză de 5000 UI de două sau trei ori pe zi.

Un studiu (Sugex., 1985) a comparat enoxaparina în doze de 60, 40, 20 mg cu heparină subcutanată la o doză de 5000 UI de trei ori pe zi, cu prima injecție cu 2 ore înainte de intervenția chirurgicală și a concluzionat că administrarea a 40 mg o dată pe zi. ziua se caracterizează prin cel mai mare raport eficacitate/siguranță în prevenirea trombozei venoase profunde (TVP) a extremităților inferioare. S-a ajuns la concluzia că administrarea subcutanată a 40 mg este la fel de eficientă ca administrarea subcutanată a 20 mg de două ori pe zi (Barsotti., 1994). Incidența sângerării a fost de 1,3% în grupul de 20 mg și de 2% în grupul de 40 mg. Hematoamele plăgii s-au dezvoltat la 1,3% și, respectiv, 1,4% dintre pacienți (Sugex., 1985).

Un studiu (Farkas și colab., 1993) a arătat că enoxaparina 20 mg subcutanat înainte de intervenția chirurgicală și 40 mg pe zi după intervenție chirurgicală a oferit aceeași siguranță și eficacitate ca heparina nefracționată la o doză de 5000 - 7500 UI de două ori pe zi. prevenirea TVP după intervenția chirurgicală vasculară reconstructivă.

În timpul hemodializei, pacienții sunt expuși la două tipuri de riscuri - posibilă coagulare a sângelui în circulația hemodializei și o creștere a riscului hemoragic din cauza utilizării anticoagulantelor. La o doză de 1 mg/kg sub formă de bolus intravenos înainte de operație, oferă cel mai bun raport eficacitate/siguranță. La pacienții cu risc crescut de sângerare, enoxaparina în doze de 0,5-0,75 mg/kg este cea mai eficientă și mai bine tolerată decât heparina, care necesită o injecție inițială în bolus IV urmată de o perfuzie pe tot parcursul hemodializei (Brikel., 1995).

Într-un studiu (Ruzol et al., 1994), pentru a determina doza eficientă optimă de enoxaparină, s-au administrat doze de 0,75, 1,0, 1,25 mg/kg în bolus la începutul ședinței. Fiecare sesiune a durat 4 ore. Eficacitatea antitrombotică a enoxaparinei a fost ridicată; toate ședințele au fost efectuate în decurs de 4 ore fără coagulare în aparat și nu au necesitat injecția repetată de enoxaparină. Numărul și dimensiunea inelelor de fibrină și a depozitelor din sistemul de dializă a scăzut odată cu creșterea dozei, în special între prima și a patra oră la o doză de 0,75 mg/kg. Nu au existat complicații hemoragice în timpul sau după ședința de dializă. Timpul de compresie al locurilor de puncție a variat de la 4,3 la 6 minute în trei grupuri. Evaluarea APTT nu a arătat nicio hipocoagulabilitate reziduală la doze de 0,75 sau 1 mg/kg. Cu toate acestea, la 50% dintre pacienții care au primit 1,25 mg/kg, aPTT a fost moderat crescut.

Activitatea anti-Xa a crescut semnificativ statistic odată cu creșterea dozei conform datelor obținute la a 4-a oră: 0,75 mg/kg - 5,2 μg/ml; 1 mg/kg - 6,8 mcg/ml; 1,25 mg/kg - 8,7 μg/ml. Date similare au fost obținute pentru activitatea anti-IIa în timpul celei de-a patra ore: 0,75 mg/kg - 4,0 μg/ml; 1 mg/kg - 5,6 μg/ml; 1,25 mg/kg - 7,8 μg/ml. Relația doză-răspuns a fost liniară pentru acești parametri de activitate biologică. Cel mai bun raport siguranță/activitate se obține la o doză de 1 mg/kg (Bufffort, Ruzol, Denilet., 1994).

Utilizarea enoxaparinei cu hemofiltrare prelungită timp de 15 și 60 de zile de injecții continue de enoxaparină în doze de 0,4 - 0,6 mg/kg/zi a permis o hemofiltrare eficientă fără complicații hemoragice (Lorencyni., 1992).

Pe baza unui număr de articole despre utilizarea enoxaparinei în timpul operațiilor de hemocorecție extracorporală, se poate concluziona că este bine tolerată chiar și la pacienții cu risc hemoragic crescut. Doza recomandată este de 1 mg/kg; în caz de risc hemoragic crescut, 0,5 - 0,75 mg/kg se injectează în fluxul sanguin sub formă de bolus înainte de operație timp de 4 ore și apoi? o parte din doză în fiecare oră în care sesiune continuă (Ruzol, Gyrnuar., 1994). Coagularea completă în aparat a apărut în 0,6% din cazuri, iar hemoragii în 0,2% din cazuri.

În timpul unui studiu privind utilizarea enoxaparinei în doze mari(1 până la 2,2 mg/kg/zi pentru două injecții subcutanate) în tratamentul emboliei pulmonare și TVP a extremităților inferioare (Ganvje., 1992) s-a ajuns la concluzia că la o doză de 2 mg/kg/zi enoxaparină subcutanată fără doză ajustare sau cercetare de laborator eficient și sigur pentru tratamentul trombozei diagnosticate.

Grupul de studiu TYPENOX a comparat o doză subcutanată fixă ​​de enoxaparină cu o doză intravenoasă personalizată de heparină nefracţionată administrată sub formă de perfuzie IV continuă timp de 10 zile în tratamentul a 134 de pacienţi cu tromboză venoasă proximală. Pacienții din grupul cu heparină (n = 67) au primit o perfuzie continuă de 500 UI/kg/24 ore sare de sodiu heparină pentru a menține aPTT între 1,5 și 2,5 ori normal. Pacienții din grupul cu enoxaparină (n = 67) au primit 1 mg/kg de enoxaparină subcutanat la fiecare 12 ore. Liza semnificativă sau moderată a TVP a apărut la 60% dintre pacienții din grupul cu enoxaparină și doar la 31% dintre pacienții din grupul cu heparină nefracționată. Efectul clinic mai bun al enoxaparinei nu a fost însoțit de o creștere a numărului de sângerări majore. Sângerări minore (peteșie) au fost observate la utilizarea enoxaparinei mai des decât în ​​cazul tratamentului cu heparină. Efecte anticoagulante adecvate și de lungă durată pot fi obținute prin injecții subcutanate de două ori de enoxaparină în doze adaptate greutății pacientului (1 mg/kg de două ori pe zi după 12 ore). S-a dovedit că la câteva ore după oprirea perfuziei cu heparină, când efectul factorului dăunător rămâne, procesul trombotic în zona afectată este reactivat (Cohen M., Demers C., Gurfinkel EP., 1997).

La dozele utilizate pentru profilaxie tromboză venoasă, enoxaparina nu are practic niciun efect asupra timpului de sângerare, MCV, aPTT și nu are niciun efect asupra agregării trombocitelor. Medicamentul este ușor metabolizat în ficat și este excretat în principal nemodificat în urină. Vârful activității anti-Xa a medicamentului în plasma sanguină este atins după 3-5 ore și este determinat atunci când este administrat subcutanat în 24 de ore după o singură injecție. Timpul de înjumătățire este de aproximativ 4 ore, dar la persoanele în vârstă și la pacienții cu insuficiență renală poate crește până la 5-7 ore. În timpul hemodializei, eliminarea enoxaparinei nu se modifică. Când se prescrie HBPM, este posibilă dezvoltarea trombocitopeniei imuno-alergice, care poate apărea între 5 și 21 de zile de tratament. Dacă numărul de trombocite scade cu 30-50% din valoarea inițială, tratamentul cu enoxaparină trebuie întrerupt. Enoxaparina trebuie prescrisă cu prudență în cazurile cu risc potențial de sângerare, hipocoagulare și la pacienții cu boală hepatică severă.

În primele zile de tratament cu enoxaparină poate apărea trombocitopenie asimptomatică tranzitorie moderată. Este posibilă o creștere asimptomatică și reversibilă a numărului de trombocite și o creștere a nivelului transaminazelor hepatice.

În caz de supradozaj cu administrare intravenoasă, subcutanată sau extracorporală, sunt posibile complicații hemoragice. Cu toate acestea, chiar și la doze mari de protamina, activitatea anti-Xa nu este complet neutralizată (maximum cu 60%). În timpul hemodializei, enoxaparina se administrează inițial în doză de 1 mg/kg într-o procedură de 4 ore. Pentru pacienții cu risc crescut de sângerare, doza este redusă la 0,5-0,75 mg/kg. Dacă există semne de depunere de fibrină și o amenințare de tromboză a sistemului, se pot administra încă 0,5-1 mg/kg în timpul unei proceduri mai lungi. Enoxaparina trebuie utilizată sub supraveghere clinică și de laborator atentă (E. Young și colab. Thombosis and Haemostasis, 1993).

Particularități aplicație practică enoxaparina

Heparinele cu greutate moleculară mică nu trebuie schimbate din cauza diferențelor în procesul lor de fabricație, greutate moleculară, activitate specifică anti-Xa, unități și doze.

Au fost descrise cazuri rare de hematom măduva spinării atunci când se utilizează enoxaparină pe fondul anesteziei spinale / epidurale cu dezvoltarea paraliziei persistente sau ireversibile. Riscul acestei complicații este mai mare atunci când se utilizează catetere epidurale după intervenție chirurgicală.

Enoxaparina nu poate fi administrată intramuscular.

Riscul de trombocitopenie cauzat de heparină poate persista câțiva ani. Utilizarea enoxaparinei în astfel de cazuri trebuie făcută cu prudență.

Enoxaparina trebuie utilizată cu prudență în afecțiunile însoțite de un risc crescut de sângerare, în asociere cu salicilați, antiinflamatoare nesteroidiene, glucocorticoizi, trombolitice, dextrani.

Durata obișnuită a tratamentului este de 5-10 zile; în ortopedie s-a dovedit eficacitatea terapiei cu enoxaparină în doză de 0,5 mg/kg o dată pe zi timp de trei săptămâni. În tratamentul trombozei venoase profunde și al emboliei pulmonare, enoxaparina se administrează subcutanat în doză de 1,5 mg/kg greutate corporală o dată pe zi sau 1 mg/kg de două ori pe zi. Terapia este continuată până când se obține un efect anticoagulant suficient.

Comparația enoxaparinei cu heparina convențională la pacienții operați

Studiul multicentric Genox a implicat 892 de pacienti supusi unor interventii chirurgicale abdominale, ginecologice, urologice si toracice. Bolile oncologice au fost observate la 30% dintre pacienți. Enoxapsrina a fost prescrisă în doze de 60, 40 și 20 mg o dată pe zi. Prima injecție a fost administrată cu 2 ore înainte de operație. Comparația a fost făcută cu heparină nefracționată în doză de 5000 UI, care a fost administrată subcutanat înainte de intervenția chirurgicală cu 2 ore și apoi la fiecare 8 ore în următoarele 7 zile. Studiile au fost efectuate pentru a stabili raportul maxim dintre eficacitate și risc, pentru a determina incidența complicațiilor hemoragice în fiecare grup.

În toate studiile, la orice doză de enoxaparină, aPTT și numărul de celule sanguine nu au diferit între grupuri, cu excepția numărului de globule roșii din grupul care a primit enoxaparină 60 mg subcutanat. Activitatea anti-Xa după intervenție chirurgicală a fost de 5,1-7,0, 3-4,2, 1,3-2,0 μg/ml în plasma pacienților tratați cu 60, 40 și, respectiv, 20 mg enoxaparină. În schimb, activitatea în plasma pacienților care au primit heparină convențională a fost sub 0,2 μg/ml. Sa observat că enoxaparina a fost foarte eficientă în operațiile urologice. Numărul de hematoame ale plăgii nu a diferit semnificativ în grupele HNF și HBPM, dar odată cu creșterea dozei de enoxaparină, numărul acestora a crescut. Într-o clinică, hematoamele plăgii s-au dezvoltat la 33% dintre pacienții care au primit enoxaparină în doze de 40-60 mg.

S-a stabilit că doza optimă de enoxaparină în Chirurgie generala este de 20 sau 40 mg, iar enoxaparina în doză de 20 mg este la fel de eficientă ca heparina nefracţionată la o doză de 5000 UI de trei ori pe zi. La pacienții cărora li s-a administrat enoxaparină, activitatea amidolitică anti-Xa plasmatică a fost semnificativ mai mare decât în ​​grupul cu heparină convențională.

În lotul de pacienți care au primit 60 mg de enoxaparină, au existat cazuri de complicații hemoragice sistemice, care au necesitat întreruperea tratamentului ulterioar cu enoxaparină (Samama M., Combe S., 1988).

Probabil că medicii vor înceta să mai prescrie heparină cu greutate moleculară mică femeilor însărcinate cu trombofilie sau complicații ale sarcinii

Femeilor predispuse la tromboză li se administrează adesea injecții zilnice cu heparină în abdomen, dar acestea s-au dovedit ineficiente. Aproximativ una din 10 femei gravide este predispusă la apariția cheagurilor de sânge în vene - trombofilie. Heparina anticoagulantă cu greutate moleculară mică a fost prescrisă de două decenii pentru a preveni complicațiile legate de sarcină. 24.07.2014 Un studiu a constatat că injecțiile cu heparină cu greutate moleculară mică nu au beneficii pozitive pentru mamă sau copil și pot provoca chiar daune minore femeilor însărcinate.

De ce este prescrisă heparină cu greutate moleculară mică în timpul sarcinii?

Medicii prescriu heparină cu greutate moleculară mică femeilor însărcinate nu numai cu trombofilie, ci și pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge în placentă, ceea ce poate duce la pierderea sarcinii, precum și la preeclampsie ( tensiune arterială crescută sânge), abrupție placentară (sângerare excesivă) și creștere limitată în interiorul uterului (bebe cu greutate mică la naștere). Heparina anticoagulantă cu greutate moleculară mică este de asemenea prescrisă pentru a preveni tromboza venoasă profundă (cheaguri de sânge în venele picioarelor) și embolia pulmonară (blocarea). sânge pulmonar). Când este tratată cu heparină cu greutate moleculară mică, o femeie trebuie să-și facă injecții zilnice în abdomen - acesta este un proces foarte dureros.

Heparina în timpul sarcinii: mai mult rău decât bine

Un studiu clinic randomizat oferă dovezi convingătoare că utilizarea heparinei cu greutate moleculară mică ca anticoagulant nu are adesea un efect benefic asupra mamei sau copilului. Studiul a constatat că tratamentul cu heparină cu greutate moleculară mică poate face de fapt mai mult rău decât bine în timpul sarcinii (prin creșterea sângerării și reducerea disponibilității anesteziei în timpul travaliului).

Rezultatele acestui studiu înseamnă că multe femei se pot salva de dureri inutile în timpul sarcinii. În plus, utilizarea heparinei în timpul sarcinii este costisitoare. Din anii 1990, utilizarea heparinei cu greutate moleculară mică pentru a trata femeile însărcinate cu tendință de a dezvolta cheaguri de sânge a devenit obișnuită. Cu toate acestea, studii clinice multicentre randomizate nu au fost niciodată efectuate pentru a demonstra eficacitatea heparinei cu greutate moleculară mică.

Oamenii de știință au spus: „Am dori heparină cu greutate moleculară mică pentru a preveni complicațiile în timpul sarcinii, dar studiul a arătat că acest medicament nu are acest efect. Cu toate acestea, vestea bună este că femeile însărcinate pot fi scutite acum de aceste injecții dureroase.”

Recenzii ale femeilor care au folosit heparină în timpul sarcinii

Doamnei McIntosh i s-a prescris heparină cu greutate moleculară mică în timpul celei de-a treia sarcini. Ea a primit zilnic injecții cu heparină cu greutate moleculară mică în abdomen timp de 2 luni, doar pentru a afla că tratamentul nu a funcționat atunci când a avortat.

Acum este din nou însărcinată, dar a decis să se abțină de la a-și injecta heparină cu greutate moleculară mică. De asemenea, ea notează că nu este surprinsă să afle că heparina cu greutate moleculară mică a fost respinsă ca tratament pentru prevenirea cheagurilor de sânge la femei în timpul sarcinii.

Amy Mills a fost uşurată să afle că injecţiile cu heparină cu greutate moleculară mică s-au dovedit a fi ineficiente. Ea a luat parte la studiul actual după ce s-a descoperit că era predispusă la dezvoltarea cheagurilor de sânge. După cum ia prescris medicul ei, femeia i-a administrat peste 400 de injecții cu heparină în timpul sarcinii - adesea până la două ace pe zi. Acest proces a dus la dureri severeși vânătăi. Ea notează: „Majoritatea femeilor sunt mândre să-și etaleze burta în timpul sarcinii, dar eu nu am putut. A trebuit să ascund vânătăile după ce am administrat injecții cu heparină cu greutate moleculară mică.” Ea a mai remarcat că, pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge în timpul sarcinii următoare, a luat zilnic aspirină pentru bebeluși.

12 ani de cercetare asupra eficacității heparinei în timpul sarcinii

Acest studiu clinic a durat 12 ani și a inclus 292 de femei din 36 de centre din cinci țări. Rezultatele studiului vor fi publicate în The Lancet.

Dr Roger speră că medicii nu vor mai prescrie heparină cu greutate moleculară mică femeilor însărcinate cu trombofilie sau complicații ale sarcinii. Rezultatele acestui studiu ar trebui să-i determine pe medici să caute altele, potențial metode eficiente tratamentul femeilor însărcinate cu trombofilie sau complicații placentare din cauza cheagurilor de sânge.

Există un alt tip de trombofilie (anticorpi antifosfolipidici) pentru care subțierea sângelui poate fi eficientă în prevenirea avortului spontan recurent. În plus, unele femei sunt sfătuite să ia doze mici de aspirină în timpul sarcinii pentru a preveni posibile complicații. Toate femeile cu trombofilie au nevoie de diluanți pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge după naștere. Unele femei cu complicații grave anterioare ale sarcinii pot beneficia în continuare de subțierea sângelui, dar acest lucru necesită cercetări aprofundate. Cu toate acestea, femeile cu orice complicație în timpul sarcinii ar trebui să-și consulte medicul cu privire la cursul corect de tratament.

Heparină nefracționată obținută de obicei din mucoasa intestinală sau plămânul bovinului. Ca rezultat al acestei extracții, polizaharidele sunt degradate într-un amestec heterogen cu o greutate moleculară de 300 până la 30.000 kDa. Toate heparinele nefracţionate trebuie să fie standardizate.

Heparină cu greutate moleculară mică obtinut prin fractionare, hidroliza chimica, depolimerizare. Medicamentele comerciale au o greutate moleculară medie de 5000 kDa, adică de la 1000 la 10.000 kDa. Trebuie remarcat faptul că HBPM produse prin diferite metode au caracteristici farmacocinetice și farmacodinamice individuale și nu sunt întotdeauna interschimbabile. După mecanismul de acțiune, efectele anticoagulante ale HBPM diferă de efectele heparinei convenționale deoarece:

Raportul dintre antitrombină și antifactor Xa scade de la 1:1 la 1:4;
proprietățile farmacocinetice au o variabilitate interspecie marcată, cel puțin în raport cu legarea de proteine;
interacțiunea cu trombocitele este redusă în comparație cu heparina.

Heparină cu greutate moleculară mică au unele avantaje față de heparină. Atunci când este administrată subcutanat, HBPM atinge nivelul maxim în 2-3 ore, iar timpul de înjumătățire este de aproximativ 4 ore (adică, de 2 ori mai mare decât heparina standard). La această administrare, biodisponibilitatea HBPM este de 90%, iar cea a heparinei este de 20%. HBPM au un răspuns mai previzibil la administrare, ceea ce indică faptul că monitorizarea continuă nu este necesară. HBPM sunt la fel de eficiente ca heparina obișnuită în prevenirea și tratarea trombozei venoase, dar sunt mult mai puțin probabil să provoace complicații ale sângerării.

Enoxaparina sodiul a fost primul HBPM aprobat în SUA pentru prevenirea trombozei venoase profunde după intervenția chirurgicală la șold. Mai mult, enoxaparina a fost aprobată pentru utilizare zilnică în spital sau în ambulatoriu. Enoxaparina a fost comparată cu heparina standard în tratamentul acute insuficiență coronariană, inclusiv angină instabilă și infarct miocardic acut. Studiile au arătat că enoxaparina este mai eficientă decât heparina atac de cord acut miocardului. Dozarea enoxaparinei în tratamentul trombozei venoase profunde sau embolie pulmonară este de 30 mg subcutanat de 2 ori pe zi timp de 6 zile sau mai mult în funcție de situația clinică. Reacții adverse: sângerare, trombocitopenie și iritație locală.

Timpul de înjumătățire seric al altora NMG(reviparina) este de 3,3 ore.

Efecte trombogenice trombina joacă un rol central în patogenia multifactorială a tulburărilor trombotice. Inactivarea acestei enzime sau încetarea formării acesteia poate inhiba tromboza indusă de trombină.

Hirudin- proteina (7 kDa), formata din 65 de aminoacizi. Această proteină este izolată din glandele salivare lipitoare medicală, este un antagonist specific al trombinei. Un analog recombinant al hirudinei, lepirudină, izolat din celulele de drojdie, este de asemenea aprobat pentru utilizare. Lepirudina și analogii săi sunt inhibitori direcți puternici ai trombinei. Spre deosebire de heparină (care necesită antitrombina III pentru a inhiba trombina), lepirudina acționează imediat asupra trombinei. Teoretic, inhibarea directă a trombinei este mai sigură deoarece nu afectează funcția trombocitelor. În plus, nu provoacă trombocitopenie.

Anticoagulantele sunt unul dintre grupele de medicamente care afectează sistemul de coagulare a sângelui, prevenind formarea cheagurilor de sânge în vasele de sânge. În funcție de mecanismul de acțiune, datele medicamente Se obișnuiește să se împartă în 2 subgrupe: directe și anticoagulante. acţiune indirectă. Mai jos vom vorbi despre primul grup de anticoagulante - acțiune directă.

Sistemul de coagulare a sângelui: fiziologie de bază

Coagularea sângelui este un set de procese fiziologice și biochimice care vizează oprirea sângerării care au început mai devreme. Aceasta este o reacție de protecție a organismului care previne pierderea masivă de sânge.

Coagularea sângelui are loc în 2 etape:

• hemostaza primară;
• coagularea enzimatică.

Hemostaza primară

La acest proces fiziologic complex iau parte trei structuri: peretele vascular, centralul sistem nervos si trombocite. Când peretele unui vas este deteriorat și începe sângerarea, mușchii netezi localizați în acesta în jurul locului de perforare se contractă și vasele se spasm. Natura acestui eveniment este reflexivă, adică are loc involuntar, după un semnal adecvat din partea sistemului nervos.

Următoarea etapă este aderența (lipirea) trombocitelor la locul de deteriorare a peretelui vascular și agregarea (lipirea) acestora împreună. În 2-3 minute, sângerarea se oprește, deoarece locul rănirii este blocat de un cheag de sânge. Cu toate acestea, acest tromb este încă liber, iar plasma sanguină de la locul leziunii este încă lichidă, astfel încât, în anumite condiții, sângerarea se poate dezvolta cu o vigoare reînnoită. Esența următoarei faze a hemostazei primare este aceea că trombocitele suferă o serie de metamorfoze, în urma cărora sunt eliberați 3 factori de coagulare a sângelui: interacțiunea lor duce la apariția trombinei și declanșează o serie de reacții chimice– coagularea enzimatică.

Coagularea enzimatică

Când apar urme de trombină în zona de deteriorare a peretelui vasului, se declanșează o cascadă de reacții între factorii de coagulare a țesuturilor și factorii de coagulare a sângelui și apare un alt factor - tromboplastina, care interacționează cu o substanță specială protrombina pentru a forma trombina activă. . Această reacție are loc și cu participarea sărurilor de calciu.Trombina interacționează cu fibrinogenul și se formează fibrină, care este o substanță insolubilă - firele sale precipită.

Următoarea etapă este compresia, sau retragerea, a cheagului de sânge, care se realizează prin compactarea acestuia, comprimarea acestuia, în urma căreia se separă serul de sânge limpede, lichid.
Iar ultima etapă este dizolvarea, sau liza, a cheagului de sânge format anterior. În timpul acestui proces, multe substanțe interacționează între ele, iar rezultatul este apariția în sânge a enzimei fibrinolizină, care distruge firele de fibrină și o transformă în fibrinogen.
Este de remarcat faptul că unele dintre substanțele implicate în procesele de coagulare se formează în ficat cu participarea directă a vitaminei K: o deficiență a acestei vitamine duce la tulburări în procesele de coagulare.

Indicații și contraindicații pentru utilizarea anticoagulantelor directe

Medicamentele din acest grup sunt utilizate în următoarele situații:

• pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge sau a limita localizarea acestora în timpul tuturor tipurilor de intervenții chirurgicale, în special asupra inimii și a vaselor de sânge;
• în caz de progresie și acută;
• cu embolie și artere periferice, ochi, artere pulmonare;
• cu coagulare intravasculară diseminată;
• pentru a preveni coagularea sângelui în timpul unui număr de teste de laborator;
• pentru a menține coagularea sângelui redusă în timpul sau în aparatele de circulație artificială.

Fiecare dintre anticoagulantele cu acțiune directă are propriile sale contraindicații de utilizare, în principal:

• diateză hemoragică;
• sângerare în orice locație;
• permeabilitate vasculară crescută;
• bacteriană subacută;
• patologie oncologică sau;
• anemie – hipo- și;
• anevrism cardiac acut;
• pronunțat și rinichi;

Se recomanda sa ai grija la prescrierea acestor medicamente pacientilor foarte malnutrite, in timpul sarcinii, in primele 3-8 zile dupa nastere sau interventie chirurgicala, in caz de hipertensiune arteriala.

Clasificarea anticoagulantelor directe

În funcție de caracteristicile structurii și mecanismului de acțiune, medicamentele din acest grup sunt împărțite în 3 subgrupe:

• preparate de heparină nefracționată (Heparin);
• preparate cu heparină cu greutate moleculară mică (Nadroparin, Enoxaparin, Dalteparin și altele);
• heparinoide (Sulodexide, polisulfat de Pentosan);
• inhibitori direcți ai trombinei – preparate de hirudină.

Preparate cu heparină nefracționată

Principalul reprezentant al medicamentelor din această clasă este heparina însăși.
Efect antitrombotic acest medicament constă în capacitatea lanțurilor sale de a inhiba principala enzimă de coagulare a sângelui, trombina. Heparina se leagă de coenzima antitrombina III, drept urmare aceasta din urmă se leagă mai activ la un grup de factori de coagulare ai plasmei, reducându-le activitatea. Când heparina este administrată în doze mari, ea inhibă și procesul de transformare a fibrinogenului în fibrină.

Pe lângă cele menționate mai sus, această substanță are o serie de alte efecte:

• încetinește agregarea și aderența trombocitelor, leucocitelor și eritrocitelor;
• reduce gradul de permeabilitate vasculară;
• îmbunătățește circulația sângelui în vasele și colateralele adiacente;
• reduce spasmul peretelui vascular.

Heparina este disponibilă sub formă de soluție injectabilă (1 ml de soluție conține 5000 de unități substanta activa), precum si sub forma de geluri si unguente, pt aplicație locală.

Heparina se administrează subcutanat, intramuscular și intravenos.

Medicamentul acționează rapid, dar, din păcate, pentru un timp relativ scurt - cu o singură doză administrare intravenoasăÎncepe să acționeze aproape imediat și efectul durează 4-5 ore. Când este administrat în mușchi, efectul se dezvoltă după o jumătate de oră și durează până la 6 ore, când este administrat subcutanat - după 45-60 de minute și, respectiv, până la 8 ore.

Heparina este adesea prescrisă nu singură, ci în combinație cu fibrinolitice și agenți antiplachetari.
Dozele sunt individuale și depind de natura și severitatea bolii, precum și de ea manifestari cliniceși parametrii de laborator.

Efectul heparinei trebuie monitorizat prin determinarea APTT - timpul de tromboplastină parțială activată - cel puțin o dată la 2 zile în prima săptămână de terapie și apoi mai rar - o dată la 3 zile.

Deoarece administrarea acestui medicament poate duce la dezvoltarea sindromul hemoragic, ar trebui administrat numai într-un cadru spitalicesc sub control constant personal medical.
Pe lângă hemoragii, heparina poate provoca dezvoltarea trombocitopeniei, hiperaldosteronismului, hiperkaliemiei etc.

Preparatele cu heparină pentru uz local sunt Lyoton, Linoven, Thrombophob și altele. Sunt folosite pentru prevenire, precum și în tratament complex cronic insuficiență venoasă: previne formarea cheagurilor de sânge în venele safene ale extremităților inferioare și, de asemenea, reduce, elimină greutatea în ele și reduce severitatea durerii.

Preparate cu heparină cu greutate moleculară mică

Acestea sunt medicamente de nouă generație care au proprietățile heparinei, dar au o serie de caracteristici avantajoase. Prin inactivarea factorului Xa, acestea reduc riscul apariției cheagurilor de sânge într-o măsură mai mare, în timp ce activitatea lor anticoagulantă este mai puțin pronunțată, ceea ce înseamnă că este mai puțin probabil să apară hemoragii. În plus, heparinele cu greutate moleculară mică sunt absorbite mai bine și durează mai mult, adică pentru a obține un efect, sunt necesare o doză mai mică de medicament și o frecvență mai mică de administrare. În plus, produc trombocitopenie doar în cazuri excepționale, extrem de rar.

Principalii reprezentanți ai heparinelor cu greutate moleculară mică sunt Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Bemiparin. Să ne uităm la fiecare dintre ele mai detaliat.

Dalteparină (Fragmin)

Coagularea sângelui este ușor încetinită. Suprimă agregarea și nu are practic niciun efect asupra aderenței. În plus, are proprietăți imunosupresoare și antiinflamatoare într-o anumită măsură.

Medicamentul se administrează în venă sau subcutanat. Administrarea intramusculară este interzisă. Se administrează conform schemei, în funcție de boală și de severitatea stării pacientului. Când se utilizează dalteparină, este posibilă o scădere a nivelului de trombocite în sânge, dezvoltarea hemoragiilor, precum și reacții alergice locale și generale.
Contraindicațiile sunt similare cu cele ale altor medicamente din grupa anticoagulante cu acțiune directă (enumerate mai sus).

Enoxaparina (Clexane, Novoparin, Flenox)

Este rapid și complet absorbit în sânge atunci când este administrat subcutanat. Concentrația maximă se observă după 3-5 ore. Timpul de înjumătățire este mai mare de 2 zile. Excretat prin urină.

Disponibil sub formă de soluție injectabilă. De obicei, se injectează subcutanat în zonă perete abdominal. Doza administrată depinde de boală.
Efectele secundare sunt standard.
Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienții predispuși la bronhospasm.

Nadroparină (Fraxiparină)

Pe lângă efectul anticoagulant direct, are și proprietăți imunosupresoare și antiinflamatorii. În plus, reduce nivelul de β-lipoproteine ​​și colesterol din sânge.
Când este administrat subcutanat, este absorbit aproape complet, concentrația maximă a medicamentului în sânge se observă după 4-6 ore, timpul de înjumătățire este de 3,5 ore cu primar și 8-10 ore cu reintroducere nadroparină.

De regulă, se injectează în țesutul abdominal: subcutanat. Frecvența administrării este de 1-2 ori pe zi. În unele cazuri, se utilizează administrarea intravenoasă, sub controlul parametrilor de coagulare a sângelui.
Dozele sunt prescrise în funcție de patologie.
Efectele secundare și contraindicațiile sunt similare cu cele ale altor medicamente din acest grup.

Bemiparina (Cibor)

Are un efect anticoagulant pronunțat și hemoragic moderat.

Când este administrat subcutanat, medicamentul este rapid și complet absorbit în sânge, unde concentrația maximă a acestuia este observată după 2-3 ore. Timpul de înjumătățire al medicamentului este de 5-6 ore. În prezent nu există informații cu privire la metoda de retragere.

Forma de eliberare: soluție injectabilă. Cale de administrare: subcutanat.
Dozele și durata terapiei depind de severitatea bolii.
Efectele secundare și contraindicațiile sunt enumerate mai sus.

Heparinoide

Acesta este un grup de mucopolizaharide de origine semisintetică cu proprietățile heparinei.
Medicamentele din această clasă acționează exclusiv asupra factorului Xa, indiferent de angiotensina III. Au efecte anticoagulante, fibrinolitice și hipolipidice.

Ele sunt de obicei utilizate pentru a trata pacienții cu angiopatie cauzată de nivel crescut glicemia: la . În plus, ele sunt utilizate pentru a preveni formarea de trombi în timpul hemodializei și în timpul operatii chirurgicale. De asemenea, sunt folosite pentru acute, subacute și boli cronice caracter aterosclerotic, trombotic și tromboembolic. Ele sporesc efectul antianginos al terapiei la pacienții cu angină pectorală (adică reduc severitatea durerii). Principalii reprezentanți ai acestui grup de medicamente sunt sulodexina și polisulfatul de pentosan.

Sulodexin (Wessel Due F)

Disponibil sub formă de capsule și soluție injectabilă. Se recomanda administrarea intramuscular timp de 2-3 saptamani, apoi administrarea orala inca 30-40 de zile. Cursul tratamentului este de 2 ori pe an sau mai des.
În timpul administrării medicamentului, sunt posibile vărsături, dureri de stomac, hematoame la locul injectării, reactii alergice.
Contraindicațiile sunt frecvente pentru preparatele cu heparină.

polisulfat de pentosan

Forma de eliberare: comprimate filmate și soluție injectabilă.
Calea de administrare și dozarea variază în funcție de caracteristicile bolii.
Atunci când este administrat pe cale orală, se absoarbe în cantități mici: biodisponibilitatea sa este de doar 10%, în cazul administrării subcutanate sau injecție intramusculară biodisponibilitatea tinde spre 100%. Concentrația maximă în sânge se observă la 1-2 ore după administrarea orală, timpul de înjumătățire este de o zi sau mai mult.
În caz contrar, medicamentul este similar cu alte medicamente din grupul anticoagulant.

Preparate cu hirudin

Substanța secretată glandele salivare lipitorile - hirudina - asemănătoare preparatelor cu heparină, are proprietăți antitrombotice. Mecanismul său de acțiune este de a se lega direct de trombină și de a o inhiba ireversibil. De asemenea, are un efect parțial asupra altor factori de coagulare a sângelui.

Nu cu mult timp în urmă, au fost dezvoltate medicamente pe bază de hirudin - Piyavit, Revask, Gyrolog, Argatroban, totuși aplicare largă nu au primit, prin urmare, experiența clinică în utilizarea lor nu s-a acumulat până în prezent.

Am vrea să spunem separat despre două medicamente relativ noi care au efect anticoagulant - fondaparinux și rivaroxaban.

Fondaparinux (Arixtra)

Acest medicament are un efect antitrombotic prin inhibarea selectivă a factorului Xa. Odată ajuns în organism, fondaparinux se leagă de antitrombina III și îmbunătățește neutralizarea factorului Xa de câteva sute de ori. Ca urmare, procesul de coagulare este întrerupt, nu se formează trombina și, prin urmare, cheaguri de sânge nu se pot forma.

Se absoarbe rapid și complet după administrarea subcutanată. După o singură administrare a medicamentului, concentrația maximă a acestuia în sânge este observată după 2,5 ore. În sânge se leagă de antitrombina II, ceea ce îi determină efectul.

Se excretă în principal prin urină nemodificat. Timpul de înjumătățire variază de la 17 la 21 de ore, în funcție de vârsta pacientului.

Disponibil sub formă de soluție injectabilă.

Cale de administrare: subcutanat sau intravenos. Nu se utilizează intramuscular.

Doza medicamentului depinde de tipul de patologie.

Pacienții cu funcție renală redusă necesită ajustarea dozei de Arixtra în funcție de clearance-ul creatininei.

La pacienții cu o scădere pronunțată a funcției hepatice, medicamentul este utilizat cu mare atenție.
Nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care cresc riscul.

Rivaroxaban (Xarelto)

Acesta este un medicament care are o acțiune foarte selectivă împotriva factorului Xa, inhibând activitatea acestuia. Se caracterizează prin biodisponibilitate ridicată (80-100%) atunci când este administrat oral (adică este bine absorbit în tract gastrointestinal atunci când sunt luate pe cale orală).

Concentrația maximă de rivaroxaban în sânge este observată la 2-4 ore după o singură doză orală.

Excretat din organism jumătate în urină, jumătate în fecale. Timpul de înjumătățire variază de la 5-9 la 11-13 ore, în funcție de vârsta pacientului.

Forma de eliberare: tablete.
Luați pe cale orală, indiferent de aportul alimentar. Ca și în cazul altor anticoagulante cu acțiune directă, doza medicamentului variază în funcție de tipul bolii și de severitatea acesteia.

Rivaroxaban nu este recomandat pacienților care primesc tratament cu anumite medicamente antifungice sau medicamente antiinflamatoare, deoarece pot crește concentrația de Xarelto în sânge, ceea ce poate provoca sângerări.

Pacienții cu insuficiență renală severă necesită ajustarea dozei de rivaroxaban.
Femeile de vârstă reproductivă trebuie protejate în mod fiabil de sarcină în timpul tratamentului cu acest medicament.

După cum puteți vedea, industria farmacologică modernă oferă o selecție semnificativă de medicamente anticoagulante cu acțiune directă. În niciun caz, desigur, nu trebuie să vă automedicați; toate medicamentele, doza și durata lor de utilizare sunt determinate numai de medic, în funcție de severitatea bolii, vârsta pacientului și alți factori importanți.

Heparine cu greutate moleculară mică (HBPM)

activator de sânge hirudin anticoagulant

Rezultatele studiilor clinice indică eficacitatea heparinei în infarctul miocardic acut, angina instabilă, tromboza venoasă profundă a extremităților inferioare și alte afecțiuni. Cu toate acestea, incapacitatea de a prezice cu exactitate severitatea efectului anticoagulant necesită teste de laborator regulate și frecvente pentru a determina timpul de coagulare a sângelui sau timpul de tromboplastină parțială activată. În plus, heparina are efecte secundare, în special, poate provoca osteoporoză, trombocitopenie și, de asemenea, favorizează agregarea trombocitelor. În acest sens, au fost dezvoltate heparine cu greutate moleculară mică (HBPM) izolate din heparină „nefracționată”.

Din punct de vedere chimic, heparina este un amestec de polimeri format din reziduuri zaharide, a căror greutate moleculară variază între 5000-30.000 D. Moleculele unui astfel de polimer au locuri de legare cu antitrombină din plasmă sanguină - o anumită secvență de pentazaharide.

Fig.1.

Când heparina interacționează cu antitrombina, activitatea acesteia din urmă crește brusc. Acest lucru creează premisele pentru suprimarea cascadei reacțiilor de coagulare a sângelui, datorită cărora se realizează efectul anticoagulant al heparinei. Trebuie remarcat faptul că heparina „nefracționată” conține polimeri cu lungimi diferite de lanț. Moleculele de heparină de dimensiuni mici sporesc efectul anticoagulant prin suprimarea activității factorului Xa, dar nu sunt capabile să sporească efectul antitrombinei, care vizează inhibarea factorului de coagulare a sângelui Pa. În același timp, heparinele cu o lungime mai mare a lanțului cresc activitatea antitrombinei împotriva factorului Pa. Heparinele, care activează antitrombina, reprezintă o treime din cele incluse în heparina „nefracționată”.

Astfel, din punct de vedere chimic, HBPM sunt un amestec heterogen de glicozaminoglicani sulfatați. Medicamentele pe bază de HBPM au o serie de avantaje în comparație cu heparina „nefracționată”. Astfel, la utilizarea lor, efectul anticoagulant dependent de doză poate fi prezis cu o mai mare acuratețe, ele se caracterizează printr-o biodisponibilitate crescută atunci când sunt administrate subcutanat, un timp de înjumătățire mai lung, o incidență scăzută a trombocitopeniei, în plus, nu este necesar să se efectueze regulat. determina timpul de coagulare a sângelui sau timpul de tromboplastină parțială activată.

Orez. 2.

tabelul 1

Caracteristici comparative ale HNF și HBPM

Toate HBPM au un mecanism de acțiune similar, dar greutățile lor moleculare diferite determină activitățile lor diferite în raport cu factorul de coagulare Xa și trombina, precum și afinități diferite pentru proteinele plasmatice.

Medicamentele cu HBPM diferă în structură chimică, metode de producție, timp de înjumătățire, acțiune specifică și, prin urmare, nu pot fi interschimbabile. HBPM se obține prin depolimerizarea heparinei izolate din mucoasele porcilor diverse metode. De exemplu, dalteparina se obține prin depolimerizare cu acid azot, enoxaparina prin benzilare urmată de depolimerizare alcalină; pentru obținerea tinzaparinei se utilizează metoda de scindare enzimatică a heparinei „nefracționate” folosind heparinaza. Punerea în aplicare diferite căi depolimerizare, HBPM cu diferite structuri chimice cu un număr diferit de situsuri de legare cu antitrombină, precum și alte grupe chimice, care participă la reacțiile sistemului de anticoagulare a sângelui. Datorită faptului că HBPM diferă în structura lor chimică, medicamentele corespunzătoare din această serie prezintă activitate specifică împotriva factorului de coagulare Xa.

De asemenea, trebuie remarcat faptul că medicamentele cu HBPM au biodisponibilitate diferită, prin urmare regimul de dozare, calea de administrare și indicațiile de utilizare ale fiecăruia dintre ele sunt oarecum diferite. Cu alte cuvinte, medicamentele cu HBPM nu sunt interschimbabile; ele trebuie utilizate în conformitate cu indicațiile lor aprobate.

Fig.3.

masa 2

Farmacologice şi efecte clinice heparine cu greutate moleculară mică

Alături de efectele mediate de antitrombină, HBPM au un efect care nu are legătură cu antitrombină, în special, provoacă eliberarea tromboplastinei inhibitoare tisulare, suprimă eliberarea factorului von Willebrand (secretat de trombocite și celulele endoteliale și provoacă agregarea trombocitară), elimină procoagulantul. activitatea leucocitelor, îmbunătățirea funcției endoteliale etc.

Momentan în practica clinicaÎn scopul prevenirii și tratării trombozei, sunt utilizate aproximativ 10 tipuri de HBPM. Fiecare dintre ele are propriul spectru unic de acțiune antitrombotică, care determină profilul eficacitatea clinică. Tabelul 3 arată Caracteristici comparative medicamente din acest grup înregistrate și utilizate în Rusia.

Tabelul 3

Caracteristici comparative ale heparinelor cu greutate moleculară mică

HBPM sunt medicamente moderne eficiente pentru tratamentul și prevenirea diferitelor stări tromboembolice. HBPM acționează asupra diferitelor mecanisme ale sistemului de coagulare a sângelui și, de asemenea, au influență pozitivă asupra sângelui și a celulelor endoteliale, slăbindu-le proprietățile proagregante. Avantajul indubitabil al medicamentelor din această serie farmacologică este absența necesității prelevării de sânge regulate și frecvente pentru a determina timpul de coagulare a sângelui și timpul de tromboplastină parțială activată.