Inhiba agregarea. Medicamente care afectează hemostaza vascular-trombocitară. Testul de agregare a trombocitelor

Trombocitele sunt implicate în procesul de control primar al sângerării. Activarea lor include trei etape: 1) aderența la zona afectată, 2) reacția de eliberare (secreția de produse plachetare și activarea receptorilor cheie) și 3) agregarea. De exemplu, atunci când un vas de sânge este deteriorat, trombocitele, folosind receptorii de glicoproteine de membrană, aderă rapid la componentele accesibile ale spațiului subendotelial (colagen); acest proces este reglat de factorul von Willebrand. În urma aderării trombocitelor la peretele vascular, conținutul granulelor lor citoplasmatice (inclusiv calciu, ADP, serotonina și trombina) este eliberat. Activarea trombocitelor și secreția conținutului de granule sunt stimulate atunci când se leagă de agoniști (în special colagen și trombină). În timpul acestui proces, activarea trombocitelor induce sinteza și secreția de novo de tromboxan A2 (TXA2), un vasoconstrictor și inductor puternic de agregare (Fig. 17.17). ADP, trombina și TXA2 promovează agregarea trombocitelor și, prin urmare, contribuie la formarea cheagului de sânge primar. În timpul activării trombocitelor, apar modificări conformaționale importante în receptorii membranei glicoproteice Ilb/IIIa. Aceste modificări duc la faptul că receptorii Hb/Sha anterior inactivi leagă moleculele de fibrinogen, drept urmare trombocitele sunt conectate ferm între ele, formând agregate.

Reglarea activării trombocitelor se datorează în mare măsură eliberării de Ca++ din depozitul de trombocite. Ca rezultat, concentrația de calciu în citosolul celular crește, protein kinazele sunt activate și, în cele din urmă, are loc fosforilarea proteinelor reglatoare în interiorul trombocitelor. O creștere a [Ca++] în citosolul celular stimulează și fosfolipaza A2, determinând eliberarea acidului arahidonic, precursorul TXA2 (Fig. 17.17). Eliberarea de calciu este reglată de mai mulți factori. Când trombina și alți agoniști se leagă de receptorii corespunzători de pe membrana trombocitară, se formează compuși intermediari care stimulează eliberarea de calciu din depozit. TXA2 crește nivelul intracelular de [Ca++] prin legarea de receptorul său de pe suprafața trombocitelor, ceea ce suprimă activitatea adenilat-ciclazei, reducând astfel producția de cAMP și crescând eliberarea de [Ca++] din depozit (Fig. 17.17) . În schimb, prostaciclina (PGI2) produsă de celulele endoteliale stimulează activitatea adenilat-ciclazei, crește concentrația de cAMP în trombocite și inhibă secreția de [Ca++] din depozit.

Orez. 17.17. Activarea trombocitelor este mediată de [Ca++] intracelular. Sunt prezentați factorii care accelerează și inhibă eliberarea calciului din depozitul său în trombocite. Trombina și serotonina, prin legarea de receptori specifici, stimulează producția de inozitol trifosfat (ITP) din fosfatidilinozitol difosfat (PIFg) sub acțiunea fosfolipazei C (PLS). IFZ îmbunătățește eliberarea de calciu în citoplasma celulară. Tromboxan Ag (TXA2) promovează, de asemenea, eliberarea de calciu: inhibă activitatea adenilat-ciclazei (AC), care este însoțită de o scădere a producției de AMP ciclic (cAMP). În condiții normale, cAMP previne eliberarea de [Ca++] din ER, astfel încât scăderea acestui efect datorită acțiunii TCAg crește eliberarea de calciu în citoplasmă. Prostaciclina formată în celulele endoteliale are efectul opus: prin stimularea activității AC și formarea cAMP, reduce eliberarea de calciu în interiorul trombocitelor. Calciul îmbunătățește activitatea fosfolipazei Kj (PLA2), sub influența căreia se formează precursori de TXAg din fosfolipidele membranei celulare. Când trombocitele sunt activate, [Ca++] se modifică, în urma cărora conținutul depozitelor de calciu este eliberat, citoscheletul este reorganizat și conformația receptorilor glicoproteici IL/Ia se modifică semnificativ, adică au loc procesele necesare pentru agregarea trombocitară. ADP are, de asemenea, o anumită contribuție la agregarea trombocitelor, dar mediatorii acestui proces nu au fost încă identificați

Medicamentele antiplachetare moderne afectează funcția trombocitară în diferite etape ale proceselor de activare și agregare a acestora. Cel mai frecvent medicament antiagregant plachetar este aspirina. Alte medicamente utilizate clinic includ dipiridamol și ticlopidina. Potențiale noi medicamente care blochează receptorii trombocitar IIb/Sha sunt studiate în mod activ, iar semnificația lor în tratamentul bolilor cardiovasculare este în curs de clarificare.

Sistemul de hemostază îndeplinește următoarele funcții principale în organism:

Menține sângele în vase în stare lichidă, care este necesară pentru alimentarea normală cu sânge a organelor și țesuturilor;

Oferă oprirea sângerării în caz de deteriorare a peretelui vascular.

Oprirea sângerării (hemostaza - din greacă hemo-sânge, stază- stop) se realizează cu participarea mai multor mecanisme. După afectarea peretelui vascular, apare vasospasmul. Acest răspuns imediat la rănire poate opri sângerarea numai atunci când leziunile vaselor mici sunt minore. Practic, oprirea sângerării se realizează prin formarea de cheaguri de sânge, care previn pierderea de sânge prin închiderea locului de vătămare. O astfel de formare locală de cheaguri de sânge (dopuri hemostatice) în caz de leziuni vasculare este o reacție de protecție.

Cu toate acestea, în anumite condiții, în interiorul vaselor se formează cheaguri de sânge, închizându-le lumenul și împiedicând fluxul sanguin normal. Formarea de trombus intravascular poate apărea cu modificări patologice ale endoteliului vascular, inclusiv afectarea acestuia asociată cu ateroscleroză, creșterea tensiunii arteriale sau alți factori. Cauza cheagurilor de sânge poate fi, de asemenea, modificări anormale ale fluxului sanguin (de exemplu, o scădere a vitezei acestuia) sau o deficiență a anumitor proteine care previn formarea cheagurilor de sânge.

Tromboza apare cu participarea a două procese principale: agregarea trombocitelor și coagularea sângelui (hemocoagularea).

Agregarea trombocitară - aceasta este combinația de trombocite în conglomerate (agregate) de diferite dimensiuni și densități. Acest proces este inițiat atunci când peretele vascular este deteriorat. La locul leziunii, trombocitele se leagă mai întâi de factorul von Willebrand și de colagenul stratului subendotelial (apare aderența trombocitelor). Interacțiunea cu colagenul determină activarea trombocitelor (Fig. 27-1). În acest caz, trombocitele însele devin surse de substanțe care stimulează agregarea, cum ar fi tromboxanul A2, ADP,

serotonina. Trombina, care se formează local în timpul coagulării sângelui, induce, de asemenea, agregarea trombocitelor. În plus, catecolaminele, factorul de activare a trombocitelor și unele alte substanțe endogene sunt inductori de agregare.

Agregarea trombocitară este împiedicată de prostaciclină și factorul de relaxare endotelial, care sunt produse de celulele endoteliale vasculare și eliberate în fluxul sanguin. Când celulele endoteliale sunt deteriorate, sinteza acestor substanțe scade și pe acest fond domină efectul substanțelor care stimulează agregarea. Ca rezultat, trombocitele se combină în agregate, din care se formează un tromb trombocitar.

Trombul trombocitar devine mai puternic datorită firelor de fibrină care se formează în acest proces coagularea sângelui. Principalii participanți la acest proces sunt proteinele plasmatice numite factori de coagulare a sângelui.

Factorii de coagulare plasmatici sunt sintetizați în ficat și circulă în sânge într-o formă inactivă. Când peretele vascular este deteriorat, factorul VII este activat rapid cu participarea factor tisular- o proteină transmembranară care este sintetizată de diferite celule (inclusiv celule endoteliale activate) și, în mod normal, nu intră în contact cu sângele. Exprimarea factorului tisular pe suprafața celulei în timpul leziunii endoteliale accelerează semnificativ activarea factorului VII (transformarea acestuia în factor VIIa) în prezența ionilor de Ca 2+. Sub influența factorului VIIa (în combinație cu factorul tisular), activarea secvențială a altor factori de coagulare a sângelui (IX și X) are loc într-un sistem autocatalitic complex numit cascada de coagulare a sângelui. Ca urmare, sub influența factorului Xa, se formează trombina (factorul Ha), care transformă fibrinogenul proteic solubil (factorul I) care circulă în sânge în fibrină insolubilă (Fig. 27-5). Fibrina polimerizează și, umplând spațiul dintre trombocite, întărește trombul plachetar. Firele de fibrină pătrund în cheagul de sânge, formând o rețea care captează celulele roșii din sânge care circulă în sânge. Se formează un cheag de sânge roșu.

Coagularea sângelui este contracarată de substanțe care sunt inhibitori naturali ai factorilor activi de coagulare a sângelui.

Activarea factorului X de către factorul VIIa este împiedicată inhibitor al căii factorului tisular, sintetizat de către endotelial

celule. Un inhibitor al trombinei și al altor factori activi de coagulare (Xa, IXa XIa, XIIa) este antitrombina III- o proteina care circula in plasma sanguina care actioneaza in combinatie cu heparina sau substante asemanatoare heparinei (prezente la suprafata celulelor endoteliale intacte). Aceste substanțe accelerează foarte mult inactivarea factorilor de coagulare a sângelui sub influența antitrombinei III.

Inhibitor al factorilor VIIIa și Va necesar formării trombinei - proteina C activata. Această proteină este sintetizată în ficat cu participarea vitaminei K, circulă în sânge într-o formă inactivă și este activată de trombină pe suprafața celulelor endoteliale intacte. Activarea proteinei C crește odată cu generarea excesivă de trombine. Atunci când se formează cheaguri locale de sânge la locul leziunii peretelui vascular, inhibitorii de mai sus ajută la menținerea sângelui în stare lichidă, prevenind creșterea unui cheag de sânge în interiorul vasului.

Agregarea trombocitară și coagularea sângelui sunt interdependente. Predominanța unuia sau altuia proces în mecanismul de formare a trombului depinde de calibrul vasului și de viteza fluxului sanguin. Agregarea trombocitară este de o importanță mai mare pentru formarea cheagurilor de sânge la viteze mari de flux sanguin, de exemplu. în artere. În vasele venoase, unde viteza fluxului sanguin este scăzută, predomină procesul de coagulare a sângelui.

Soarta ulterioară a trombului depinde de activitatea sistemului fibrinolitic. Dacă acest sistem funcționează normal, fibrina se dizolvă treptat (fibrinoliză) cu participarea enzimei plasmină, care se formează dintr-un precursor inactiv (plasminogen) sub influența activatorilor. Acțiunea plasminei este împiedicată de antiplasminele care circulă în sânge. Activatorii plasminogenului sunt neutralizați de inhibitori specifici.

Întreruperea proceselor de agregare a trombocitelor și coagulare a sângelui și/sau creșterea activității sistemului fibrinolitic poate duce la sângerare, iar activarea excesivă a acestor procese sau inhibarea fibrinolizei poate duce la apariția cheagurilor de sânge intravasculare (tromboză). Ca urmare a trombozei vaselor arteriale, fluxul sanguin către țesuturi scade și se dezvoltă ischemia. Consecința ischemiei este moartea celulară (necroză). Tromboza poate provoca complicații atât de grave precum infarctul miocardic (tromboza arterei coronare), accidentul vascular cerebral ischemic (tromboza vasculară cerebrală) etc. Tromboza venoasă poate provoca embolie pulmonară.

Pentru prevenirea trombozei se folosesc substanțe care inhibă agregarea trombocitelor și coagularea sângelui, prevenind astfel formarea cheagurilor de sânge. Pentru tromboză se folosesc și substanțe care provoacă liza cheagurilor de sânge - agenți trombolitici (fibrinolitici).

Pentru a opri sângerarea, se folosesc agenți care cresc coagularea sângelui și agenți care inhibă fibrinoliza. Alegerea unuia sau altuia depinde de cauza sângerării.

Următoarele grupuri de medicamente care afectează formarea trombilor sunt de importanță practică.

Agenți care reduc agregarea trombocitelor(agenți antiplachetari).

Medicamente care afectează coagularea sângelui.

Medicamente care reduc coagularea sângelui (anticoagulante).

Medicamente care cresc coagularea sângelui (hemostatice).

Agenți care afectează fibrinoliza.

Agenți fibrinolitici (trombolitici).

Agenți antifibrinolitici (inhibitori de fibrinoliză).

27.1. MEDICAMENTE CARE REDUC AGREGAȚIA PLACHETARE (ANTIPLACHETARE)

Trombocitele sunt elemente sanguine mici, în formă de disc, care se formează ca fragmente de megacariocite din măduva osoasă. Trombocitele circulă în sânge timp de 6-12 zile și apoi sunt preluate de macrofagele tisulare.

Endoteliul vascular influențează activitatea funcțională a trombocitelor. Celulele endoteliale eliberează în fluxul sanguin prostaciclina (prostaglandina I 2) și factorul de relaxare endotelial, care este identificat cu oxidul nitric - NO. Aceste substanțe previn agregarea trombocitelor. În plus, celulele endoteliale secretă substanțe care reduc coagularea sângelui și favorizează liza cheagurilor. Toate acestea asigură proprietățile antitrombogenice ale endoteliului vascular intact.

Atunci când endoteliul vascular este deteriorat, ceea ce poate fi cauzat de diverși factori (traume mecanice, infecții, modificări aterosclerotice ale peretelui vascular, creșterea tensiunii arteriale etc.), proprietățile antitrombogenice ale endoteliului sunt reduse, ceea ce creează condiții pentru formare. a unui cheag de sânge. Sinteza prostaciclinei și a factorului de relaxare endotelial este perturbată și acest lucru facilitează contactul

trombocite cu suprafața endotelială deteriorată. Trombocitele se acumulează la locul leziunii și interacționează cu subendoteliul vascular: direct sau prin factorul von Willebrand (secretat de trombocitele activate și celulele endoteliale), se leagă de colagen și alte proteine ale subendoteliului cu participarea unor glicoproteine specifice localizate în trombocite. membrană. Factorul Von Willebrand se leagă de glicoproteina Ib, iar colagenul se leagă de glicoproteina Ia a membranei plachetare (vezi Fig. 27-1). Impactul colagenului (precum și al trombinei, care se formează local în cantități mici deja în stadiul inițial de formare a trombului) asupra trombocitelor provoacă o schimbare a stării lor - activarea. Trombocitele își schimbă forma (din forma de disc se răspândesc cu multe procese - pseudopode) și acoperă suprafața deteriorată a vasului.

Când sunt activate, trombocitele eliberează diverse substanțe biologic active, care în trombocitele neactivate sunt localizate în granule (α-granule, granule dense). Granulele dense sunt un depozit de substanțe care stimulează agregarea trombocitară: ADP și serotonina. Eliberarea acestor substanțe din granulele plachetare are loc ca urmare a creșterii concentrației intracelulare de Ca 2+ datorită acțiunii colagenului, trombinei și a altor inductori de agregare, inclusiv ADP însuși, asupra trombocitelor. ADP eliberat în fluxul sanguin stimulează receptorii specifici (purinergici) localizați în membrana trombocitară. Prin receptorii cuplați cu proteina G (receptorii purinergici P2Y 12), ADP determină inhibarea adenilat-ciclazei și o scădere a nivelurilor cAMP, ceea ce duce la creșterea nivelului de Ca 2 în citoplasma trombocitelor (Fig. 27-2).

În plus, atunci când trombocitele sunt activate, activitatea fosfolipazei A2 a membranei plachetare, o enzimă implicată în formarea acidului arahidonic din fosfolipidele membranei, crește. În trombocite, endoperoxizii ciclici (prostaglandine G2/H2) sunt mai întâi sintetizați din acidul arahidonic sub influența ciclooxigenazei și din aceștia, cu participarea tromboxanezinei.

Tetaza produce tromboxan A2, un stimulator activ al agregării plachetare și un vasoconstrictor. Odată eliberat în fluxul sanguin, tromboxanul A 2 stimulează receptorii de tromboxan de pe membranele trombocitelor. Ca urmare, prin C asociat cu acești receptori q -proteinele fosfolipaza C se activeaza si formarea de

Orez.27-1. Aderența și agregarea trombocitelor în timpul leziunii peretelui vascular: EC - celulă endotelială; VW - factorul von Willebrand; TxA2 - tromboxan A2; PGI 2 - prostaciclină; NO - factor de relaxare endotelial; GP - glicoproteine; GP llb/llla - glicoproteine llb/llla (De la: Katzung B.G. Bazic and Clinical Pharmacology - NY, 2001, cu modificările ulterioare)

inozitol-1,4,5-trifosfat, care favorizează eliberarea de Ca 2+ din depozitul intracelular al trombocitelor (rolul depozitului de calciu în trombocite este îndeplinit de un sistem de tubuli denși). Aceasta duce la o creștere a concentrației citoplasmatice de Ca 2+ (Fig. 27-2). Tromboxanul A 2 determină o creștere a concentrației de Ca 2+ în celulele musculare netede vasculare, ceea ce duce la vasoconstricție.

Orez. 27-2. Mecanisme de acțiune ale agenților antiplachetari (acid acetilsalicilic, ticlopidină și epoprostenol): EC - celulă endotelială; PL - fosfolipide ale membranelor celulare; AA - acid arhidonic; PLA2 - fosfolipaza A2; COX - ciclooxigenază; TS - tromboxan sintetaza; PS - prostaciclin sintetaza; PGG2/H2 - endoperoxizi ciclici; TxA2 - tromboxan A2; PGI 2 - prostaciclină; AC - adenilat ciclază; PLS - fosfolipaza C; IP 3 - inozitol-1, 4, 5-trifosfat

Astfel, ADP și tromboxanul A 2 cresc nivelul de Ca 2+ din citoplasma trombocitelor. Ca 2+ citoplasmatic provoacă o modificare a conformației glicoproteinelor IIb/IIIa în membrana trombocitară, în urma căreia acestea dobândesc capacitatea de a lega fibrinogenul. O moleculă de fibrinogen are două situsuri de legare pentru glicoproteinele IIb/IIIa și astfel poate uni două trombocite (Fig. 27-3). Unirea multor trombocite prin punți de fibrinogen duce la formarea de agregate plachetare.

Prostaciclina (prostaglandina I 2) are efectul opus asupra agregării plachetare. La fel ca tromboxanul, prostaciclina

se formează din endoperoxizi ciclici, dar sub acțiunea unei alte enzime – prostaciclin sintetaza. Prostaciclina este sintetizată de celulele endoteliale și eliberată în fluxul sanguin, unde stimulează receptorii de prostaciclină din membrana trombocitară și adenilat ciclaza asociată acestora prin intermediul proteinei G. Ca urmare, nivelul de cAMP din trombocite crește și concentrația de Ca 2+ citoplasmatic scade (vezi Fig. 27-2). Acest lucru împiedică modificarea conformației glicoproteinelor IIb/IIIa și își pierd capacitatea de a lega fibrinogenul. Astfel, prostaciclina previne agregarea trombocitelor. Sub influența prostaciclinei, concentrația de Ca 2+ în celulele musculare netede vasculare scade, ceea ce duce la vasodilatație.

Se poate distinge următoarea secvență de evenimente principale care conduc la agregarea trombocitelor (vezi Diagrama 27-1).

Accentul principal al acțiunii agenților antiplachetari, care sunt utilizați în prezent în practica clinică, este asociat cu eliminarea acțiunii tromboxanului A 2 și ADP, precum și cu blocarea glicoproteinelor IIb/IIIa a membranelor trombocitelor. Se folosesc și substanțe cu un mecanism de acțiune diferit, care cresc concentrația de cAMP în trombocite și, prin urmare, reduc concentrația de Ca 2+ în acestea.

Se disting următoarele grupuri de agenți care reduc agregarea trombocitară.

Agenți care inhibă sinteza tromboxanului A2. - Inhibitori de ciclooxigenază:

acid acetilsalicilic.

Schema 27.1. Mecanismul de agregare a trombocitelor

Inhibitori de ciclooxigenază și tromboxan sintetazei: indobufen.

Agenți care stimulează receptorii de prostaciclină:

epoprostenol**.

Agenți care interferează cu efectul ADP asupra trombocitelor:

ticlopidină; clopidogrel.

Agenți care inhibă fosfodiesteraza trombocitară:

dipiridamol

Agenți care blochează glicoproteinele IIb/IIIa ale membranelor plachetare.

Anticorpi monoclonali: abciximab.

Blocanți sintetici ai glicoproteinelor IIb/IIIa: eptifibatidă; tirofiban.

Agenți care inhibă sinteza tromboxanului A2

Acidul acetilsalicilic (aspirina*) este un cunoscut agent antiinflamator, analgezic și antipiretic. În prezent, utilizat pe scară largă ca agent antiagregant plachetar. Efectul antiplachetar al acidului acetilsalicilic este asociat cu efectul său inhibitor asupra sintezei tromboxanului A2 în trombocite.

Acidul acetilsalicilic inhibă ireversibil ciclooxigenaza (determină acetilarea ireversibilă a enzimei) și astfel perturbă formarea endoperoxizilor ciclici, precursori ai tromboxanului A2 și prostaglandinelor din acidul arahidonic. Prin urmare, sub influența acidului acetilsalicilic scade nu numai sinteza tromboxanului A 2 în trombocite, ci și sinteza prostaciclinei în celulele endoteliale vasculare (vezi Fig. 27-2). Totuşi, prin selectarea dozelor şi regimului adecvat, este posibil să se realizeze un efect preferenţial al acidului acetilsalicilic asupra sintezei tromboxanului A2. Acest lucru se datorează diferențelor semnificative dintre trombocite și celulele endoteliale.

Trombocitele - celule anucleate - nu au un sistem de resinteză a proteinelor și, prin urmare, nu sunt capabile să sintetizeze ciclooxigenaza. Prin urmare, cu inhibarea ireversibilă a acestei enzime, perturbarea sintezei tromboxanului A2 persistă pe toată durata vieții trombocitelor, adică. in 7-10 zile. Datorită formării de noi trombocite, efectul antiplachetar al acidului acetilsalicilic durează o perioadă mai scurtă de timp și, prin urmare, pentru a obține un efect stabil al medicamentului (adică, o scădere stabilă a nivelului de tromboxan), se recomandă prescrierea acestuia. o data pe zi.

Cicloxigenaza este resintetizată în celulele endoteliale vasculare, iar activitatea acestei enzime este restabilită în câteva ore după administrarea acidului acetilsalicilic. Prin urmare, atunci când se prescrie medicamentul o dată pe zi, nu există o reducere semnificativă a sintezei prostaciclinei.

În plus, aproximativ 30% din acidul acetilsalicilic suferă un metabolism de primă trecere în ficat, astfel încât concentrația sa în circulația sistemică este mai mică decât în sângele portal. Ca urmare, acidul acetilsalicilic acționează asupra trombocitelor care circulă în fluxul sanguin portal în concentrații mai mari decât asupra celulelor endoteliale ale vaselor sistemice. Prin urmare, pentru a suprima sinteza tromboxanului A2 în trombocite, sunt necesare doze mai mici de acid acetilsalicilic decât pentru a suprima sinteza prostaciclinei în celulele endoteliale.

Din aceste motive, odată cu creșterea dozei și a frecvenței de administrare a acidului acetilsalicilic, efectul său inhibitor asupra sintezei prostaciclinei devine mai pronunțat, ceea ce poate duce la o scădere a efectului antiplachetar. În legătură cu aceste caracteristici, acidul acetilsalicilic ca agent antiplachetar este recomandat să fie prescris în doze mici (în medie 100 mg) o dată pe zi.

Ca agent antiagregant plachetar, acidul acetilsalicilic este utilizat pentru angina instabilă, pentru prevenirea infarctului miocardic, a accidentului vascular cerebral ischemic și a trombozei vasculare periferice, pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge în timpul grefei de bypass coronarian și a angioplastiei coronariene. Acidul acetilsalicilic este prescris pe cale orală în doze de 75-160 mg (pentru anumite indicații - în intervalul de doze de la 50 la 325 mg) o dată pe zi pentru o perioadă lungă de timp. În prezent, medicii au la dispoziție preparate cu acid acetilsalicilic destinate prevenirii trombozei, care conțin 50-325 mg de substanță activă, inclusiv comprimate acoperite enteric - Acecardol*, Aspicor*, Cardiopyrin*, Aspirin Cardio*, Novandol*, Trombo ACC * etc. Efectul antiplachetar al acidului acetilsalicilic apare rapid (în 20-30 de minute). Formele de dozare acoperite enteric încep să acționeze mai lent, dar cu utilizarea pe termen lung, eficacitatea lor nu este practic diferită de cea a tabletelor convenționale. Pentru a obține un efect mai rapid, tabletele de acid acetilsalicilic trebuie mestecate.

Principalele efecte secundare ale acidului acetilsalicilic sunt asociate cu inhibarea ciclooxigenazei. Aceasta perturbă formarea prostaglandinelor E 2 și I 2, care au efect antisecretor și gastroprotector (reduce secreția de acid clorhidric de către celulele parietale ale stomacului, crește secreția de mucus și bicarbonați). Ca rezultat, chiar și cu utilizarea pe termen scurt, acidul acetilsalicilic poate provoca leziuni ale epiteliului stomacului și duodenului (efect ulcerogen). Efectul asupra mucoasei gastrice este mai puțin pronunțat atunci când se utilizează forme de dozare acoperite enteric. Când se utilizează acid acetilsalicilic, sunt posibile sângerări gastrointestinale și alte complicații hemoragice. Riscul unor astfel de complicații este mai mic atunci când acidul acetilsalicilic este prescris la o doză de 100 mg/zi sau mai puțin. Inhibarea selectivă a COX duce la activarea căii lipoxigenazei pentru conversia acidului arahidonic și formarea de leucotriene, care au proprietăți bronhoconstrictoare. La pacienții cu astm bronșic, acidul acetilsalicilic poate provoca apariția unui atac („astm cu aspirină”). Sunt posibile reacții alergice.

Pentru a reduce efectul ulcerogen al acidului acetilsalicilic, a fost propus un medicament combinat Cardiomagnyl * care conține hidroxid de magneziu. Hidroxidul de magneziu neutralizează acidul clorhidric din stomac (efect antiacid), reducând efectul său dăunător asupra membranei mucoase. Medicamentul este utilizat pentru aceleași indicații ca și acidul acetilsalicilic, inclusiv pentru prevenirea secundară a accidentului vascular cerebral ischemic.

Indobufenul (ibustrin*) reduce sinteza tromboxanului A 2, inhibă simultan ciclooxigenaza și tromboxan sintetaza. Spre deosebire de acidul acetilsalicilic, indobufenul determină inhibarea reversibilă a ciclooxigenazei. Când luați acest medicament, există o creștere relativă a cantității de prostaciclină (raportul prostaciclină/tromboxan A 2 crește). Indobufenul inhibă aderența și agregarea trombocitelor. Indicațiile de utilizare și efectele secundare sunt aceleași ca și pentru acidul acetilsalicilic.

Agenți care stimulează receptorii de prostaciclină

O altă modalitate de a reduce agregarea trombocitară este stimularea receptorilor de prostaciclină. În acest scop folosesc

preparat de prostaciclină e p o pro s t e n o l * . Efectul prostaciclinei este opus efectului tromboxanului A 2 nu numai asupra trombocitelor, ci și asupra tonusului vascular. Determină vasodilatație și scăderea tensiunii arteriale. Acest efect al prostaciclinei este utilizat în hipertensiunea pulmonară. Deoarece prostaciclina este distrusă rapid în sânge (t 1/2 aproximativ 2 minute) și, prin urmare, nu acționează mult timp, medicamentul este administrat prin perfuzie. Datorită acțiunii sale scurte, epoprostenolul* nu a găsit o utilizare pe scară largă ca agent antiagregant plachetar. O posibilă zonă de utilizare a efectului antiplachetar al epoprostenolului este prevenirea agregării trombocitelor în timpul circulației extracorporale.

Agenți care interferează cu acțiunea ADP asupra trombocitelor

Ticlopidina (ticlid*), un derivat de tienopiridină, inhibă agregarea plachetară cauzată de ADP. Ticlopidina este un promedicament; efectul său antiplachetar este asociat cu formarea unui metabolit activ cu participarea enzimelor hepatice microzomale. Metabolitul ticlopidinei conține grupări tiol, prin care se leagă ireversibil de receptorii purinergici P2Y 12 din membrana trombocitară. Acest lucru duce la eliminarea efectului stimulator al ADP asupra trombocitelor și la o scădere a concentrației de Ca 2+ citoplasmatic în acestea. Ca urmare, expresia glicoproteinelor IIb/IIIa în membrana trombocitară și legarea lor la fibrinogen scade (vezi Fig. 27-2). Datorită naturii ireversibile a acțiunii sale, ticlopidina are un efect antiagregant plachetar de lungă durată.

Efectul maxim cu utilizarea constantă a ticlopidinei este atins după 7-11 zile (timpul necesar formării și dezvoltării acțiunii metabolitului activ) și după întreruperea medicamentului persistă pe toată durata de viață a trombocitelor (7-10). zile).

Ticlopidina este prescrisă pentru prevenirea secundară a accidentului vascular cerebral ischemic, pentru prevenirea trombozei în bolile obliterante ale extremităților inferioare, în timpul grefei de bypass coronarian și stentarea arterelor coronare. Medicamentul este eficient atunci când este administrat pe cale orală, prescris de 2 ori pe zi cu mese.

Utilizarea ticlopidinei este limitată din cauza efectelor sale secundare. Posibilă pierdere a poftei de mâncare, greață, vărsături, diaree (20%), dureri abdominale, erupții cutanate (11-14%). Remarcat

creșterea nivelului plasmatic al lipoproteinelor aterogene. Sângerarea este o complicație frecventă atunci când se utilizează agenți antiplachetari. O complicație periculoasă este neutropenia, care apare în primele trei luni de tratament la 1-2,4% dintre pacienți. Trombocitopenia, agranulocitoza și foarte rar anemia aplastică sunt posibile. În acest sens, în primele luni de tratament este necesară monitorizarea sistematică a tabloului sanguin.

Clopidogrelul (Plavix*, Zilt*) este similar cu ticlopidinei în structura chimică, efectele principale și mecanismul de acțiune. La fel ca ticlopidina, este un promedicament și suferă conversie în ficat pentru a forma un metabolit activ. Inhibarea semnificativă a agregării trombocitelor a fost observată încă din a doua zi de tratament, efectul maxim fiind atins după 4-7 zile. După întreruperea administrării medicamentului, efectul acestuia durează 7-10 zile. Clopidogrelul este superior ca activitate ticlopidinei - la o doză zilnică de 75 mg determină aceeași scădere a agregării trombocitelor și prelungirea timpului de sângerare ca și ticlopidinei la o doză zilnică de 500 mg.

Clopidogrelul se utilizează pentru aceleași indicații ca și acidul acetilsalicilic, în caz de intoleranță. Luați pe cale orală 1 dată pe zi, indiferent de mese. Clopidogrelul poate fi combinat cu acid acetilsalicilic, deoarece medicamentele inhibă diferite mecanisme de agregare a trombocitelor și, prin urmare, își sporesc efectul unul altuia (cu toate acestea, cu această combinație există un risc mai mare de complicații hemoragice).

În comparație cu ticlopidina, efectele secundare ale clopidogrelului sunt mai puțin pronunțate (diaree - 4,5%, erupție cutanată - 6%). Utilizarea clopidogrelului este asociată cu un risc mai scăzut al unei complicații atât de grave precum neutropenia (0,1%), iar trombocitopenia apare mai rar. Ca o complicație rară, ca și în cazul ticlopidinei, se poate dezvolta purpura trombocitopenică trombotică.

Inhibitori ai fosfodiesterazei plachetare

Dipiridamolul (curantyl*, persantin*) a fost propus pentru prima dată ca dilatator coronarian. Mai târziu, a fost dezvăluită capacitatea sa de a inhiba agregarea trombocitelor. În prezent, dipiridamolul este utilizat în principal ca agent antiplachetar pentru prevenirea trombozei. Efectul antiplachetar al dipiridamolului este asociat cu o creștere a nivelului de cAMP în trombocite, în urma căreia concentrația de Ca 2+ citoplasmatic în acestea scade. Acest lucru se întâmplă din mai multe motive. În primul rând, dipiridamolul inhibă fosfodiesteraza, care inactivează AMPc. În plus, dipiridamolul inhibă captarea adenozinei de către celulele endoteliale și eritrocite și metabolismul acesteia (inhibă adenozin deaminaza), crescând astfel nivelul de adenozină din sânge (Fig. 27-4). Adenozina stimulează receptorii plachetari A 2 și crește activitatea adenilat-ciclazei asociată cu acești receptori, ca urmare, formarea de cAMP în trombocite crește și nivelul de Ca 2+ citoplasmatic scade. Dipiridamolul crește, de asemenea, nivelurile de cAMP în celulele musculare netede vasculare, provocând vasorelaxare.

Dipiridamolul este utilizat pentru prevenirea accidentului vascular cerebral ischemic, precum și pentru bolile arterelor periferice (în principal în combinație cu acid acetilsalicilic, deoarece dipiridamolul însuși are un efect antiplachetar slab). Se prescrie pe cale orală de 3-4 ori pe zi cu 1 oră înainte de masă. În combinație cu anticoagulante orale, dipiridamolul este prescris pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge în bolile cardiace mitrale.

Când utilizați dipiridamol, dureri de cap, amețeli, hipotensiune arterială, simptome dispeptice,

iritatii ale pielii. Riscul de sângerare este mai mic decât în cazul utilizării acidului acetilsalicilic. Dipiridamolul este contraindicat în cazurile de angină pectorală (posibil „sindrom de furt”).

Orez. 27-4. Mecanismul acțiunii antiplachetare a dipiridamolului: EC - celula endotelială; A2-P-receptor de adenozină A2; PDE - cAMP fosfodiesteraza; AC - adenilat ciclază; GP IIb/IIIa - glicoproteine IIb/IIIa

Pentoxifilina (agapurina*, trental*), ca și dipiridamolul, inhibă fosfodiesteraza și crește nivelul cAMP. Ca urmare, nivelul de Ca 2 + citoplasmatic din trombocite scade, ceea ce duce la o scădere a agregării acestora. Pentoxifilina are și alte proprietăți: crește deformabilitatea globulelor roșii, reduce vâscozitatea sângelui și are efect vasodilatator, îmbunătățind microcirculația.

Pentoxifilina este utilizată pentru accidentele cerebrovasculare, tulburările circulatorii periferice de diferite origini și patologia vasculară a ochilor (vezi capitolul „Medicamente utilizate pentru accidentele cerebrovasculare”). Reacții adverse posibile: simptome dispeptice, amețeli, roșeață a feței, precum și scăderea tensiunii arteriale, tahicardie, reacții alergice, sângerare. La fel ca dipiridamolul, poate provoca atacuri în timpul anginei pectorale.

Agenți care blochează glicoproteinele IIb/IIIa ale membranelor plachetare

Acest grup de agenți antiplachetari, care interacționează direct cu glicoproteinele IIb/IIIa ale membranelor plachetare și perturbă legarea acestora de fibrinogen, a apărut relativ recent.

Abciximab (reopro*) - primul medicament din acest grup este un anticorp monoclonal „himeric” de șoarece/uman (fragment Fab de anticorpi de șoarece la glicoproteinele IIb/IIIa combinat cu fragmentul Fc al Ig umană). Abciximabul inhibă în mod necompetitiv legarea fibrinogenului de glicoproteinele IIb/IIIa de pe membrana trombocitară, perturbând agregarea acestora (vezi Fig. 27-3). Agregarea trombocitară se normalizează la 48 de ore după o singură doză. Medicamentul se administrează intravenos (sub formă de perfuzie) pentru a preveni tromboza în timpul angioplastiei arterelor coronare. Când se utilizează abciximab, este posibilă sângerare, inclusiv internă (gastrointestinală, intracraniană, sângerare din tractul genito-urinar), greață, vărsături, hipotensiune arterială, bradicardie, reacții alergice până la șoc anafilactic, trombocitopenie.

Căutarea unor medicamente mai puțin alergene cu același mecanism de acțiune a dus la crearea blocanților sintetici ai glicoproteinelor IIb/IIIa. Pe baza de barborină (o peptidă izolată din veninul șarpelui cu clopoței pigmeu), s-a obținut medicamentul e p t i f i b a t i d (integrilin *) - o hectapeptidă ciclică care imită secvența de aminoacizi a lanțului de fibrinogen, care se leagă direct de glicoproteinele IIb/IIIa. Eptifibatida înlocuiește în mod competitiv fibrinogenul de la legarea la receptori, provocând o tulburare reversibilă a agregării plachetare. Medicamentul se administrează intravenos sub formă de perfuzie; efectul antiplachetar apare în decurs de 5 minute și dispare la 6-12 ore de la încetarea administrării. Medicamentul este recomandat pentru prevenirea formării de trombi în timpul angioplastiei coronariene percutanate, pentru angina instabilă și pentru prevenirea infarctului miocardic. O complicație periculoasă la utilizarea eptifibatidei este sângerarea; trombocitopenia este posibilă.

Tirofiban (agrastat*) este un blocant non-peptidic al glicoproteinelor IIb/IIIa, un analog al tirozinei. Ca și eptifibatida, tirofibanul blochează competitiv receptorii glicoproteinei IIb/IIIa. Medicamentul se administrează intravenos (perfuzie). Viteza de apariție a efectului, durata de acțiune și indicațiile de utilizare sunt aceleași ca pentru eptifibatidă. Efecte secundare - sângerare, trombocitopenie.

Pentru a extinde posibilitățile de utilizare a medicamentelor din acest grup, au fost creați blocanți ai glicoproteinelor IIb/IIIa care sunt eficienți atunci când sunt administrați pe cale orală - xemilofiban *, sibrafiban * etc. Cu toate acestea, testele acestor medicamente au evidențiat eficacitatea lor insuficientă și un efect secundar în formă de trombocitopenie severă.

27.2. MEDICAMENTE CARE AFECTEAZĂ COAgulaREA SÂNGELUI

Deteriorarea peretelui vascular inițiază nu numai agregarea trombocitelor, ci și coagularea sângelui. Există mulți factori cunoscuți (plasmă, țesuturi, trombocite) implicați în acest proces. Cele mai multe dintre ele sunt proteine plasmatice care circulă în stare inactivă, dar sunt ulterior activate în timpul procesului de coagulare a sângelui. Pentru a explica efectul medicamentelor, este necesar să menționăm factorul VII (proconvertin), factorul IX (Crăciun), factorul X (Stuart-Prower), factorul II (protrombina). Acești factori de coagulare sunt proenzime și, atunci când sunt activați, sunt transformați în enzime proteolitice (factorii GCa, Xa și Na). Factorii VIII și V, după activare, acționează ca proteine cofactori pentru enzime (factorii IXa și respectiv Xa), crescând activitatea lor proteolitică.

Factorul VII are inițial activitate proteolitică scăzută, dar ca urmare a interacțiunii cu factorul tisular (vezi p. 481), crește rapid. Factorul VII activat (factorul VIIa), împreună cu factorul tisular și Ca 2+, formează un complex care provoacă proteoliza parțială a factorilor IX și X. Factorul IXa, la rândul său, activează suplimentar factorul X (se formează factorul Xa). Factorul Xa acționează asupra protrombinei (factorul II) și o transformă în trombină (factorul Ha). Trombina determină proteoliza parțială a fibrinogenului pentru a forma fibrină (Fig. 27-5).

Activarea proteolitică a factorilor de coagulare a sângelui este accelerată semnificativ dacă aceștia se leagă prin ionii de Ca2+ la fosfolipidele încărcate negativ ale membranelor celulare. Aceste fosfolipide acționează ca un fel de matrice pe care factorii de coagulare sunt asamblați în complexe cu participarea ionilor de Ca 2 +. În același timp, rata de activare a factorilor din aceste complexe crește de 10 mii de ori sau mai mult. O condiție necesară pentru formarea unor astfel de complexe este capacitatea factorilor II, VII, IX și X de a se lega de Ca2+. Acești factori conțin încărcare negativă

reziduuri de acizi γ-carboxiglutamici, care asigură legarea lor la Ca 2+. Formarea acizilor γ-carboxiglutamici are loc în ficat cu participarea vitaminei K. Cu deficiența vitaminei K, în sânge apar factori de coagulare II, VII, IX și X defectuoși, ceea ce perturbă formarea fibrinei.

Orez. 27-5. Schema de activare a coagulării sângelui în caz de deteriorare a peretelui vascular (Din: Katzung B. G. Farmacologie de bază și clinică. - NY, 2001, cu modificările ulterioare): complexele de factori de coagulare a sângelui asociați cu fosfolipidele încărcate negativ ale membranelor celulare sunt subliniate cu un linie îndrăzneață. Complexul VIIa + TF + Ca 2+ activează factorii X și IX (TF - factor de țesut). Complexul IXa + VIIIa + Ca 2+ activează suplimentar factorul X. Complexul Xa + Va + Ca 2+ (protrombinaza) favorizează conversia protrombinei în trombină. Factorii închiși în cutii sunt inhibați de heparină

Proteinele plasmatice din sânge, care conțin reziduuri de acid γ-carboxiglutamic și se formează în ficat cu participarea vitaminei K, includ, de asemenea, proteinele C și S. După activare, proteina C (Ca) determină scindarea proteolitică a factorilor VIIIa și Va. Acest lucru duce la întreruperea formării trombinei. Proteina S acționează ca un cofactor în reacțiile de proteoliză. Activarea proteinei C are loc sub influența trombinei pe suprafața celulelor endoteliale intacte (nedeteriorate) care exprimă proteina trombomodulină, care leagă simultan proteina C și trombina.

27.2.1. Anticoagulante (anticoagulante)

Anticoagulantele utilizate în practica clinică fie inhibă factorii activi de coagulare direct în sânge, fie interferează cu formarea lor în ficat. Prin urmare, ele sunt împărțite în 2 grupuri:

(acționează direct în sânge).

- Heparină standard(nefracționat).

- Heparine cu greutate moleculară mică:

enoxaparină de sodiu;

Nadroparină de calciu;

Dalteparină de sodiu;

Reviparina de sodiu.

- Heparinoide:

sulodexid;

Danaparoid**.

- Medicament antitrombina III.

- Preparate cu hirudin:

Lepirudin*.

- Proteina C activată:

Drotrecogin alfa.

(inhiba sinteza factorilor de coagulare in ficat).

- Derivați de cumarină:

acenocumarol (sincumar*);

Warfarină (warfarex*).

- Derivați de indandionă:

Fenindiona (fenilina*).

Anticoagulante directe

heparină- glicozaminoglican sulfatat (mucopolizaharidă), format din D-glucozamină și reziduuri de acid D-glucuronic. Heparina este produsă de mastocite în multe țesuturi; este conținut în cantități mari de ficat, plămâni și mucoasa intestinală. În scopuri medicale, heparina este izolată din mucoasa intestinală a porcilor și din plămânii bovinelor. În curs

izolarea produce un amestec de fracții cu lungimi diferite ale lanțului polizaharidic și greutăți moleculare diferite (de la 3000 la 40.000 D). Fracțiile cu greutăți moleculare diferite diferă ușor în activitatea biologică și proprietățile farmacocinetice. Prin urmare, preparatele de heparină obținute prin metode diferite și din surse diferite pot avea activitate anticoagulantă diferită, drept urmare este necesară realizarea standardizării lor biologice. Activitatea heparinei este determinată de capacitatea sa de a prelungi timpul de coagulare a sângelui (1 mg de heparină standard conține 130 de unități).

Heparina are efect asupra factorilor de coagulare a sângelui numai după formarea unui complex cu anticoagulantul endogen antitrombina III. Antitrombina III, o glicoproteină a plasmei sanguine, inhibă serin proteazele, care includ factorii de coagulare a sângelui IIa (trombina), EXa și Xa (precum XIa și XIIa). Procesul de inactivare a factorului numai sub influența antitrombinei III decurge foarte lent. Heparina determină modificări conformaționale în molecula de antitrombină III, ceea ce duce la o accelerare a acestui proces de aproximativ 1000 de ori.

Acțiunea principală a complexului heparină-antitrombină III este îndreptată împotriva trombinei și a factorului Xa, dar mecanismele de inhibare a acestor factori prezintă unele diferențe. Pentru a inactiva trombina, heparina trebuie să se lege atât de molecula de antitrombină III, cât și de molecula de trombină. În același timp, inactivarea rapidă a factorului Xa de către complexul heparină-antitrombină III nu necesită legarea acestui factor la heparină. Fracțiile de heparină cu un lanț polimeric relativ scurt (mai puțin de 18 unități de zaharidă) nu pot lega simultan antitrombina III și trombina și, prin urmare, nu au activitate antitrombină. Acțiunea lor este asociată în principal cu inactivarea factorului Xa și, prin urmare, cu perturbarea conversiei protrombinei în trombină.

Pe lângă efectul său asupra coagulării sângelui, heparina are și alte efecte: reduce nivelul lipidelor din sânge datorită activării lipoprotein lipazei (această enzimă hidrolizează trigliceridele) și suprimă proliferarea celulelor musculare netede.

Heparina este slab absorbită atunci când este administrată pe cale orală, deci se administrează intravenos, uneori subcutanat. La administrarea intravenoasă, efectul apare imediat și durează 2-6 ore.La administrarea subcutanată, heparina începe să acționeze după 1-2 ore, durata de acțiune este de 8-12 ore (prescrisă de 2-3 ori pe zi). Heparina din sânge se leagă de multe proteine, inclusiv de cele care o neutralizează (factor trombocitar 4 și unele altele). Nivelurile ridicate ale acestor proteine în sânge pot provoca rezistență relativă la medicament. În plus, heparina se leagă de macrofage și celule endoteliale și are loc degradarea acesteia (depolimerizarea). Heparina este, de asemenea, metabolizată în ficat și excretată prin rinichi.

Heparina este utilizată pentru prevenirea și tratamentul trombozei venoase profunde și emboliei pulmonare, pentru angina instabilă și infarctul miocardic, pentru prevenirea trombozei arterelor periferice, pentru înlocuirea valvelor cardiace și circulația extracorporală. Heparina este dozată în unități de acțiune (AU).

Cele mai frecvente complicații ale terapiei cu heparină sunt sângerările, care pot fi cauzate de inhibarea funcției trombocitelor sau de scăderea numărului acestora (trombocitopenie). Legarea heparinei de factorul von Willebrand pare să explice efectul său inhibitor asupra aderenței și agregării trombocitelor. În astfel de cazuri, heparina este întreruptă, iar în caz de sângerare gravă se administrează și sulfat de protamina intravenos, care neutralizează heparina prin formarea unui complex insolubil.

Trombocitopenia apare în zilele 7-14 de tratament la aproximativ 1-5% dintre pacienții cărora li se administrează heparină. Este cauzată de apariția anticorpilor (IgG) direcționați împotriva complexului heparină-factor 4 plachetar. Acest complex se leagă de membrana trombocitară la neutralizarea heparinei de către factorul 4, o glicoproteină derivată din trombocite care este eliberată la agregarea trombocitelor. Mai puțin de 1% dintre pacienții cu trombocitopenie prezintă tromboză din cauza leziunilor endoteliale

celulelor și activarea trombocitelor de către anticorpi la complexul heparină-factor 4. Această afecțiune necesită întreruperea heparinei și numirea de anticoagulante care nu provoacă trombocitopenie: danaparoid** și lepirudină**.

La administrarea pe termen lung a heparinei (mai mult de 3 luni), se poate dezvolta osteoporoza. Acest lucru este deosebit de important de luat în considerare atunci când prescrieți heparină în timpul sarcinii. Hiperkaliemia asociată cu inhibarea sintezei de aldosteron la nivelul glandelor suprarenale este o complicație destul de rară a terapiei cu heparină.

Heparine cu greutate moleculară mică (fracționate). constau din fragmente de heparină cu o greutate moleculară de la 1000 la 10.000 D (în medie, 4000-5000 D). Sunt obținute prin fracționarea, hidroliza sau depolimerizarea heparinei convenționale (nefracționate). Aceste medicamente, precum heparina, acționează asupra factorilor de coagulare prin intermediul antitrombinei III, dar diferă de heparină prin următoarele proprietăți:

Ele inhibă activitatea factorului Xa într-o măsură mai mare decât factorul IIa (de 3-4 ori);

Au o biodisponibilitate mai mare atunci când sunt administrate subcutanat (heparine cu greutate moleculară mică - aproximativ 90%, heparină standard - 20%);

Acţionează pe o perioadă mai lungă de timp, ceea ce le permite să fie administrate de 1-2 ori pe zi;

Au o afinitate mai mică pentru factorul trombocitar 4, deci sunt mai puțin probabil să provoace trombocitopenie decât heparina standard;

Mai rar provoacă osteoporoză.

În practica casnică se folosesc următoarele preparate de heparine cu greutate moleculară mică: en o x a parin sodiu (Clexane *), nadroparină calcică (Fraxiparin *), d alte parin sodiu (Fragmin *), reviparin sodiu (klivarin*). Aceste medicamente sunt eterogene în compoziția lor (conțin diferite fracțiuni de heparină), prin urmare diferă oarecum unele de altele în proprietăți fizico-chimice, farmacocinetice și activitate.

Heparinele cu greutate moleculară mică sunt utilizate pentru prevenirea și tratamentul trombozei venoase profunde (în special după intervenții chirurgicale), pentru a preveni embolia pulmonară, precum și pentru angina instabilă și infarctul miocardic. Preparatele cu heparină cu greutate moleculară mică sunt indicate pentru profilaxie

ticuri si terapia trombozei in practica obstetricala. Se administrează numai subcutanat. Dozajul este dat în ME (unități internaționale).

Heparinele cu greutate moleculară mică, precum preparatele cu heparină nefracţionată, pot provoca sângerări. În primele zile de tratament este posibilă o trombocitopenie moderată. Heparinele cu greutate moleculară mică cresc în unele cazuri activitatea enzimelor hepatice și pot provoca reacții alergice. Sulfatul de protamina nu elimină complet efectele heparinelor cu greutate moleculară mică.

Recent, în practica clinică a apărut medicamentul fo n d a p a - sodium rinux - o pentazaharidă sintetică, care, prin legarea de antitrombina III, accelerează inactivarea factorului Xa. Medicamentul este produs sub formă de sare de sodiu și este utilizat pentru prevenirea trombozei venoase și a emboliei pulmonare în chirurgia ortopedică.

Heparinoide- glicozaminoglicani sulfataţi, înrudiţi structural cu heparinele. La fel ca heparina, ele sporesc efectul inhibitor al antitrombinei III asupra factorilor de coagulare a sângelui. Prin multe caracteristici importante, ele diferă de heparină și heparine cu greutate moleculară mică, așa că sunt clasificate într-un grup special. Danaparoide* și sulodexide aparțin acestui grup. Aceste medicamente sunt obținute din mucoasa intestinală a porcilor.

Danaparoid** (organo**) conține un amestec de sulfat de heparan, sulfat de dermatan și sulfat de condroitină. Danaparoid p inhibă factorul Xa mai semnificativ decât protrombina. Medicamentul este administrat subcutanat pentru prevenirea și tratamentul trombozei venoase. Danaparoid p nu se leagă de factorul trombocitar 4 și nu provoacă trombocitopenie. Prin urmare, este indicat în cazurile în care terapia cu heparină este complicată de trombocitopenie.

Sulodexida (Wessel Due F*) constă dintr-un amestec de sulfat de heparan și sulfat de dermatan. Sulodexida reduce în mare măsură activitatea factorului Xa, cu un efect redus asupra protrombinei. Medicamentul crește activitatea fibrinolitică, are un efect protector asupra endoteliului vascular și are proprietăți hipolipidemiante. Sulodexida este indicată pentru bolile vasculare periferice cu risc crescut de tromboză. Există forme de dozare ale medicamentului pentru administrare parenterală (intravenoasă și intramusculară) și pentru administrare orală.

Antitrombina IIInecesare pentru efectul anticoagulant al heparinei, heparinelor cu greutate moleculară mică și heparinoidelor.

În caz de deficiență ereditară de antitrombină III, medicamentul său este utilizat și administrat intravenos. Odată cu utilizarea pe termen lung a heparinei, consumul de antitrombină III crește, astfel încât concentrația acesteia în sânge scade semnificativ. Acest lucru reduce eficacitatea terapiei cu heparină. În astfel de cazuri, se administrează și antitrombina III.

Hirudin- o proteină cu o greutate moleculară de 7 kDa, descoperită pentru prima dată în glandele salivare ale lipitorilor medicinale Hirudo medicinalis. Hirudina, ca și heparina, este un anticoagulant care acționează direct în sânge, dar spre deosebire de heparină, hirudina inhibă direct trombina: se leagă selectiv de ea și o inactivează fără participarea antitrombinei III. Inhibarea este ireversibilă. Spre deosebire de heparină, hirudina are capacitatea de a inhiba trombina asociată cu cheagul de sânge și, astfel, de a întârzia creșterea cheagului de sânge. Hirudina nu interacționează cu factorul trombocitar 4 și, prin urmare, nu provoacă trombocitopenie.

A fost obținut un preparat recombinant de hirudin - le p i r u d i n * (refludan *) pentru uz clinic. Se recomandă utilizarea pentru prevenirea posibilelor complicații tromboembolice în trombocitopenia cauzată de heparină. Lepirudina* se administrează intravenos. În timpul utilizării pot apărea sângerări. Nu există un antidot specific pentru preparatele cu hirudină.

Drotrecogin alfa (Zigris*) este un preparat recombinant de proteină C activată. Inhibă formarea trombinei, determinând inactivarea proteolitică a factorilor VIIIa și Va de coagulare a sângelui. În plus, drotrecoginul crește activitatea fibrinolitică a plasmei sanguine, reducând cantitatea de inhibitor al activatorului de plasminogen de tip 1 care circulă în sânge.Prezența activității antiinflamatorii în medicament este asociată cu efectul său inhibitor asupra eliberării factorului de necroză tumorală alfa. din monocite. Toate aceste proprietăți ale drotrecoginului determină eficacitatea acestuia în tratamentul șocului septic (inflamația și creșterea coagularii sângelui sunt principalele simptome ale acestei afecțiuni). Ca și alte anticoagulante, medicamentul poate provoca complicații hemoragice.

Anticoagulante indirecte

Aceste medicamente, spre deosebire de heparină, nu afectează factorii de coagulare direct în sânge. Ele inhibă sin-

sinteza în ficat a proteinelor plasmatice din sânge dependente de vitamina K – factor II (protrombină), factori VII, IX și X (vezi Fig. 27-5). Vitamina K este necesară pentru formarea factorilor valoroși din punct de vedere funcțional, deoarece acționează ca o coenzimă în reacția de γ-carboxilare a reziduurilor de acid glutamic. Forma redusă a vitaminei K, hidrochinona, prezintă activitate de coenzimă. În timpul carboxilării, vitamina K-hidrochinona este oxidată pentru a forma vitamina K-epoxid inactiv. Anticoagulantele indirecte previn conversia (reducerea) epoxidului de vitamina K inactiv în vitamina K-hidrochinonă activă de către epoxid reductază și DT-diaforază, inhibând aceste enzime. Prin urmare, ei sunt clasificați ca antagoniști ai vitaminei K (Fig. 27-6).

Orez. 27-6.Mecanismul de acțiune al vitaminei K și al anticoagulantelor indirecte

Anticoagulantele indirecte nu reduc imediat concentrația factorilor de coagulare în sânge. Acțiunea lor este caracterizată de o perioadă latentă. Astfel, efectul anticoagulant al acenocumarolului atinge valoarea maximă după 48 de ore sau mai mult. Această dezvoltare lentă a efectului se explică prin faptul că, atunci când aceste medicamente sunt administrate, factorii de coagulare cu drepturi depline circulă încă în sânge de ceva timp (rata de apariție a efectului este determinată de timpul în care factorii de coagulare ai complexul de protrombină sunt degradate). Efectul anticoagulantelor indirecte durează aproximativ 2-4 zile, medicamentele sunt capabile să se acumuleze.

Anticoagulantele indirecte sunt utilizate pentru prevenirea și tratamentul pe termen lung al trombozei și tromboembolismului (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară, complicații tromboembolice în fibrilația atrială, infarct miocardic, înlocuirea valvei cardiace), în practica chirurgicală pentru a preveni formarea trombului în perioada postoperatorie. Intrat înăuntru. Tratamentul se efectuează sub monitorizarea obligatorie a nivelului de protrombină în plasma sanguină prin determinarea timpului de protrombină - un indicator a cărui valoare depinde de conținutul de protrombină din sânge și de factorii IX și X.

Cele mai frecvente complicații la utilizarea anticoagulantelor indirecte sunt sângerarea. Riscul de sângerare crește odată cu utilizarea concomitentă a aspirinei* și a altor agenți antiplachetari. Pentru a opri sângerarea cauzată de anticoagulante indirecte, trebuie administrate preparate cu vitamina K1 și concentrat de complex de protrombină (conține factori II, VII, IX și X). Sunt posibile și alte reacții adverse: reacții alergice, diaree, disfuncție hepatică, necroză cutanată. Medicamentele anticoagulante indirecte sunt contraindicate în timpul sarcinii: ele pătrund în placentă și pot avea un efect teratogen (deranjează formarea scheletului, deoarece

inhibă formarea osteocalcinei, o proteină osoasă dependentă de vitamina K). Fenindiona (fenilina*) poate provoca inhibarea hematopoiezei.

27.2.2. Agenți de coagulare a sângelui

Medicamentele care cresc coagularea sângelui sunt folosite pentru a opri sângerarea, deci sunt clasificate ca agenți hemostatici (hemostatice) sau agenți antihemoragici. Această grupă include substanțele necesare pentru formarea factorilor de coagulare a sângelui (preparate cu vitamina K) și preparate ale factorilor de coagulare înșiși.

Preparate cu vitamina K

Vitamina K există în două forme - vitamina K 1 (filochinonă), care se găsește în plante și vitamina K 2 - un grup de compuși (menachinone) sintetizați de microorganisme (în special, microflora intestinală umană). Vitaminele K 1 și K 2 sunt compuși liposolubili, derivați ai 2-metil-1,4-naftochinonei, care diferă prin lungimea și natura lanțului de carbon lateral. Vitamina K j se obține pe cale sintetică, preparatul său fiind cunoscut sub numele de fitomenadionă. A fost sintetizat un precursor solubil în apă al vitaminei K, 2-metil-1,4-naftochinona (menadiona), care are activitate provitamină. Acest compus a fost numit vitamina K 3 . Un derivat al vitaminei K 3 - menadiona bisulfit de sodiu - este utilizat în practica medicală sub denumirea b și k a - sol *.

Vitamina K este necesară pentru sinteza în ficat a protrombinei (factorul II) și a factorilor de coagulare a sângelui VII, IX și X, precum și a proteinelor C și S. Se știe că vitamina K participă la sinteza proteinei osteocalcinei din țesutul osos.

Structura tuturor proteinelor dependente de vitamina K are o caracteristică comună: aceste proteine conțin reziduuri de acid γ-carboxiglutamic care leagă ionii de Ca 2+. Vitamina K-hidrochinona funcționează ca o coenzimă în reacția de γ-carboxilare a resturilor de acid glutamic (vezi Fig. 27-6). Cu deficiența de vitamina K, apar precursori inactivi ai factorilor de coagulare a sângelui care nu sunt capabili să lege Ca 2+. Deficitul de vitamina K în organism duce cel mai rapid la afectarea hemocoagulării. Prin urmare, principalul

iar cele mai precoce manifestări ale deficitului de vitamina K sunt sângerarea și hemoragia.

Preparatele cu vitamina K sunt utilizate pentru a preveni și opri sângerarea și alte complicații hemoragice cauzate de deficitul de vitamina K în organism, de exemplu, sindromul hemoragic al nou-născuților. Deficitul de vitamina K la nou-născuți poate fi cauzat atât de aportul insuficient de vitamina K 1 cât și de absența microflorei intestinale care sintetizează vitamina K 2 . Pentru a preveni astfel de complicații, se recomandă administrarea profilactică a vitaminei K 1 nou-născuților în primele ore de viață.

Preparatele cu vitamina K sunt indicate pentru scăderea absorbției vitaminei K în intestin din cauza secreției biliare afectate în icterul obstructiv (bila este necesară pentru absorbția vitaminei K liposolubile) sau cu sindrom de malabsorbție (pentru sprue, enterocolită, boala Crohn etc. .)

Preparatele cu vitamina K 1 sunt eficiente pentru sângerările cauzate de anticoagulante indirecte. Se administrează oral și intravenos lent.

Preparatele cu vitamina K pot provoca reacții alergice (erupții cutanate, mâncărime, eritem, bronhospasm). Atunci când se administrează intravenos, există riscul de reacții anafilactoide. Când se utilizează preparate cu vitamina K 3 (Vikasol*) la nou-născuți, există riscul de a dezvolta anemie hemolitică și hiperbilirubinemie.

Preparate cu factor de coagulare

Necesitatea unor astfel de medicamente apare atunci când unul sau mai mulți factori de coagulare a sângelui sunt deficienți.

Factorul VIII de coagulare a sângelui antihemofil (hemofil M*, immunat* etc.) este un concentrat uscat de factor VIII. Medicamentele sunt obținute din plasmă de sânge de la donator care a suferit o dublă inactivare a virusului și sunt standardizate în funcție de conținutul de factor VIII. Sunt mai activi și mai siguri decât crioprecipitatul*.

Crioprecipitatul* este un concentrat de proteine din plasma sanguină, care include factorul VIII, factorul von Willebrand, fibronectina, precum și, într-o măsură mai mică, alți factori de coagulare a sângelui și cantități mici de fibrinogen.

Medicamentele se administrează intravenos pentru deficiența ereditară (hemofilie A) și dobândită de factor VIII. Crioprecipitat*,

în plus, este utilizat pentru terapia de substituție pentru boala von Willebrand (deficiența ereditară a factorului von Willebrand) și afibrinogenemie. La administrare, sunt posibile reacții adverse sub formă de tahicardie, hipotensiune arterială, dificultăți de respirație, reacții alergice (urticarie, febră, șoc anafilactic), precum și hemoliză a globulelor roșii.

Toate preparatele cu factor de coagulare obținute din plasma sanguină au un dezavantaj semnificativ - posibilitatea transmiterii infecțiilor virale (HIV, hepatită). În prezent, s-au obținut preparate recombinante de factor VIII și factor von Willebrand, a căror utilizare reduce riscul de infecție.

Pe lângă medicamentele cu factor de coagulare, pentru formele ușoare de hemofilie A și boala von Willebrand, se utilizează analogul argininei vasopresinei, desmopresina. Desmopresina crește conținutul de factor von Willebrand în plasma sanguină, promovând eliberarea acestuia din celulele endoteliale și crește activitatea factorului

VIII. Medicamentul se administrează parenteral.

Factorul IX de coagulare a sângelui (agemphil B*, imunina*, octanina*) este o fracțiune purificată din plasmă umană îmbogățită cu factor IX. Folosit pentru deficiența congenitală (hemofilie B) și dobândită de factor IX, precum și pentru supradozajul anticoagulantelor indirecte. Efectele secundare sunt aceleași ca la medicamentele cu factor VIII.

Eptacog alfa activat (novoseven *) este un factor VIIa recombinant de coagulare a sângelui. Folosit pentru deficitul de factor VII și alți factori de coagulare (V, II,

IX, X).

La nivel local, pentru a opri sângerarea din capilarele mici și organele parenchimoase, se utilizează medicamentul trombina (obținut din plasma sanguină a donatorului), precum și bureții hemostatici (colagen, gelatină).

Pentru a opri sângerările uterine, pulmonare, renale, intestinale și de altă natură, se folosesc preparate din plante medicinale: frunze de urzică, iarbă de șoricel, plantă de troscot de ardei, plantă de troscot, coajă de viburn, flori de arnică, lagochilus îmbătător. Plantele medicinale sunt folosite sub formă de infuzii, tincturi și extracte intern și local.

27.3. MEDICAMENTE CARE AFECTEAZĂ FIBRINOLIZA

Când se formează cheaguri de sânge, sistemul fibrinolitic este activat, ceea ce asigură dizolvarea (liza) fibrinei și distrugerea cheagului de sânge. Acest lucru duce la restabilirea fluxului sanguin normal.

În timpul procesului de fibrinoliză, plasminogenul inactiv este transformat în plasmină (fibrinolizină) cu participarea activatorilor de plasminogen. Plasmina hidrolizează fibrina pentru a forma peptide solubile. Plasmina nu are specificitate și provoacă, de asemenea, distrugerea fibrinogenului și a altor factori de coagulare a sângelui, ceea ce crește riscul de sângerare. Plasmina care circulă în sânge este rapid inactivată de α2-antiplasmină și alți inhibitori și, prin urmare, nu are în mod normal un efect fibrinogenolitic sistemic. Cu toate acestea, în anumite condiții patologice sau în utilizarea agenților fibrinolitici, este posibilă activarea excesivă a plasminogenului plasmatic, care poate provoca sângerări.

27.3.1. Agenți fibrinolitici (trombolitici).

Agenții fibrinolitici sunt utilizați pentru a dizolva cheagurile de sânge în tromboză coronariană (infarct miocardic acut), tromboză venoasă profundă, tromboză acută a arterelor periferice și embolie pulmonară.

Ca agenți fibrinolitici, se folosesc medicamente care activează plasminogenul: medicamente streptokinaze, medicament activator al plasminogenului tisular, medicamente urokinaze.

Medicamente cu streptokinază

Streptokinaza (cabikinaza *) este un preparat proteic foarte purificat, obținut dintr-o cultură de streptococ β-hemolitic. Streptokinaza dobândește activitate proteolitică numai în combinație cu plasminogenul. Când se administrează streptokinaza, se formează un complex echimolar streptokinază-plasminogen, transformând plasminogenul în plasmină. Streptokinaza acționează asupra plasminogenului atât în cheagul de sânge, cât și în plasma sanguină (Fig. 27-7).

Streptokinaza se administrează intravenos în infarctul miocardic acut cauzat de tromboza vaselor coronare (cele mai multe

eficient în primele 3-6 ore), pentru tromboza venoasă profundă, embolia pulmonară și tromboza vasculară retiniană. Streptokinaza este dozată în ME (unități internaționale).

Complicațiile frecvente la utilizarea streptokinazei sunt sângerarea, care poate fi asociată atât cu activarea plasminogenului care circulă în sânge (plasmina rezultată distruge fibrinogenul, ducând la o agregare redusă a trombocitelor), cât și cu dizolvarea cheagurilor de sânge fiziologice. Sunt posibile greața, vărsăturile și hipotensiunea arterială. Datorită prezenței proprietăților antigenice, streptokinaza poate provoca reacții alergice, inclusiv șoc anafilactic. Pericolul lor crește odată cu administrarea repetată a medicamentului. Anticorpii care circulă în sânge pot inactiva streptokinaza și pot reduce eficacitatea terapiei.

Anistreplaza ** (eminaza**) este un complex de streptokinază cu plasminogen lizină acilat. Gruparea acil din molecula de plasminogen închide locul catalitic, ceea ce împiedică activarea plasminogenului. Medicamentul este un promedicament și dobândește capacitatea de a converti plasminogenul în plasmină numai după scindarea grupării acil. Viteza de deacilare și, prin urmare, timpul de formare a medicamentului activ depinde de natura grupării acil și poate varia de la 40 de minute la câteva ore. Anistreplase** se administrează intravenos. După o singură injecție, efectul fibrinolitic durează 4-6 ore.Indicațiile de utilizare și efectele secundare sunt aceleași ca și pentru streptokinaza.

Activator tisular de plasminogen și preparate de urokinază

Activatorul tisular al plasminogenului și urokinaza sunt principalii activatori fiziologici ai plasminogenului.

Activatorul de plasminogen tisular este produs de celulele endoteliale. Determină proteoliza parțială a plasminogenului, ducând la conversia acestuia în plasmină. O caracteristică distinctivă a activatorului tisular este afinitatea sa mare pentru fibrină, care accelerează efectul său asupra plasminogenului de sute de ori. Ca rezultat, activatorul tisular activează cu o rată mai mare acele molecule de plasminogen care sunt adsorbite pe filamentele de fibrină. Astfel, acțiunea activatorului de plasminogen tisular este limitată de fibrina trombică. Intrând în sânge,

Orez. 27-7.Mecanismul de acțiune al agenților fibrinolitici: tPA - activator tisular de plasminogen; FDP - produse de degradare a fibrinogenului; EC - celula endoteliala; ? - activare; Θ - liză

activatorul tisular se leagă de un inhibitor specific, prin urmare are un efect redus asupra plasminogenului care circulă în sânge și reduce nivelul de fibrinogen într-o măsură mai mică.

S-au obținut preparate recombinante de activator tisular de plasminogen pentru uz clinic: alteplază (actilize*) și tenecteplase (metaliza*). Medicamentele se administrează intravenos pentru infarctul miocardic acut cauzat de tromboza vaselor coronare (eficiente în primele 6-12 ore), pentru embolia pulmonară. În ciuda faptului că alteplaza are un efect redus asupra plasminogenului care circulă în sânge, complicațiile hemoragice apar adesea odată cu utilizarea sa. Nu are proprietăți antigenice. Tenecteplaza are o specificitate crescută pentru fibrina trombică.

Urokinaza este produsă de celulele renale și se găsește în urină. În rinichi, se formează urokinaza cu un singur lanț (prourokinaza), care, sub influența plasminei, este transformată în forma activă - urokinaza cu lanț dublu. Urokinaza cu lanț dublu are un efect de activare direct asupra plasminogenului (nu este necesară formarea unui complex cu plasminogen). Preparatul de urokinază cu lanț dublu este obținut dintr-o cultură de celule renale embrionare umane. Folosit pentru infarctul miocardic acut, tromboză venoasă și arterială, embolie pulmonară. Se administrează intravenos. Dozat în ME. În comparație cu activatorul de plasminogen tisular, urokinaza acționează într-o măsură mai mare asupra plasminogenului care circulă în sânge, ca urmare, plasmina formată în sânge determină descompunerea fibrinogenului (vezi Fig. 27-7). În același timp, agregarea trombocitară scade și se formează produse de degradare a fibrinogenului, care au activitate anticoagulantă. Principalele efecte secundare sunt sângerarea. Nu are proprietăți antigenice.

S-a obţinut un preparat recombinant de urokinază cu catenă unică (prourokinaza) - c a p u p l a z a * -, care prezintă o specificitate mai mare pentru fibrina trombului decât urokinaza.

27.3.2. Agenți antifibrinolitici

Medicamentele antifibrinolitice sunt utilizate pentru a opri sângerarea cauzată de activitatea crescută a sistemului fibrinolitic în timpul leziunilor, intervențiilor chirurgicale, nașterii,

boli hepatice, prostatita, menoragie, precum și supradozaj cu medicamente fibrinolitice. În aceste scopuri, se folosesc medicamente care inhibă activarea plasminogenului sau sunt inhibitori ai plasminei.

Acidul aminocaproic se leagă de plasminogen și previne conversia acestuia în plasmină. În plus, interferează cu efectul plasminei asupra fibrinei. Medicamentul se administrează pe cale orală și intravenoasă. Reacții adverse posibile: hipotensiune arterială, bradicardie, aritmii, amețeli, greață, diaree. Acidul aminometilbenzoic (Ambene*, Pamba*) are un efect similar.

Acidul tranexamic (tranexam*, ciclocapron*) inhibă activarea plasminogenului. Medicamentul se administrează pe cale orală și intravenoasă. Este mai eficient decât acidul aminocaproic și durează mai mult. Efectele secundare includ simptome dispeptice (anorexie, greață, vărsături, diaree), amețeli, somnolență; Sunt posibile reacții alergice ale pielii.

Aprotinina (Gordox*, Contrical*, Trasylol*, Ingitril*) inhibă plasmina și alte enzime proteolitice. Medicamentul se administrează intravenos. Reacții adverse: hipotensiune arterială, tahicardie, greață, vărsături, reacții alergice.

De exemplu, atunci când un vas de sânge este deteriorat, trombocitele, folosind receptorii de glicoproteine de membrană, aderă rapid la componentele accesibile ale spațiului subendotelial (colagen); acest proces este reglat de factorul von Willebrand. În urma aderării trombocitelor la peretele vascular, conținutul granulelor lor citoplasmatice (inclusiv calciu, ADP, serotonina și trombina) este eliberat. Activarea trombocitelor și secreția conținutului de granule sunt stimulate atunci când se leagă de agoniști (în special colagen și trombină). În timpul acestui proces, activarea trombocitelor induce sinteza și secreția de novo de tromboxan A2 (TXA2), un vasoconstrictor și inductor puternic de agregare (Fig. 17.17). ADP, trombina și TXA2 promovează agregarea trombocitelor și, prin urmare, contribuie la formarea cheagului de sânge primar. În timpul activării trombocitelor, apar modificări conformaționale importante în receptorii membranei glicoproteice Ilb/IIIa. Aceste modificări duc la faptul că receptorii Hb/Sha anterior inactivi leagă moleculele de fibrinogen, drept urmare trombocitele sunt conectate ferm între ele, formând agregate.

Inhibitori de agregare plachetară (excluzând heparina) - clasificarea ATC a medicamentelor

Această secțiune a site-ului conține informații despre medicamentele din grupa - B01AC Inhibitori de agregare a trombocitelor (cu excepția heparinei). Fiecare medicament este descris în detaliu de către specialiștii portalului EUROLAB.

Clasificarea Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) este un sistem internațional de clasificare a medicamentelor. Denumirea latină este Anatomical Therapeutic Chemical (ATC). Pe baza acestui sistem, toate medicamentele sunt împărțite în grupuri în funcție de utilizarea lor terapeutică principală. Clasificarea ATC are o structură clară, ierarhică, care facilitează găsirea medicamentelor potrivite.

Fiecare medicament are propria sa acțiune farmacologică. Identificarea corectă a medicamentelor potrivite este un pas fundamental pentru tratarea cu succes a bolilor. Pentru a evita consecințele nedorite, înainte de a utiliza anumite medicamente, consultați-vă medicul și citiți instrucțiunile de utilizare. Acordați o atenție deosebită interacțiunilor cu alte medicamente, precum și condițiilor de utilizare în timpul sarcinii.

ATX B01AC Inhibitori ai agregării plachetare (cu excepția heparinei):

Grupa de medicamente: inhibitori ai agregării plachetare (cu excepția heparinei)

Agregal (tablete)
Aklotin (tablete)
Aspigrel (capsula)
Aspicor (tablete orale)
Aspinat (tablete orale)
Aspinat (comprimate efervescente)
Aspirina (tablete orale)
Aspirina 1000 (tablete efervescente)
Aspirina Cardio (tablete orale)
ATROGREL (comprimate orale)
Acecardol (comprimate orale)
Acid acetilsalicilic "York" (tablete orale)
Acid acetilsalicilic Cardio (comprimate orale)
Acid acetilsalicilic Cardio (capsula)

Acid acetilsalicilic-LekT (tablete orale)
Acid acetilsalicilic-Rusfar (comprimate orale)
Acid acetilsalicilic-UBF (tablete orale)
Ventavis (aerosol)
Detromb (tablete orale)
Dipiridamol (suspensie orală)
Dipiridamol (tablete orale)
Zylt (comprimate orale)
Ibustrin (comprimate orale)
Ilomedin (concentrat pentru soluție perfuzabilă)
CardiASK (comprimate orale)
Cardiomagnyl (comprimate orale)
Coplavix (comprimate orale)
Listab 75 (comprimate orale)

Lopirel (comprimate orale)
Mikristin (tablete orale)
Parsedyl (Dragée)
Persantine (concentrat pentru soluție perfuzabilă)
Plavix (comprimate orale)
Plagril (comprimate orale)
Plidol 100 (tablete orale)
Plogrel (comprimate orale)
Sanomil-Sanovel (tablete orale)
Tagren (comprimate orale)
Targetek (comprimate orale)
Tiklid (tablete orale)
Tiklo (tablete orale)
Thrombo ACC (tablete orale)

Dacă sunteți interesat de orice alte medicamente și preparate, descrierile și instrucțiunile de utilizare ale acestora, sinonime și analogi, informații despre compoziția și forma de eliberare, indicații de utilizare și efecte secundare, metode de utilizare, doze și contraindicații, note despre tratament de copii cu medicamente, nou-născuți și femei însărcinate, prețuri și recenzii ale medicamentelor, sau aveți alte întrebări și sugestii - scrieți-ne, cu siguranță vom încerca să vă ajutăm.

Subiecte fierbinți

Tratamentul hemoroizilor Important!
Rezolvarea problemelor de disconfort vaginal, uscăciune și mâncărime Important!
Tratamentul cuprinzător al răcelii Important!
Tratamentul spatelui, mușchilor, articulațiilor Important!
Tratamentul cuprinzător al bolilor de rinichi Important!

Alte servicii:

Suntem în rețelele de socializare:

Partenerii noștri:

ATC (ATS) - clasificarea medicamentelor și a produselor medicale pe portalul EUROLAB.

Marca comercială și marca comercială EUROLAB™ sunt înregistrate. Toate drepturile rezervate.

Agregarea trombocitară este un indicator important al coagulării sângelui

Trombocitele, celulele sanguine incolore, joacă un rol vital în protejarea organismului de pierderea de sânge. Pot fi numiți ambulanțe, deoarece se grăbesc instantaneu la locul avariei și îl blochează. Acest proces se numește agregare.

Agregarea trombocitelor - ce este?

Agregarea trombocitară este un proces în care celulele se lipesc împreună. Aceasta formează un dop care închide rana. În stadiul inițial, celulele sanguine se lipesc împreună și mai târziu aderă la pereții vasului. Rezultatul este un cheag de sânge numit tromb.

Într-un corp sănătos, agregarea este protectoare: trombocitele înfundă rana și sângerarea se oprește. În unele cazuri, formarea cheagurilor de sânge este nedorită, deoarece acestea blochează vasele de sânge din organele și țesuturile vitale.

Activitatea crescută a celulelor sanguine incolore poate duce la accident vascular cerebral și atac de cord.
Scăderea producției de trombocite duce adesea la pierderi mari de sânge. Sângerarea frecventă care nu se oprește mult timp duce la epuizare și anemie (anemie).

Potrivit statisticilor, unul din 250 de oameni moare de tromboză în fiecare an.

Pentru a preveni boala, este necesar să se controleze nivelul trombocitelor și capacitatea acestora de a se agrega.

sângerări frecvente - uterine, din nas;
apariția vânătăilor de la cea mai mică leziune;
răni care se vindecă slab;
umflătură.

Indicatori normali

În mod normal, agregarea este de 25-75%. Astfel de indicatori indică o hematopoieza bună și un aport suficient de oxigen către țesuturi și organe.

Norma trombocitară - tabel

Copil sub un an

Bărbați peste 18 ani

Femei peste 18 ani

Testul de agregare a trombocitelor

Un test de sânge vă permite să identificați abaterile de la normă și să diagnosticați patologiile sistemului hematopoietic și cardiovascular. În plus, procedura este prescrisă pentru a monitoriza dinamica unui număr de boli și pentru a prescrie un tratament adecvat.

Analiza se efectuează în condiții de laborator. Pentru a face acest lucru, sângele este luat dintr-o venă. Înainte de studiu, pacientului i se recomandă:

urmați o dietă pregătită de un specialist timp de 1-3 zile;
Cu 8 ore înainte de procedură, evitați alimentele bogate în grăsimi, precum și luați medicamente, inclusiv gel Voltaren (dacă este posibil);
Cu 24 de ore înainte, evitați utilizarea imunostimulatoarelor, inclusiv cafeaua, alcoolul, usturoiul și nu mai fumați.

Studiul se efectuează dimineața pe stomacul gol. Înainte de procedură, aveți voie să beți numai apă curată și plată.

După colectarea sângelui venos, i se adaugă substanțe speciale - inductori, care în compoziția lor sunt similare cu celulele corpului uman, favorizând formarea de trombi. În acest scop utilizați:

Metoda de determinare a agregării se bazează pe transmiterea undelor luminoase prin plasma sanguină înainte și după coagulare. De asemenea, sunt luate în considerare natura, forma și viteza undei luminoase.

Trebuie remarcat faptul că studiul nu este efectuat dacă există un proces inflamator în organism.

Indicatorul depinde de substanța care a fost adăugată în sânge și de concentrația acestuia.

Rata de agregare in functie de inductor - tabel

Tipuri de agregare

Medicii disting mai multe tipuri de agregare:

spontan - determinat fără substanță inductoră. Pentru a determina activitatea de agregare a trombocitelor, sângele prelevat dintr-o venă este plasat într-o eprubetă, care este plasată într-un dispozitiv special, unde este încălzit la o temperatură de 37°C;
indus - studiul se realizează cu adăugarea de inductori la plasmă. În mod obișnuit, se folosesc patru substanțe: ADP, colagen, epinefrină și ristomicina. Metoda este utilizată pentru a determina o serie de boli ale sângelui;
moderat - observat în timpul sarcinii. Cauzat de circulația placentară;
scăzut - apare în patologiile sistemului circulator. O scădere a nivelului de trombocite poate duce la diferite tipuri de sângerare. Observat la femei în timpul menstruației;
crescut - duce la formarea crescută a trombilor. Aceasta se manifestă sub formă de umflare și senzație de amorțeală.

Hiperagregarea trombocitară

Dacă nivelul de agregare (hiperagregare) crește, apare formarea crescută de trombi. În această afecțiune, sângele se mișcă lent prin vase și se coagulează rapid (norma este de până la două minute).

Hiperagregarea apare atunci când:

diabetul zaharat;
hipertensiune arterială - hipertensiune arterială;
cancer de rinichi, stomac, sânge;
ateroscleroza vasculară;
trombocitopatie.

Nivelurile crescute de agregare pot duce la următoarele condiții:

infarctul miocardic - o boală acută a mușchiului inimii care se dezvoltă din cauza aprovizionării insuficiente cu sânge;
accident vascular cerebral - accident vascular cerebral;
tromboza venelor extremităților inferioare.

Ignorarea problemei poate fi fatală.

Metodele de tratament depind de complexitatea bolii.

Terapie medicamentoasă

În stadiul inițial, se recomandă administrarea de medicamente a căror acțiune vizează subțierea sângelui. Aspirina obișnuită este potrivită în acest scop. Pentru a preveni sângerarea, medicamentul într-o înveliș protector este luat după mese.

Utilizarea medicamentelor speciale va ajuta la prevenirea formării de noi cheaguri de sânge. Toate medicamentele sunt luate numai după consultarea medicului curant.

După studii suplimentare, pacientului i se prescriu:

anticoagulante - medicamente care previn coagularea rapidă a sângelui;
blocaj novocaină, analgezice;
medicamente care favorizează vasodilatația.

Cura de slabire

Este foarte important să se mențină un regim de băut, deoarece o cantitate insuficientă de lichid provoacă vasoconstricție, în urma căreia sângele se îngroașă și mai mult. Ar trebui să consumați cel puțin 2-2,5 litri de apă pe zi.

Evitați alimentele care favorizează hematopoieza:

Produse interzise - galerie

etnostiinta

Pentru a trata agregarea trombocitară crescută, se folosesc metode de tratament netradiționale. Înainte de a utiliza decocturi și infuzii, ar trebui să vă consultați medicul, deoarece multe plante medicinale sunt interzise pentru trombocitoză.

Trifoi dulce. Se toarnă 1 lingură apă clocotită peste un pahar. l. ierburi măcinate, lăsați timp de 30 de minute. Împărțiți lichidul în 3-4 părți egale și beți pe tot parcursul zilei. Cursul terapiei este de o lună. Dacă este necesar, repetați tratamentul.
Bujor. Se macină rădăcina și se toarnă alcool 70% în proporție de 1 lingură. l. pentru 250 ml. Lăsați într-un loc întunecat timp de 21 de zile. Luați 30 de picături înainte de masă de 3 ori pe zi timp de două săptămâni. Apoi trebuie să faceți o pauză de o săptămână și să repetați cursul.
Ceai verde. Se amestecă 1 linguriță. rădăcină de ghimbir și ceai verde, se toarnă 500 ml apă clocotită, se adaugă scorțișoară pe vârful unui cuțit. Infuzați ceaiul timp de aproximativ 15 minute. Puteți adăuga lămâie după gust. Bea in timpul zilei.
Portocale. Se recomandă să beți zilnic 100 ml de suc de portocale proaspăt stors. Poate fi amestecat cu suc de dovleac într-un raport de 1:1.

Despre sânge gros și cheaguri de sânge în vasele de sânge - video

Hipoagregarea trombocitară

Un nivel redus de agregare nu este mai puțin periculos pentru sănătatea și viața pacientului. Agregarea insuficientă a trombocitelor (hipoagregarea) determină o coagulare slabă a sângelui (trombocitopenie). Ca urmare, nu are loc formarea de cheaguri (trombi), ceea ce duce la sângerări severe.

Medicii disting între hipoagregarea trombocitară ereditară și dobândită.

Potrivit OMS, boala afectează aproximativ 10% din populația lumii.

Capacitatea de agregare scăzută este activată de o infecție virală sau bacteriană, fizioterapie sau administrarea de medicamente.

Hipoagregarea apare atunci când:

insuficiență renală;
leucemie cronică - o boală malignă a sistemului circulator;
scăderea funcției tiroidei;
anemie (anemie).

Cura de slabire

Nutriția este un factor important în normalizarea nivelului de trombocite. Dieta ar trebui să conțină alimente care promovează hematopoieza:

hrişcă;
peşte;
carne roșie - preparată în orice fel;
ficat de vita;
ouă;
verdeaţă;
salate cu morcovi, urzici, ardei gras, sfecla;
rodii, banane, fructe de pădure, suc de măceșe.

În acest caz, ar trebui să reduceți sau să eliminați complet consumul de ghimbir, citrice și usturoi.

Tratamentul tradițional

În cazurile avansate, tratamentul se efectuează numai într-un cadru spitalicesc. Pacientului i se prescriu:

Soluție de acid aminocaproic 5% intravenos.
Adenozin trifosfat de sodiu intramuscular sau subcutanat.
Preparate: Emosint, Dicynone, Acid tranexamic.

În caz de sângerare severă, se efectuează o transfuzie de masă trombocitară donatorului.

Pacienții ar trebui să evite să ia medicamente care subțiază sângele:

Medicamente pentru tratamentul hipoagregației - galerie

Tratament neconventional

Metodele tradiționale de tratament sunt utilizate ca adjuvant, deoarece este imposibil să creșteți numărul de trombocite numai cu ajutorul ierburilor medicinale.

Urzica. Se macină 1 lingură. l. plante, se toarnă un pahar cu apă clocotită și se pune la foc mic timp de 10 minute. Se răcește lichidul și se filtrează. Luați înainte de fiecare masă. Cursul durează o lună.
Suc de sfeclă roșie. Rade sfecla cruda, adauga 1 lingura. l. zahar granulat. Lăsați pasta peste noapte. Dimineața, stoarceți sucul și beți înainte de micul dejun. Durata tratamentului este de 2-3 săptămâni.
Ulei de susan. Folosit atât pentru tratament, cât și pentru prevenire. Luați de 3-4 ori pe zi după mese.

Caracteristici în timpul sarcinii

Nivelul de agregare în timpul sarcinii este de mare importanță. Cert este că întreruperea acestui proces duce la consecințe grave.

Norma în timpul sarcinii este considerată a fi 150–380 x 10^9/l.

O ușoară creștere a indicatorului este asociată cu circulația sanguină placentară și este considerată normală. Pragul superior nu trebuie să depășească 400 x 10^9/l.

Nivelul normal de agregare cu adăugarea oricărui inductor este de 30-60%.

Hiperagregarea

Hiperagregarea trombocitară este periculoasă nu numai pentru mamă, ci și pentru copil, deoarece poate provoca avort spontan sau avort spontan în stadiile incipiente. Medicii numesc principalele motive pentru creșterea agregării trombocitelor în timpul sarcinii:

deshidratarea corpului ca urmare a vărsăturilor, mișcărilor intestinale frecvente, regim insuficient de băut;
boli care pot provoca o creștere secundară a nivelului trombocitelor.

Femeile însărcinate trebuie să fie supuse unui examen medical și să fie supuse unor teste regulate. Numai așa se poate observa în timp o abatere de la normă și se pot lua măsurile corespunzătoare.

Cu o creștere moderată a nivelului de coagulare, se recomandă ajustarea dietei. Ar trebui să consumați alimente care vă subțiază plasma sanguină. Acestea sunt uleiurile de semințe de in și de măsline, ceapa, suc de roșii. Dieta ar trebui să includă alimente care conțin magneziu:

Dacă dieta nu aduce rezultate, se prescrie un tratament medicamentos.

Hipoagregarea

O scădere a capacității de agregare nu este mai puțin periculoasă pentru sănătatea gravidei și a fătului decât hiperagregarea. În această stare, vasele devin fragile, apar vânătăi pe corp, iar gingiile încep să sângereze. Acest lucru se întâmplă din cauza unei încălcări a compoziției calitative a celulelor sanguine sau a producției insuficiente a acestora. Hipoagregarea poate provoca sângerări uterine în timpul și după naștere.

Scăderea nivelului trombocitelor este provocată de următorii factori:

luarea de medicamente - diuretice, antibacteriene;
boli autoimune și endocrine;
alergie;
toxicoză severă;
alimentație proastă;
lipsa vitaminelor B12 și C.

Pentru a îmbunătăți sinteza celulelor sanguine, femeii i se recomandă să consume alimente bogate în vitaminele B și C:

Medicul prescrie medicamente speciale care au un efect benefic asupra sistemului hematopoietic fără a avea un efect negativ asupra copilului.

Pentru a evita consecințele negative și riscurile asociate cu hiper- sau hipoagregarea, medicii recomandă efectuarea unui studiu asupra capacității de agregare a trombocitelor chiar și atunci când planifică o sarcină.

Caracteristici la copii

În ciuda faptului că o capacitate de agregare crescută se găsește de obicei la populația adultă, recent s-a înregistrat o creștere a cazurilor de boală la copii.

Hiperagregarea poate fi fie ereditară, fie dobândită. Cauzele nivelului crescut de trombocite nu sunt foarte diferite la adulți. În principal:
- boli ale sistemului circulator;
- boli infecțioase și virale;
- intervenție chirurgicală.

La copiii cu vârsta sub un an, hiperagregarea poate fi cauzată de deshidratare și anemie. În adolescență, situațiile stresante și creșterea fiziologică a organismului joacă un rol important.

Tratamentul începe cu aflarea cauzei abaterii de la norma în capacitatea de agregare a trombocitelor. Uneori este suficient să vă ajustați dieta și regimul de băut. În unele cazuri, este necesar tratamentul bolii care a cauzat anomalia.

Dacă este necesar, un hematolog va efectua o examinare suplimentară și va prescrie medicamente în funcție de vârsta pacientului și severitatea bolii.

De ce scade nivelul trombocitelor - video

Un studiu al nivelului de agregare a trombocitelor este o procedură de diagnosticare importantă care vă permite să identificați boli grave, să reduceți riscul de complicații și să efectuați o terapie în timp util.

Imprimare

Materialul este publicat doar în scop informativ și în niciun caz nu poate fi considerat un substitut al consultației medicale cu un specialist într-o instituție medicală. Administrația site-ului nu este responsabilă pentru rezultatele utilizării informațiilor postate. Pentru întrebări de diagnostic și tratament, precum și pentru prescrierea medicamentelor și determinarea regimului lor de dozare, vă recomandăm să consultați un medic.

27.1. Medicamente care reduc agregarea trombocitară (agenți antiplachetari)

Tetaza produce tromboxan A2, un stimulator activ al agregării plachetare și un vasoconstrictor. Odată eliberat în fluxul sanguin, tromboxanul A 2 stimulează receptorii de tromboxan de pe membranele trombocitelor. Ca rezultat, fosfolipaza C este activată prin proteinele Cq asociate cu acești receptori și formarea de

Orez. 27-1. Aderența și agregarea trombocitelor în timpul leziunii peretelui vascular: EC - celulă endotelială; VW - factorul von Willebrand; TxA2 - tromboxan A2; PGI 2 - prostaciclină; NO - factor de relaxare endotelial; GP - glicoproteine; GP llb/llla - glicoproteine llb/llla (De la: Katzung B.G. Bazic and Clinical Pharmacology - NY, 2001, cu modificările ulterioare)

Prostaciclina (prostaglandina I 2) are efectul opus asupra agregării plachetare. La fel ca tromboxanul, prostaciclina

Se poate distinge următoarea secvență de evenimente principale care conduc la agregarea trombocitelor (vezi Diagrama 27-1).

Se disting următoarele grupuri de agenți care reduc agregarea trombocitară.

Agenți care inhibă sinteza tromboxanului A2. - Inhibitori de ciclooxigenază:

Schema 27.1. Mecanismul de agregare a trombocitelor

Inhibitori de ciclooxigenază și tromboxan sintetazei: indobufen.

Agenți care stimulează receptorii de prostaciclină:

Agenți care interferează cu efectul ADP asupra trombocitelor:

Agenți care inhibă fosfodiesteraza trombocitară:

Agenți care blochează glicoproteinele IIb/IIIa ale membranelor plachetare.

Anticorpi monoclonali: abciximab.

Blocanți sintetici ai glicoproteinelor IIb/IIIa: eptifibatidă; tirofiban.

Agenți care inhibă sinteza tromboxanului A2

Ca agent antiagregant plachetar, acidul acetilsalicilic este utilizat pentru angina instabilă, pentru prevenirea infarctului miocardic, a accidentului vascular cerebral ischemic și a trombozei vasculare periferice, pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge în timpul grefei de bypass coronarian și a angioplastiei coronariene. Acidul acetilsalicilic este prescris pe cale orală în doze de mg (pentru anumite indicații - în intervalul de doze de la 50 la 325 mg) o dată pe zi pentru o perioadă lungă de timp. În prezent, medicii au la dispoziție preparate cu acid acetilsalicilic destinate prevenirii trombozei, care conțin mg de substanță activă, inclusiv comprimate acoperite enteric - Acecardol*, Aspicor*, Cardiopyrin*, Aspirin Cardio*, Novandol*, Thrombo ACC* şi altele.Efectul antiplachetar al acidului acetilsalicilic apare rapid (în câteva minute). Formele de dozare acoperite enteric încep să acționeze mai lent, dar cu utilizarea pe termen lung, eficacitatea lor nu este practic diferită de cea a tabletelor convenționale. Pentru a obține un efect mai rapid, tabletele de acid acetilsalicilic trebuie mestecate.

Agenți care stimulează receptorii de prostaciclină

O altă modalitate de a reduce agregarea trombocitară este stimularea receptorilor de prostaciclină. În acest scop folosesc

Agenți care interferează cu acțiunea ADP asupra trombocitelor

Inhibitori ai fosfodiesterazei plachetare

Când utilizați dipiridamol, dureri de cap, amețeli, hipotensiune arterială, simptome dispeptice,

Agenți care blochează glicoproteinele IIb/IIIa ale membranelor plachetare

Acest grup de agenți antiplachetari, care interacționează direct cu glicoproteinele IIb/IIIa ale membranelor plachetare și perturbă legarea acestora de fibrinogen, a apărut relativ recent.

Pentru a continua descărcarea, trebuie să colectați imaginea:

Medicamente care reduc agregarea trombocitară și eritrocitară. Caracteristicile farmacocineticii. Efecte secundare. 19.1.1. MEDICAMENTE CARE REDUC AGREGAȚIA PLACHETARE (ANTIPLACHETARE)

Agregarea trombocitară este în mare măsură reglată de sistemul tromboxan-prostaciclină. Ambii compuși sunt formați din endoperoxizi ciclici, care sunt produse ale transformării acidului arahidonic în organism (vezi diagrama 24.1) și acționează asupra receptorilor de tromboxan și, respectiv, de prostaciclină.

Tromboxanul A 2 (TXA 2) crește agregarea trombocitară și provoacă vasoconstricție severă (Fig. 19.1). Se sintetizează în trombocite. Mecanismul creșterii agregării plachetare este în mod evident asociat cu stimularea fosfolipazei C datorită efectului de activare al tromboxanului asupra receptorilor de tromboxan. Aceasta crește formarea de inozitol 1,4,5-trifosfat și diacilglicerol și astfel crește conținutul de Ca 2+ al trombocitelor. Tromboxanul este un compus foarte instabil (t 1/2 = 30 s la 37°C).

Alături de tromboxan, stimulatorii agregării plachetare includ și colagenul peretelui vascular, trombina, ADP, serotonina, prostaglandina E 2 și catecolaminele.

Rolul exact opus îl joacă prostaciclina (prostaglandina I 2; PG1 2). Inhibă agregarea trombocitelor și provoacă vasodilatație. Este cel mai activ inhibitor endogen al agregării plachetare. În concentrații mari, inhibă aderența (lipirea) trombocitelor la stratul subendotelial al peretelui vascular (previne interacțiunea acestora cu colagenul). Sinteză

Prostaciclina este produsă în principal de endoteliul vascular; cantitatea sa cea mai mare este cuprinsă în intima vaselor de sânge. Prostaciclina circulă și în sânge. Efectul său principal este că stimulează receptorii de prostaciclină și adenilat ciclaza asociată acestora și crește conținutul de cAMP din trombocite și peretele vascular (conținutul de Ca 2 + intracelular scade).

Pe lângă prostaciclină, agregarea este redusă de prostaglandinele E 1 și D, oxid nitric (NO), heparină, AMP, adenozină, antagoniști ai serotoninei etc.

În scopuri practice, agenții care împiedică agregarea trombocitelor sunt de mare importanță. Acţionează în următoarele direcţii:

I. Inhibarea activității sistemului tromboxan

1. Scăderea sintezei tromboxanilor

A. Inhibitori de ciclooxigenază (acid acetilsalicilic)

b. Inhibitori de tromboxan sintetaza (dazoxiben)

2. Blocul receptorului de tromboxan 1

3. Substante cu actiune mixta(1b + 2; ridogrel)

II. Activitate crescută a sistemului prostaciclinei

1. Agenți care stimulează receptorii de prostaciclină(epoprostenol)

III. Agenți care inhibă legarea fibrinogenului de receptorii de glicoproteine plachetare (GP IIb/IIIa)

1 Au fost obținute o serie de blocanți ai receptorilor de tromboxan și sunt în stadiul de cercetare (Daltroban).

1. Antagonişti ai receptorilor glicoproteici(abciximab, tirofiban)

2. Medicamente care blochează receptorii de purină trombocitară și previn efectul stimulator al ADP asupra acestora (receptorii glicoproteici nu sunt activați)(ticlopidină, clopidogrel)

IV. Agenți de diferite tipuri de acțiune (dipiridamol, anturan).

Cel mai frecvent agent antiagregant plachetar în practică este acidul acetilsalicilic (aspirina) (vezi capitolele 8; 8.2 și 24). Este un inhibitor al ciclooxigenazei, în urma căruia sinteza endoperoxizilor ciclici și a metaboliților lor tromboxan și prostaciclină este întreruptă. Cu toate acestea, ciclooxigenaza trombocitară este mai sensibilă decât o enzimă similară din peretele vascular. Prin urmare, sinteza tromboxanului este suprimată într-o măsură mai mare decât prostaciclina. Această diferență de efect este deosebit de clară atunci când se utilizează medicamentul în doze mici. Ca urmare, predomină efectul antiplachetar, care poate dura câteva zile, ceea ce se explică prin ireversibilitatea efectului inhibitor al acidului acetilsalicilic asupra ciclooxigenazei plachetare. Trombocitele nu sintetizează din nou ciclooxigenaza. Este completat numai în timpul formării de noi trombocite („viața” trombocitelor se măsoară la 7-10 zile). În același timp, ciclooxigenaza peretelui vasului își restabilește activitatea în câteva ore. Prin urmare, durata reducerii nivelurilor de tromboxan este mai mare decât cea a prostaciclinei.

A fost sintetizat un nou medicament, nitroaspirina, care elimină oxidul nitric din organism. După cum se știe, acesta din urmă este unul dintre compușii endogeni antiplachetari. Astfel, inhibarea agregării plachetare de către nitroaspirină se datorează inhibării ciclooxigenazei (ceea ce duce la scăderea biosintezei tromboxanului) și producției de NO. Efectul negativ asupra membranei mucoase a tractului digestiv al nitroaspirinei este mai puțin pronunțat decât cel al acidului acetilsalicilic (aspirina). În plus, datorită eliberării de NO, medicamentul are un efect antihipertensiv.

Cercetările care vizează crearea de substanțe care inhibă tromboxan sintetaza, adică, au atras un interes considerabil. substanţe care reduc selectiv sinteza tromboxanului (vezi Fig. 19.1). Astfel de agenți ar trebui, teoretic, să suprime agregarea trombocitelor mai specific și mai eficient. În principiu, această problemă a fost rezolvată: a fost sintetizat un derivat de imidazol numit dazoxiben, care blochează selectiv tromboxan sintaza. Cu toate acestea, așteptările nu au fost îndeplinite, deoarece monoterapia cu dazoxiben a fost ineficientă. Acest lucru se datorează în mod evident acumulării de substanțe proagregante (endoperoxizi ciclici) pe fondul acțiunii sale, formate în calea ciclooxigenazei pentru conversia acidului arahidonic, care stimulează receptorii tromboxanici. În medicina practică, dazoxibenul este utilizat în combinație cu acidul acetilsalicilic. Blocanții receptorilor tromboxanici (daltroban) și mai ales medicamentele care combină această acțiune cu inhibarea tromboxanului sintetazei (ridogrel) sunt mai promițători, dar necesită un studiu mai atent.

Medicamentele de mai sus reduc agregarea trombocitelor prin inhibarea sistemului tromboxan. A doua posibilitate este activarea sistemului prostaciclinei. Acest lucru se poate face prin influențarea receptorilor corespunzători sau prin creșterea activității prostaciclinei sintetazei.

Principiul acțiunii antiplachetare a prostaciclinei este discutat mai sus. În plus, medicamentul provoacă vasodilatație și scade tensiunea arterială. Ținând cont de stabilitatea sa scăzută (t 1/2 = 3 min la 37°C), s-a încercat să fie administrat la pacienți sub forma unei perfuzii intra-arteriale de lungă durată (multe ore) pentru afecțiunile vasculare inferioare. extremitatile. Prostaciclina a provocat o îmbunătățire persistentă (în decurs de 3 zile) a circulației sângelui în mușchi și alte țesuturi, a eliminat durerea ischemică și a promovat vindecarea ulcerelor trofice. Acest efect este asociat cu inhibarea locală a agregării trombocitelor și vasodilatației. Medicamentul prostaciclină se numește epoprostenol.

A fost sintetizat un analog al prostaciclinei mai stabil din punct de vedere chimic, carbaciclina. Cu toate acestea, s-a dovedit a fi instabil și într-un mediu biologic. Carbaciclina, atunci când este administrată intravenos, reduce agregarea trombocitelor. Experimentul a arătat că efectul persistă pe toată durata perfuziei și nu mai mult de 10 minute după încetarea acesteia. Datorită duratei lor scurte de acțiune, ambele substanțe sunt improprii utilizării practice. Este de dorit să se creeze medicamente cu acțiune prelungită care să fie eficiente prin diferite căi de administrare. Cu toate acestea, epoprostenolul și-a găsit domeniul de aplicare: se recomandă utilizarea în timpul hemodializei (în loc de heparină), deoarece reduce aderența trombocitelor pe membrana de dializă și nu provoacă sângerare. Medicamentul este, de asemenea, utilizat pentru hemossorbție și circulație extracorporală. În plus, este utilizat pentru hipertensiunea pulmonară (efect vasodilatator + antiplachetar).

Ideea creării de agenți antiplachetari care activează selectiv sinteza prostaciclinei endogene este de interes fără îndoială. Prostaciclina sintetaza, care asigură acest proces, se găsește în celulele endoteliale și este absentă în trombocite și poate fi o „țintă” pentru acțiunea substanțelor farmacologice. Cu toate acestea, medicamente de acest fel nu au fost încă obținute.

În ultimii ani, substanțele care acționează asupra receptorilor glicoproteici (GP IIb/IIIa) ai trombocitelor au atras multă atenție (Fig. 19.2). Acești receptori joacă un rol critic în agregarea trombocitelor. Medicamentele care le afectează activitatea sunt împărțite în 2 grupe. Primul este blocanții competitivi sau necompetitivi ai receptorilor glicoproteici (abciximab, tirofiban etc.). Al doilea grup este reprezentat de medicamente care interferează cu efectul activator al ADP asupra trombocitelor și cu expresia receptorilor lor glicoproteici (ticlopidină, clopidogrel). În ambele cazuri, legarea fibrinogenului și a unui număr de alți factori de receptorii glicoproteici nu are loc sau scade, ceea ce stă la baza efectului antiplachetar al acestor substanțe.

Blocanții receptorilor de glicoproteine, în funcție de structura lor chimică, aparțin următoarelor grupe:

1. Anticorpi monoclonali- abciximab.

2. Peptide sintetice- eptifibatidă.

3. Compuși sintetici nepeptidici- tirofiban.

Primul medicament din acest grup introdus în practica medicală a fost abciximab (reopro), un blocant necompetitiv al receptorilor glicoproteici (IIb/IIIa) ai trombocitelor. Împiedică fibrinogenul și o serie de alți compuși să se lege de acești receptori. Datorită acestui fapt, medicamentul reduce agregarea trombocitelor și formarea ulterioară a cheagurilor de sânge. Efectul antiplachetar maxim se observă atunci când cel puțin 80% dintre receptorii glicoproteici sunt legați. Medicamentul are și activitate anticoagulantă.

Abciximab este un fragment dintr-un anticorp monoclonal special.

Se administrează intravenos deodată sau prin perfuzie. Legarea de receptori are loc rapid (în decurs de 5-30 de minute). Efectul maxim se dezvoltă după aproximativ 2 ore.După oprirea administrării medicamentului, efectul pronunțat durează până la 1 zi, iar efectele reziduale de blocare a receptorilor glicoproteici pot persista mai mult de 10 zile.

Este utilizat pentru intervenții chirurgicale pe vasele coronare, pentru angina pectorală și infarctul miocardic. Adesea combinat cu heparine, precum și cu fibrinolitice.

Cel mai frecvent efect secundar este creșterea sângerării în diferite locații. Sunt posibile reacții alergice, trombocitopenie, hipotensiune arterială, bradicardie, dispepsie etc.

Căutările ulterioare pentru antagonişti ai receptorilor de glicoproteine au avut ca scop crearea de medicamente obţinute prin sinteză chimică. Un număr de astfel de agenți antiplachetari sunt acum cunoscuți pentru administrare intravenoasă și enterală. Una dintre ele este peptida ciclică eptifibatida (integrilina). Se leagă în mod specific de receptorii glicoproteinei IIb/IIIa, împiedicând fibrinogenul să interacționeze cu aceștia. Se administrează intravenos. Acționează mai rapid și are o durată mai scurtă decât abciximabul. După oprirea perfuziei, efectul dispare în 2-8 ore;

1,5-2,5 ore.Aproximativ 25% din substanță se leagă de proteinele plasmatice din sânge. Metabolizat parțial în ficat. 40-50% este excretat prin rinichi, în mare parte nemodificat.

Grupul de blocanți competitivi ai receptorilor glicoproteici include și compusul non-peptidic tirofiban (agrastat). Mecanismul de reducere a agregării trombocitelor și indicațiile de utilizare sunt similare cu cele pentru abciximab.

Medicamentul se administrează intravenos. Are o durată de acțiune mai scurtă decât abciximabul. După oprirea perfuziei, agregarea trombocitară este restabilită în 4-8 ore.Se metabolizează într-o mică măsură. = aproximativ 2 ore.Excretat în principal nemodificat de către rinichi (65%) și intestine (25%).

Medicamentele sintetice pot provoca, de asemenea, sângerare, trombocitopenie și reacții alergice.

Al doilea grup de substanțe (ticlopidină, clopidogrel) acționează după un principiu diferit. Ele nu afectează direct receptorii glicoproteici. Mecanismul efectului lor antiplachetar este că ele interferează cu efectul stimulator al ADP asupra receptorilor purinici (P 2Y) ai trombocitelor. În același timp, trombocitele și receptorii glicoproteici nu sunt activați, ceea ce împiedică interacțiunea acestora din urmă cu fibrinogenul.

Ticlopidina (ticlidul) are activitate antiplachetă pronunțată. Eficient atunci când este administrat enteral. Efectul se dezvoltă treptat și atinge maxim după 3-5 zile. Ticlopidina în sine este inactivă. În ficat este rapid metabolizat și din acesta se formează compuși activi, adică. Ticlopidina este un promedicament. Folosit pentru angina instabilă pentru a preveni infarctul miocardic, pentru a reduce incidența complicațiilor trombotice după operații la inimă și vasele de sânge etc. Efectele secundare sunt observate destul de des. Acestea includ dispepsia, erupția cutanată și creșterea nivelului sanguin de lipoproteine aterogene. Uneori apar leucopenie, agranulocitoză și pancitopenie, de aceea este necesară monitorizarea sistematică a sângelui. La primele semne de încălcare a leucopoiezei, medicamentul trebuie întrerupt. Ticlopidina este de obicei prescrisă pentru intoleranța la acidul acetilsalicilic.

Clopidogrelul aparține, de asemenea, grupului de medicamente ticlopidine. Este un prodrog. În ficat, din acesta se formează un metabolit activ, care oferă un efect antiplachetar. Blochează selectiv și ireversibil receptorii cu care interacționează ADP și, în mod similar cu ticlopidina, elimină activarea receptorilor glicoproteici GP IIb/IIIa. Ca urmare, agregarea trombocitelor este afectată.

Medicamentul se administrează pe cale orală o dată pe zi. Se absoarbe rapid, dar nu complet (aproximativ 50%). Concentrația maximă din sânge se acumulează după aproximativ 1 oră.Majoritatea substanței și metaboliților se leagă de proteinele plasmatice

sânge. Ele sunt excretate de rinichi și intestine. t 1/2 metabolit

8 ore.La administrarea zilnică a medicamentului, efectul antiplachetar maxim (inhibarea cu 40-60%) se dezvoltă după 3-7 zile.

Medicamentul este relativ bine tolerat. În comparație cu ticlopidina, efectele secundare asupra pielii (diverse erupții cutanate), tractului digestiv (sângerare) și compoziția sângelui periferic (neutropenie) sunt mai puțin frecvente. Mai puțin frecvent decât acidul acetilsalicilic, provoacă sângerări gastrointestinale și ulcerații ale membranei mucoase, dar diareea și erupțiile cutanate sunt mai frecvente.

Grup de droguri diferite tipuri de acțiuni include dipiridamol și anturan.

Dipiridamolul (Curantyl) este cunoscut ca un dilatator coronarian (vezi capitolul 14.3). Cu toate acestea, are o anumită activitate antiplachetă. Mecanismul acțiunii sale nu este bine înțeles. Se știe că inhibă fosfodiesteraza și crește semnificativ conținutul de cAMP din trombocite. In plus, potenteaza efectul adenozinei, care inhiba agregarea trombocitelor si are un efect vasodilatator. Acesta din urmă se datorează faptului că dipiridamolul inhibă captarea și metabolismul adenozinei de către eritrocite și celulele endoteliale. In plus, potenteaza actiunea prostaciclinei. Cele mai frecvente efecte secundare sunt durerea de cap, dispepsia și erupția cutanată. De obicei, dipiridamolul este utilizat în combinație cu anticoagulante indirecte sau acid acetilsalicilic.

Medicamentul anturan (sulfinpirazonă) este un medicament împotriva gutei (vezi capitolul 25). Împreună cu aceasta, inhibă aderența plachetară 1 și are activitate antiplachetă. Poate că acesta din urmă este asociat cu inhibarea ciclooxigenazei și/sau cu un efect asupra membranei trombocitelor, precum și cu o scădere a eliberării de ADP și serotonina, care promovează agregarea trombocitară. Eficacitatea medicamentului este scăzută.

46. Agonişti ai receptorilor centrali α-adrenergici. Clasificare. Mecanism de acțiune. Farmacodinamică, farmacocinetică. Indicații, contraindicații, efecte secundare. Interacțiuni posibile cu medicamente din alte grupuri. Agoniştii receptorilor centrali alfa2-adrenergici

Agoniştii receptorilor α2-adrenergici centrali stimulează receptorii α2-adrenergici din regiunea nucleului tractului solitar cu inhibarea ulterioară a impulsurilor simpatice în medula oblongata. Aceasta duce la o scădere a activității sistemului nervos simpatic și la o creștere a tonusului nervului vag, ceea ce determină o scădere a rezistenței vasculare periferice totale și a debitului cardiac. Ca urmare, tensiunea arterială scade.

Acest grup de medicamente include guanfacina (Estulik), clonidina (Gemiton, Catapressin, Clonidine), metildopa (Aldomet, Dopegit).

Guanfacina, atunci când este administrată pe cale orală, este aproape complet absorbită din tractul gastrointestinal. Concentrația maximă în sânge se creează după 2 ore, iar în structurile creierului - după 4 ore Timpul de înjumătățire al guanfacinei este de ore, deci poate fi luat de 1-2 ori pe zi. Un nivel stabil de guanfacină în sânge este stabilit în a 4-a zi după începerea medicamentului. După întreruperea acesteia, tensiunea arterială revine la nivelul inițial în 2-4 zile.

Clonidina este bine absorbită după administrarea orală. Concentrația sa maximă în plasmă este atinsă după 3-5 ore.Timpul de înjumătățire al medicamentului este de ore, durata de acțiune variază de la 2 la 24 de ore.După administrare orală, 60% din medicament este excretat prin rinichi, în principal într-o formă inactivă.

După administrarea orală de metildopa, aproximativ 50% din substanță intră în circulația sistemică. Efectul hipotensiv maxim apare la 4-6 ore după administrarea orală și continuă ore întregi. Cu un curs de tratament, efectul hipotensiv apare în a 2-5-a zi. Medicamentul este excretat relativ rapid prin urină, în principal nemodificat.

§ Locul în terapie

Agoniştii receptorilor α2-adrenergici sunt utilizaţi pentru a trata hipertensiunea arterială.

Guanfacina poate fi utilizată pentru simptomele de sevraj la opioide.

Clonidina este, de asemenea, prescrisă pentru glaucomul cu unghi deschis (ca monoterapie sau în combinație cu alte medicamente care scad presiunea intraoculară).

Următoarele reacții adverse pot apărea în timpul utilizării agoniştilor receptorilor centrali α2-adrenergici:

§ Din sistemul digestiv: gura uscata, lipsa poftei de mancare, greata, varsaturi, crampe stomacale, constipatie, scaderea secretiei gastrice.

§ Din sistemul nervos central: somnolență, amețeli, cefalee, leșin, încetinirea vitezei reacțiilor psihice și motorii, slăbiciune, depresie, anxietate, tensiune, nervozitate, agitație psihomotorie, tremur al mâinilor și degetelor, confuzie.

§ Din sistemul cardiovascular: hipotensiune arterială ortostatică, bradicardie.

§ Din organul vederii: conjunctivită (uscăciune, mâncărime, arsuri la ochi).

§ Altele: transpiratie, congestie nazala, scaderea potenta, scaderea libidoului.

Dacă încetați brusc să luați guanfacină și clonidină, poate apărea sindromul de sevraj (creșterea tensiunii arteriale, nervozitate, dureri de cap, tremor, greață).

Metildopa poate duce la dezvoltarea miocarditei, anemiei hemolitice, leucopeniei, trombocitopeniei, sindromului asemănător lupusului și boli hepatice.

Cu utilizarea pe termen lung a metilodopei (1,5-3 luni), se poate dezvolta tahifilaxia. În aceste cazuri, este necesară creșterea dozei de medicament.

Contraindicațiile pentru utilizarea medicamentelor din acest grup sunt: hipersensibilitate, hipotensiune arterială, șoc cardiogen, tulburări de conducere cardiacă, depresie, sarcină, alăptare.

Metildopa este contraindicată în boli hepatice active, disfuncție renală severă, parkinsonism, feocromocitom, porfirie.

Agoniştii receptorilor central α 2 -adrenergici sunt prescrişi cu prudenţă în cazurile de ateroscleroză severă a arterelor coronare şi a vaselor cerebrale, după un infarct miocardic recent.

O scădere a efectului antihipertensiv al guanfacinei este posibilă cu utilizarea concomitentă cu antagonişti ai receptorilor α2-adrenergici (fentolamină, iohimbina), medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi estrogeni. Se observă o creștere a efectului antihipertensiv al guanfacinei atunci când este utilizată concomitent cu diuretice, beta-blocante și vasodilatatoare periferice.

Când guanfacina este utilizată simultan cu antipsihotice, efectul sedativ al acestui medicament poate fi îmbunătățit.

Simpatoliticele (rezerpină și guanetidină) epuizează rezervele de norepinefrină în terminațiile adrenergice ale fibrelor simpatice și inhibă efectul hipotensiv al clonidinei. Efectul hipotensiv al clonidinei este redus atunci când este utilizată concomitent cu antidepresive triciclice (imipramină, clomipramină, desipramină).

Antidepresivele triciclice și beta-blocantele cresc riscul de apariție a hipertensiunii arteriale după întreruperea tratamentului cu clonidină.

Când clonidina este prescrisă simultan cu propranolol și atenolol, se observă un efect hipotensiv aditiv, apare gură uscată și efectul sedativ al medicamentului crește.

Efectul sedativ al clonidinei devine mai pronunțat odată cu utilizarea simultană a contraceptivelor hormonale orale.

Pe fondul utilizării combinate a clonidinei și ciclosporinei, concentrația acesteia din urmă în plasma sanguină poate crește.

Întărirea efectului antihipertensiv al metildopei este posibilă cu utilizarea concomitentă cu tranchilizante, fenfluramină, clorpromazină.

O scădere a efectului antihipertensiv al metildopei se observă atunci când este combinată cu antidepresive triciclice, antiinflamatoare nesteroidiene, săruri de fier (sulfat de fier, gluconat de fier).

Când metildopa este prescrisă cu beta-blocante, se poate dezvolta hipotensiune arterială ortostatică. Când se administrează anestezie (fluorotan, tiopental de sodiu) în timpul terapiei cu metildopa, este posibil colapsul.

Nu se recomandă ca metildopa să fie prescrisă concomitent cu inhibitori MAO și levodopa. În acest ultim caz, acest lucru se datorează faptului că poate exista o creștere a efectului antiparkinsonian al levodopei și a efectului hipotensiv al mitildopei.

47. Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Blocante ale receptorilor de angiotensină. Clasificare. Mecanism de acțiune. Farmacodinamică, farmacocinetică. Indicații, contraindicații, efecte secundare. Interacțiuni posibile cu medicamente din alte grupe.Inhibitorii ECA (inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, inhibitorii ECA) sunt un grup de compuși chimici naturali și sintetici utilizați pentru tratamentul și prevenirea bolilor cardiace (de obicei în doze care nu reduc tensiunea arterială) și renale. eșecul, la scăderea tensiunii arteriale, în chirurgia plastică, pentru protecție împotriva radiațiilor ionizante. Descoperit prin studierea peptidelor conținute în veninul jaraka obișnuit ( Bothrops jararaca). Medicamentele inhibitoare ale ECA sunt cele mai utilizate pe scară largă pentru a trata hipertensiunea arterială și insuficiența cardiacă.

Inhibitorii ECA inhibă acțiunea enzimei de conversie a angiotensinei, care transformă angiotensina I biologic inactivă în hormonul angiotensină II, care are un efect vasoconstrictor. Ca rezultat al impactului asupra sistemului renină-angiotensină, precum și al îmbunătățirii efectelor sistemului kalikreină-kinină inhibitori ai ECA au efect hipotensiv.

Inhibitorii ECA încetinesc descompunerea bradikininei, un vasodilatator puternic care stimulează dilatarea vaselor de sânge prin eliberarea de oxid nitric (NO) și prostaciclină (prostaglandina I2).

Clasificarea inhibitorilor ECA

· Preparate care conţin grupări sulfhidril: captopril, zofenopril.

· Medicamente care conţin dicarboxilat: enalapril, ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, benazepril.

· Medicamente care conțin fosfonați: fosinopril.

· Inhibitori naturali ai ECA.

Casokininele și lactokininele sunt produse de descompunere a cazeinei și a zerului care apar în mod natural după consumul de produse lactate. Rolul în scăderea tensiunii arteriale este neclar. Lactotripeptidele Val-Pro-Pro și Ile-Pro-Pro sunt produse de probioticele Lactobacillus helveticus sau sunt produse de descompunere ai cazeinei și au efect antihipertensiv. Inhibitorii ECA reduc tensiunea arterială prin reducerea rezistenței vasculare periferice totale. Debitul cardiac și ritmul cardiac nu se schimbă prea mult. Aceste medicamente nu provoacă tahicardie reflexă, caracteristică vasodilatatoarelor directe. Absența tahicardiei reflexe se realizează prin setarea nivelului de activare a baroreceptorilor la un nivel mai scăzut sau prin activarea sistemului nervos parasimpatic.

Beneficiile clinice ale inhibitorilor ECA

Inhibitorii ECA reduc proteinuria, prin urmare sunt deosebit de importanți pentru tratamentul pacienților cu boală cronică de rinichi. Acest efect este important și la pacienții diagnosticați cu diabet zaharat, motiv pentru care aceste medicamente au statutul de medicamente de elecție pentru tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienții cu diabet zaharat. Aceste efecte par a fi asociate cu o hemodinamică renală îmbunătățită și o scădere a rezistenței arteriolelor eferente, ceea ce reduce presiunea în capilarele glomerulare. Aceste medicamente reduc, de asemenea, mortalitatea prin infarct miocardic și insuficiență cardiacă. Beneficiul inhibitorilor ECA a fost demonstrat pentru toate gradele de severitate a IC, precum și la pacienții cu disfuncție ventriculară stângă asimptomatică; beneficiul a fost demonstrat și la pacienții cu infarct miocardic anterior. În general, a existat o reducere semnificativă a spitalizărilor pentru infarct miocardic și IC (odds ratio 0,72, 95% CI 67–78%). Aceasta înseamnă că tratarea a 100 de pacienți va preveni cel puțin un eveniment din 7 pacienți.

Inhibitorii ECA sunt bine tolerați deoarece provoacă mai puține reacții idiosincratice și nu au efecte secundare metabolice în comparație cu beta-blocantele și diureticele.

Gama de reacții adverse: hipotensiune arterială, tuse uscată, hiperkaliemie, insuficiență renală acută (la pacienții cu stenoză bilaterală a arterei renale), potențial fetopatic (contraindicat în sarcină), erupții cutanate, disgezie, angioedem, neutropenie, hepatotoxicitate, scăderea libidoului, sindrom Stevens-Johnson .

Cercetătorii canadieni raportează că utilizarea inhibitorilor ECA crește riscul pacienților de cădere și fracturi cu 53%. Se presupune că acest efect al medicamentelor poate fi asociat atât cu modificări ale structurii osoase, cât și cu probabilitatea unei scăderi semnificative a presiunii la schimbarea poziției corpului.

Blocante lente ale canalelor de calciu. Clasificare. Mecanism de acțiune. Farmacodinamică, farmacocinetică. Indicații, contraindicații, efecte secundare. Interacțiuni posibile cu medicamente din alte grupuri. Blocante ale canalelor de calciu

Blocanții canalelor de calciu (antagoniștii de calciu) elimină eficient simptomele multor boli cardiovasculare, ajută la reducerea severității tulburărilor patologice și, în unele cazuri, au un efect benefic asupra prognosticului.

Clasificarea antagoniștilor de calciu se bazează pe diferențele în structura chimică și selectivitatea tisulară. Antagoniștii de calciu de prima generație includ tablete și capsule convenționale de nifedipină, verapamil și idiltiazem. Antagoniștii de calciu din a doua generație sunt reprezentați de noi forme de dozare de nifedipină, verapamil și diltiazem, precum și de noi derivați dihidropiridină-lodipină și lacidipină, care sunt uneori clasificați ca antagoniști de calciu de a treia generație.

Noile forme de dozare ale antagoniştilor de calciu sunt reprezentate de tablete sau capsule retardate, tablete cu eliberare bifazică sau sisteme terapeutice medicamentoase.

Antagoniștii de calciu sunt blocanți selectivi ai „canalelor lente de calciu” (tip L), localizați în tractul sinoatrial, atrioventricular, fibrele Purkinje, miofibrilele miocardice, celulele musculare netede vasculare și mușchii scheletici. Au un efect vasodilatator pronunțat și au următoarele efecte principale:

1. antianginos, antiischemic;

3. organoprotector (cardioprotector, nefroprotector);

6. scăderea presiunii în artera pulmonară și dilatarea bronhiilor - unii antagonişti ai calciului (dihidropiridine);

7. scăderea agregării trombocitelor.

Efectul antianginos este asociat atât cu efectul direct al antagoniștilor de calciu asupra miocardului și vaselor coronare, cât și cu efectul acestora asupra hemodinamicii periferice. Blocând intrarea ionilor de calciu în cardiomiocit, aceștia reduc conversia energiei legate de fosfat în lucru mecanic, reducând astfel capacitatea miocardului de a dezvolta tensiune mecanică și, în consecință, reducând contractilitatea acestuia. Acțiunea acestor medicamente asupra peretelui vaselor coronare duce la extinderea lor (efect antispastic) și la creșterea fluxului sanguin coronarian. Din această cauză, aportul de oxigen către miocard crește, iar efectul asupra arterelor periferice (vasodilatația arterială) duce la scăderea rezistenței periferice și a tensiunii arteriale (reducerea postsarcinii), ceea ce reduce activitatea inimii și a miocardului. nevoie de oxigen. În acest caz, efectul antianginos este combinat cu un efect cardioprotector (de exemplu, în timpul ischemiei miocardice, al cărei mecanism este de a preveni încărcarea cardiomiocitelor cu ioni de calciu).

Efectul hipotensiv al antagoniștilor de calciu este asociat cu vasodilatația periferică, care nu numai că reduce tensiunea arterială, dar crește și fluxul de sânge către organele vitale - inima, creierul, rinichii. Efectul hipotensiv este combinat cu efecte natriuretice și diuretice moderate, ceea ce duce la o scădere suplimentară a rezistenței vasculare și a volumului sanguin circulant. În plus, antagoniștii de calciu au un efect benefic asupra modificărilor morfologice ale vaselor de sânge și ale altor organe țintă ale hipertensiunii arteriale. Efectul cardioprotector al antagoniștilor de calciu la pacienții cu hipertensiune arterială este asociat cu capacitatea lor de a duce la regresia hipertrofiei miocardice ventriculare stângi și la îmbunătățirea funcției diastolice miocardice. Aceste efecte se bazează pe un efect hemodinamic (reducerea postîncărcării) și o scădere a supraîncărcării cardiomiocitelor cu ioni de calciu.

Ca urmare a scăderii tensiunii arteriale, antagoniștii de calciu pot avea un efect declanșator asupra sistemelor renină-angiotensină-aldosteron și simpatoadrenale, ducând la dezvoltarea reacțiilor adverse și, ca urmare, la o tolerabilitate slabă. Acest lucru este valabil mai ales pentru formele cu acțiune scurtă de nifedipină (nu este recomandată pentru tratamentul de rutină al hipertensiunii arteriale). Astăzi s-au creat forme de dozare cu acțiune prelungită de dihidropiridine care, datorită creșterii lente a concentrației plasmatice, nu provoacă activarea mecanismelor de contrareglare și prezintă o tolerabilitate mai bună.

Efectul nefroprotector al antagoniștilor de calciu se bazează pe eliminarea vasoconstricției vaselor renale și creșterea fluxului sanguin renal. În plus, antagoniştii de calciu cresc rata de filtrare glomerulară. Ca urmare a redistribuirii intrarenale a fluxului sanguin, Na + -ureza crește, completând efectul hipotensiv al antagoniștilor de calciu. Este important de menționat că antagoniștii de calciu sunt eficienți chiar și la pacienții cu manifestări inițiale de nefroangioscleroză și, datorită capacității lor de a suprima proliferarea celulelor mezangiului, oferă nefroprotecție. Alte mecanisme ale efectului nefroprotector al antagoniștilor de calciu includ inhibarea hipertrofiei renale și prevenirea nefrocalcinozei prin reducerea supraîncărcării celulelor parenchimului renal cu ioni de calciu.

Efectul antiaterogenic al antagoniștilor de calciu a fost confirmat în studiile clinice și apare datorită următoarelor mecanisme:

1. ↓ adeziunea monocitelor;

2. ↓ proliferarea și migrarea SMC-urilor;

3. ↓ depunerea de esteri de colesterol;

4. scurgerea colesterolului;

5. ↓ agregarea trombocitară;

6. ↓ eliberarea factorilor de creștere;

7. ↓ producerea de superoxid;

8. ↓ peroxidarea lipidelor;

9. ↓ sinteza colagenului.

Verapamilul și diltiazem au tropism atât pentru miocard, cât și pentru vasele de sânge; dihidropiridinele au un tropism mai mare pentru vase, iar unele dintre ele au un tropism selectiv pentru vasele coronare (nisoldipină) sau cerebrale (nimodipină).

O astfel de selectivitate tisulară a antagoniștilor de calciu determină diferența dintre efectele lor:

1. vasodilatație moderată în verapamil, care are efecte negative cronotrope, dromotrope și inotrope;

2. vasodilatație pronunțată în nifedipină și alte dihidropiridine, care nu au practic niciun efect asupra automatității, conductivității și contractilității miocardului;

3. Efectele farmacologice ale diltiazemului sunt intermediare.

Majoritatea antagoniștilor de calciu sunt administrați pe cale orală. Verapamil, diltiazem, nifedipina, nimodipina au forme pentru administrare parenterală.

Antagoniştii de calciu sunt medicamente lipofile. După administrarea orală, acestea se caracterizează printr-o rată rapidă de absorbție, dar o biodisponibilitate semnificativ variabilă, care este asociată cu prezența unui „efect de primă trecere” prin ficat. În plasma sanguină, medicamentele sunt puternic legate de proteine, în principal albumine și, într-o măsură mai mică, de lipoproteine. Viteza de atingere a concentrației maxime în plasma sanguină (Cmax) și TS depinde de forma de dozare a antagoniștilor de calciu: de la 1-2 ore pentru medicamentele din prima generație, până la 3-12 ore pentru medicamentele din a doua a treia generație.

Deoarece efectele hemodinamice ale antagoniștilor de calciu sunt dependente de doză, o caracteristică farmacocinetică importantă a antagoniștilor de calciu cu acțiune lungă este raportul dintre Cmax și Cmin din plasma sanguină.

Cu cât raportul dintre Cmax și Cmin este mai aproape de unitate, cu atât concentrația plasmatică este mai stabilă în timpul zilei; nu există „vârfuri” și „scăderi” ascuțite ale concentrației de medicamente în plasmă, ceea ce, pe de o parte, asigură stabilitatea efectului, iar pe de altă parte, nu stimulează sistemele de stres ale organismului.

Locul în practica clinică

Caracteristicile activității farmacologice ale reprezentanților individuali ai antagoniștilor de calciu determină indicațiile pentru utilizarea lor în diferite boli cardiovasculare.

Acțiunea farmacologică a diltiazemului și în special a verapamilului este în multe privințe similară cu beta-blocantele. Prin urmare, acești antagoniști de calciu sunt adesea utilizați la pacienții care nu prezintă insuficiență cardiacă sau reducere semnificativă a contractilității miocardice, în cazurile în care beta-blocantele sunt contraindicate, nu sunt tolerate sau nu sunt suficient de eficiente.

Dihidropiridinele (nifedipină GITS, lacidipină, amlodipină) sunt medicamentele de elecție pentru tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienții cu leziuni de arteră carotidă.

În plus, există motive să credem că la pacienții cu hipertensiune arterială, unele dihidropiridine (lacidipină, nifedipină GITS) nu numai că pot controla eficient simptomele bolii și pot preveni complicațiile cardiovasculare, dar și pot încetini progresia aterosclerozei.

Contraindicațiile pentru prescrierea antagoniștilor de calciu se datorează efectelor adverse asupra funcției miocardice (bradicardică, scăderea contractilității miocardice - verapamil și diltiazem) și hemodinamică, mai ales în condiții acute însoțite de tendința de hipotensiune arterială și creșterea activității sistemului simpato-suprarenal.

Următoarele reacții adverse sunt comune tuturor antagoniștilor de calciu:

1. efecte asociate vasodilatației periferice: cefalee, hiperemie a pielii feței și gâtului, palpitații, umflarea picioarelor, hipotensiune arterială;

2. tulburări de conducere: bradicardie, bloc atrioventricular;

3. tulburări gastrointestinale: constipație, diaree.

Frecvența apariției reacțiilor adverse individuale depinde de caracteristicile medicamentului utilizat. Când luați o formă de dozare cu acțiune scurtă de nifedipină, împreună cu hipotensiunea arterială, sunt posibile tahicardie și apariția sau agravarea ischemiei miocardice; Când se utilizează derivați cu acțiune prelungită ai dihidropiridinei, verapamilului și diltiazemului, o astfel de reacție nu are loc. Hipotensiunea arterială severă se dezvoltă adesea cu administrarea intravenoasă sau utilizarea de doze mari de medicamente. Apariția edemului picioarelor, de regulă, este asociată cu dilatarea arteriolelor și nu este o manifestare a insuficienței cardiace. Acestea scad odată cu scăderea dozei de medicament, dar adesea dispar fără a schimba terapia atunci când activitatea fizică este limitată.

Cazurile de supradozaj cu antagonişti de calciu la utilizarea dozelor terapeutice sunt încă necunoscute. Tratamentul este cu o perfuzie intravenoasă de clorură de calciu.

Interacțiunile farmacodinamice se manifestă printr-o modificare a severității efectului antihipertensiv (creștere sau scădere) și o creștere a efectelor cardiodepresive (scăderea contractilității miocardice, conducere mai lentă de-a lungul căilor etc.).

Astfel de interacțiuni sunt observate la nivelul modificărilor activității metabolice în ficat (verapamil și diltiazem inhibă citocromul P450) și legarea de proteinele plasmatice (pentru medicamente cu legare mare și un indice terapeutic îngust).

49. Beta-blocante. Clasificare. Mecanism de acțiune. Farmacodinamică, farmacocinetică. Indicații, contraindicații, efecte secundare. Interacțiuni posibile cu medicamente din alte grupuri. Beta-blocante Beta-blocantele sunt medicamente care blochează reversibil (temporar) diferite tipuri (β 1 -, β 2 -, β 3 -) receptori adrenergici.

Importanța beta-blocantelor poate fi cu greu supraestimată. Sunt singura clasă de medicamente din cardiologie pentru dezvoltarea căreia a fost acordat Premiul Nobel pentru Medicină. La acordarea premiului în 1988, Comitetul Nobel a numit semnificația clinică a beta-blocantelor „ cea mai mare descoperire în lupta împotriva bolilor de inimă de la descoperirea digitalei în urmă cu 200 de ani».

Preparatele digitalice (plantele Foxglove, latină Digitalis) sunt un grup de glicozide cardiace (digoxină, strofantină etc.), care sunt utilizate pentru tratarea insuficienței cardiace cronice încă din aproximativ 1785.

Trombocitele sunt elemente sanguine mici (în medie 3,6 microni în diametru) în formă de disc, care se formează ca fragmente de megacariocite din măduva osoasă. Trombocitele circulă în sânge timp de 6-12 zile și apoi sunt preluate de macrofagele tisulare. În plus, 15-25% din trombocite sunt absorbite de celulele endoteliale în fiecare zi. Endoteliul vascular influențează activitatea funcțională a trombocitelor. Celulele endoteliale eliberează prostaciclina (prostaglandina 12) și factorul de relaxare endotelial (ERF), care este identificat cu oxid nitric - NO, în fluxul sanguin. Aceste substanțe previn agregarea trombocitelor. În plus, celulele endoteliale secretă substanțe care reduc coagularea sângelui și favorizează liza cheagurilor. Toate acestea asigură proprietățile antitrombogenice ale endoteliului vascular intact.
Când endoteliul vascular este deteriorat, ceea ce poate fi cauzat de diverși factori (inclusiv traumatisme mecanice, infecții, modificări aterosclerotice ale peretelui vascular etc.), proprietățile antitrombogenice ale endoteliului sunt reduse și se creează condițiile pentru formarea unui sânge. cheag. În special, sinteza prostaciclinei și ERF este perturbată și acest lucru facilitează contactul trombocitelor cu suprafața endotelială deteriorată. Trombocitele se acumulează la locul leziunii și încep să interacționeze cu subendoteliul vascular: se leagă de proteinele subendoteliale - factorul von Willebrand și colagenul cu participarea unor glicoproteine specifice localizate în membrana trombocitară. Acest proces se numește aderență. Factorul Von Willebrand se leagă de glicoproteina lb, iar colagenul se leagă de glicoproteina 1a a membranei trombocitelor (Fig. 27.1).
Efectul colagenului (precum și al trombinei, care se formează local în cantități mici deja în stadiul inițial de formare a trombului) asupra trombocitelor provoacă o schimbare a stării lor, care se numește activare. Trombocitele își schimbă forma - din formă de disc se răspândesc cu multe procese (pseudopodia) și acoperă astfel suprafața deteriorată a vasului. Când sunt activate, diferite substanțe biologic active sunt eliberate din trombocite. Aceste substanțe din trombocitele neactivate se găsesc în granule (granule alfa, granule dense). Granulele dense sunt un depozit de substanțe care stimulează agregarea trombocitelor - ADP și serotonina. Eliberarea acestor substanțe din granulele plachetare are loc ca urmare a creșterii concentrației intracelulare de Ca2+ datorită acțiunii colagenului, trombinei și a altor inductori de agregare, inclusiv ADP-ul însuși, asupra trombocitelor. ADP eliberat în fluxul sanguin stimulează receptorii specifici (purinergici) localizați în membrana trombocitară. Prin receptorii asociați cu proteinele Gj, ADP determină inhibarea adenilat-ciclazei și o scădere a nivelului de cAMP, ceea ce duce la creșterea nivelului de Ca2+ în citoplasma trombocitelor.
Când trombocitele sunt activate, activitatea fosfolipazei A2 a membranei plachetare, o enzimă care este implicată în formarea acidului arahidonic din fosfolipidele membranei, crește. În trombocite, endoperoxizii ciclici (prostaglandine G2/H2) sunt mai întâi sintetizați din acidul arahidonic sub influența ciclooxigenazei și din aceștia, cu participarea tromboxan sintetazei, se formează tromboxanul - un stimulator activ al agregării trombocitelor și un vasoconstrictor. Odată eliberat în sânge, tromboxanul A2 stimulează

Fibrinogen
receptorii de tromboxan din membrana trombocitară. Ca urmare, prin proteinele Q asociate acestor receptori, fosfolipaza C este activată și crește formarea de inozitol-1,4,5-trifosfat (1P3), care favorizează eliberarea de Ca2+ din depozitul de calciu al trombocitelor (rolul a depozitului de calciu din trombocite se realizeaza printr-un sistem de tubuli densi). Aceasta conduce la o creștere a concentrației citoplasmatice de Ca2+ (Fig. 27.2). Tromboxanul A2 determină, de asemenea, o creștere a concentrației de Ca2+ în celulele musculare netede vasculare, ceea ce provoacă vasoconstricție.
Astfel, ADP și tromboxanul A2 cresc nivelul de Ca2+ din citoplasma trombocitelor. Ca2+ citoplasmatic determină o modificare a conformației glicoproteinelor Hb/Ia în membrana trombocitară, în urma căreia acestea dobândesc capacitatea de a lega fibrinogenul. O moleculă de fibrinogen are două situsuri de legare pentru glicoproteinele IIb/IIIa și astfel poate uni două trombocite (Fig. 27.3). Unirea multor trombocite prin punți de fibrinogen duce la formarea de agregate plachetare.
Prostaciclina (prostaglandina 12) are efectul opus asupra agregării plachetare. La fel ca tromboxanul, prostaciclina este formată din endoperoxizi ciclici. Spre deosebire de tromboxan, prostaciclina sintetaza este necesară pentru a transforma endoperoxizii ciclici în prostaciclină. Prostaciclina este sintetizată de celulele endoteliale și eliberată în fluxul sanguin, unde stimulează receptorii de prostaciclină din membrana trombocitară.

Orez. 27.2. Mecanisme de acțiune ale agenților antiplachetari (acid acetilsalicilic, ticlopidină și epoprostenol).
EC - celula endoteliala; PL - fosfolipide ale membranelor celulare; AA - acid arahidonic; PLA2 - fosfolipaza A2; COX - ciclooxigenază; TS - tromboxan sintetaza; PS - prostaciclin sintetaza; nrG2/H2 - endoperoxizi ciclici; TxA2 - tromboxan A2; PG12 - prostaciclină; AC - adenilat ciclază; PLS - fosfolipaza C; 1Р3 - inozitol 1,4,5-trifosfat.
com și asociate cu acestea prin proteina adenilat ciclază. Ca urmare, nivelul de cAMP din trombocite crește și concentrația de Ca2+ citoplasmatic scade (vezi Fig. 27.2). Acest lucru previne modificările conformației glicoproteinelor IIb/IIIa și își pierd capacitatea de a lega fibrinogenul. Astfel, prostaciclina previne agregarea trombocitelor. Sub influența prostaciclinei scade și concentrația de Ca2+ în celulele musculare netede vasculare, ceea ce duce la vasodilatație.
Următoarea secvență de evenimente principale care duc la agregarea trombocitelor poate fi simplificată (vezi Diagrama 27.1).
Accentul principal al acțiunii agenților antiplachetari, care sunt utilizați în prezent în practica clinică, este asociat în principal cu eliminarea acțiunii tromboxanului și ADP, precum și cu blocarea glicoproteinelor Hb/Ia ale membranelor plachetare. Sunt utilizate și substanțe care acționează într-un mod diferit, în special, cresc concentrația de cAMP în trombocite și, în consecință,

Schema 27.1. Mecanismul de agregare a trombocitelor.

În consecință, reduc concentrația de Ca2+ în ele. Se pot distinge următoarele grupuri de agenți care reduc agregarea trombocitară.
Medicamente care inhibă sinteza tromboxanului A2
a) inhibitori de ciclooxigenază Acid acetilsalicilic
b) inhibitori de ciclooxigenază şi tromboxan sintetazei Indobufen
Agenți care stimulează receptorii de prostaciclină
Epoprostenol
Agenți care interferează cu acțiunea ADP asupra trombocitelor
Ticlopidină, Clopidogrel
Inhibitori ai fosfodiesterazei plachetare
Dipiridamol
Agenți care blochează glicoproteinele Ilb/IIIa ale membranelor plachetare
a) anticorpi monoclonali Abciximab
b) blocanti sintetici ai glicoproteinelor Hb/Ia Eptifibatida, Tirofiban
Acidul acetilsalicilic (Aspirina) - un cunoscut agent antiinflamator, analgezic și antipiretic - este în prezent
utilizat pe scară largă ca agent antiagregant plachetar. Efectul antiplachetar al acidului acetilsalicilic este asociat cu efectul său inhibitor asupra sintezei tromboxanului A2 în trombocite.
UNS
Jk/OSOSNZ
Acid acetilsalicilic
Acidul acetilsalicilic inhibă ireversibil ciclooxigenaza (determină acetilarea ireversibilă a enzimei) și astfel perturbă formarea endoperoxizilor ciclici, precursori ai tromboxanului A2, din acidul arahidonic (vezi Fig. 27.2), în timp ce nu numai sinteza tromboxanilor, ci și A2 în tromboxani. de asemenea sinteza prostaciclinei în celulele endoteliale vasculare. Cu toate acestea, prin selectarea dozelor adecvate și a regimului de dozare, este posibil să se obțină un efect preferențial al acidului acetilsalicilic asupra sintezei tromboxanului A2. Acest lucru se datorează diferențelor semnificative dintre trombocite și celulele endoteliale.
Trombocitele - celule anucleate - nu au un sistem de resinteză a proteinelor și, prin urmare, nu sunt capabile să sintetizeze ciclooxigenaza. Prin urmare, cu inhibarea ireversibilă a ciclooxigenazei, întreruperea sintezei tromboxanului A2 persistă pe toată durata vieții trombocitelor - timp de 7-10 zile. Cu toate acestea, datorită formării de noi trombocite, efectul antiplachetar al acidului acetilsalicilic durează o perioadă mai scurtă de timp și pentru a obține un efect stabil al medicamentului se recomandă prescrierea acestuia o dată pe zi.
Ciclooxigenaza este resintetizată în celulele endoteliale, în urma căreia activitatea sa este restabilită în câteva ore după inhibarea ireversibilă de către acidul acetilsalicilic. Prin urmare, atunci când se prescrie medicamentul o dată pe zi, nu există o reducere semnificativă a sintezei prostaciclinei.
În plus, aproximativ 30% din acidul acetilsalicilic suferă un metabolism de primă trecere în ficat, drept urmare concentrația sa în circulația sistemică este mai mică decât în sângele portal. Ca urmare, acidul acetilsalicilic acționează asupra trombocitelor care circulă în fluxul sanguin portal în concentrații mai mari decât asupra celulelor endoteliale ale vaselor sistemice. Prin urmare, pentru a suprima sinteza tromboxanului în trombocite, sunt necesare doze mai mici de acid acetilsalicilic decât pentru a suprima sinteza prostaciclinei în celulele endoteliale. Pe măsură ce doza de acid acetilsalicilic crește, efectul său inhibitor asupra sintezei prostaciclinei devine mai pronunțat, ceea ce poate duce la o scădere a efectului antiplachetar al medicamentului. În legătură cu aceste caracteristici, acidul acetilsalicilic ca agent antiagregant plachetar este recomandat să fie prescris în doze mici (de obicei 100 mg) o dată pe zi.
Ca agent antiplachetar, acidul acetilsalicilic este utilizat pentru prevenirea infarctului miocardic, pentru angina instabilă, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral ischemic și a trombozei vasculare periferice, pentru bypass-ul coronarian și angioplastia coronariană. Acidul acetilsalicilic este prescris pe cale orală în doze de 75-325 mg o dată pe zi timp îndelungat. În prezent, medicii au la dispoziție preparate cu acid acetilsalicilic destinate prevenirii trombozei, care conțin 50-325 mg de substanță activă - Aspirin Cardio, Buferin, Novandol, Thrombo ACC etc.

Principalele efecte secundare ale acidului acetilsalicilic sunt asociate cu inhibarea ciclooxigenazei. Acest lucru perturbă formarea prostaglandinelor E2 și 12 (prostaciclină), care au un efect gastroprotector. Ca rezultat, chiar și cu utilizarea pe termen scurt, acidul acetilsalicilic poate provoca leziuni ale epiteliului stomacului și duodenului (efect ulcerogen). Când se utilizează acid acetilsalicilic, sunt posibile sângerări gastrointestinale și alte complicații hemoragice. Inhibarea selectivă a ciclooxigenazei duce la activarea căii lipoxigenazei pentru conversia acidului arahidonic și formarea de leucotriene, care au proprietăți bronhoconstrictoare. La pacienții cu astm bronșic, acidul acetilsalicilic poate provoca apariția unui atac („astm cu aspirină”). Sunt posibile reacții alergice.
Indobufen (Ibustrin) reduce sinteza tromboxanului A2 datorită inhibării simultane a ciclooxigenazei și tromboxan sintetazei. Spre deosebire de acidul acetilsalicilic, indobufenul determină inhibarea reversibilă a ciclooxigenazei. Când luați acest medicament, există o creștere relativă a cantității de prostaciclină (raportul prostaciclină/tromboxan A2 crește). Indobufenul inhibă aderența și agregarea trombocitelor. Indicațiile de utilizare și efectele secundare sunt aceleași ca și pentru acidul acetilsalicilic.
O altă modalitate de a reduce agregarea trombocitară este stimularea receptorilor de prostaciclină. În acest scop, se utilizează medicamentul prostaciclină Epoprostenol. Efectul prostaciclinei este opus efectului tromboxanului A2 nu numai asupra trombocitelor, ci și asupra tonusului vascular. Determină vasodilatație și scăderea tensiunii arteriale. Acest efect al prostaciclinei este utilizat în hipertensiunea pulmonară. Deoarece prostaciclina este distrusă rapid în sânge (t1/2 aproximativ 2 minute) și, prin urmare, nu durează mult, medicamentul este administrat prin perfuzie. Datorită acțiunii sale scurte, epoprostenolul nu a găsit o utilizare pe scară largă ca agent antiagregant plachetar. O posibilă zonă de utilizare a efectului antiplachetar al epoprostenolului este prevenirea agregării trombocitelor în timpul circulației extracorporale.

C.I.
Ticlopidină
Ticlopidina (Ticlid) este un derivat de tienopiridină care inhibă agregarea plachetară cauzată de ADP. Efectul antiplachetar al ticlopidinei este asociat cu formarea unui metabolit activ, care perturbă ireversibil și selectiv interacțiunea ADP cu receptorii din membrana trombocitară. Aceasta duce la eliminarea efectului stimulator al ADP asupra trombocitelor și la o scădere a concentrației de Ca2+ citoplasmatic din acestea (vezi Fig. 27.2). Ca urmare, conformația glicoproteinelor Hb/Ia în membrana trombocitară nu se modifică și legarea lor la fibrinogen este întreruptă.
Efectul maxim cu utilizarea continuă a ticlopidinei este atins după 3-7 zile (timpul necesar pentru acțiunea metabolitului activ) și după întreruperea medicamentului se menține întreaga durată de viață a trombocitelor (7-10 zile). Ticlopidina este prescrisă pentru angina instabilă, pentru prevenirea infarctului miocardic și a accidentului vascular cerebral ischemic, pentru prevenirea trombozei în

bypass coronarian, angioplastie, ateroscleroza arterelor periferice. Medicamentul este eficient atunci când este administrat pe cale orală, prescris de 2 ori pe zi cu mese.
Utilizarea ticlopidinei este limitată de efectele sale secundare. Posibilă pierdere a poftei de mâncare, greață, vărsături, diaree (20%), dureri abdominale, erupții cutanate (11-14%). Există o creștere a nivelului de lipoproteine aterogene din plasma sanguină. Sângerarea este o complicație frecventă atunci când se utilizează agenți antiplachetari. O complicație periculoasă este neutropenia, care, conform diverselor surse, apare la 1-2,4% dintre pacienții cărora li se administrează ticlopidină în primele trei luni de tratament. Trombocitopenia, agranulocitoza și foarte rar anemia aplastică sunt posibile. În acest sens, atunci când se utilizează ticlopidină, este necesară monitorizarea sistematică a sângelui.
Clopidogrelul (Plavike) este similar cu ticlopidinei în structura chimică, efectele principale și mecanismul de acțiune. La fel ca ticlopidina, este un promedicament și este metabolizat în ficat pentru a forma un metabolit activ. Se observă o inhibare semnificativă a agregării trombocitelor din a doua zi de tratament, efectul maxim fiind atins după 4-7 zile. După întreruperea administrării medicamentului, efectul acestuia durează 7-10 zile. Clopidogrelul este superior ca activitate ticlopidinei - la o doză zilnică de 75 mg determină aceeași scădere a agregării trombocitelor și prelungirea timpului de sângerare ca și ticlopidinei la o doză zilnică de 500 mg. Clopidogrelul este utilizat în principal pentru aceleași indicații ca și ticlopidina și acidul acetilsalicilic, administrate oral 1 dată pe zi, indiferent de mese. În comparație cu ticlopidina, efectele secundare ale clopidogrelului sunt mai puțin pronunțate (diaree - 4,5%, erupție cutanată - 6%). Utilizarea clopidogrelului este asociată cu un risc mai scăzut de complicație atât de gravă precum neutropenia (0,1%).
Dipiridamolul (Curantyl, Persantine) a fost propus inițial ca dilatator coronarian. Mai târziu, a fost dezvăluită capacitatea sa de a inhiba agregarea trombocitelor. În prezent, dipiridamolul este utilizat în principal ca agent antiplachetar pentru prevenirea trombozei. Efect antiagregant plachetar

dipiridamolul este asociat cu o creștere a nivelului de cAMP în trombocite, în urma căreia concentrația de Ca2+ citoplasmatic în acestea scade. Acest lucru se întâmplă din mai multe motive. În special, dipiridamolul inhibă fosfodiesteraza, care inactivează AMPc. În plus, dipiridamolul inhibă captarea adenozinei de către celulele endoteliale și eritrocite și metabolismul acesteia (inhibă enzima adenozin deaminaza) și astfel crește nivelul de adenozină din sânge (Fig. 27.4). Adenozina stimulează receptorii A2 ai trombocitelor și crește activitatea adenilat-ciclazei asociată cu acești receptori, ca urmare, formarea de cAMP în trombocite crește și nivelul acidului citoplasmatic scade.
Trombocitele de celule roșii din sânge

Orez. 27.4. Mecanismul acțiunii antiplachetare a dipiridamolului.
EC - celula endoteliala; A2-P - receptor de adenozină A2; PDE - cAMP fosfodiesteraza; AC - adenilat ciclază; GP llb/llla - glicoproteine llb/llla.

Checal Ca2+. Dipiridamolul crește, de asemenea, nivelul de cAMP în celulele musculare netede vasculare, rezultând vasorelaxare.
Dipiridamolul este utilizat pentru a preveni infarctul miocardic și accidentul vascular cerebral ischemic, precum și pentru bolile arterelor periferice. Se prescrie pe cale orală de 3-4 ori pe zi cu 1 oră înainte de masă. Când se utilizează dipiridamol, sunt posibile dureri de cap, amețeli, hipotensiune arterială, simptome dispeptice și erupții cutanate. Riscul de sângerare este mai mic decât în cazul utilizării acidului acetilsalicilic. Dipiridamolul este contraindicat în cazurile de angină pectorală (posibil „sindrom de furt”).
Pentoxifilina (Agapurin, Trental), ca și dipiridamolul, inhibă fosfodiesteraza și crește nivelul cAMP. Ca urmare, nivelul de Ca2+ citoplasmatic din trombocite scade. Aceasta duce la o scădere a agregării trombocitelor. Pentoxifilina are și alte proprietăți - crește deformabilitatea globulelor roșii, reduce vâscozitatea sângelui, are efect vasodilatator și astfel îmbunătățește microcirculația.
Pentoxifilina este utilizată pentru accidentele cerebrovasculare, tulburările circulatorii periferice de diferite origini și patologia vasculară a ochilor (vezi capitolul 23). Efectele secundare includ dispepsie, amețeli și înroșirea feței. Posibilă scădere a tensiunii arteriale, tahicardie, reacții alergice, sângerare. La fel ca dipiridamolul, poate provoca atacuri în timpul anginei pectorale.
Relativ recent, a apărut un grup fundamental nou de agenți antiplachetari care interacționează direct cu glicoproteinele IIb/PIa ale membranelor plachetare, perturbând legarea acestora de fibrinogen.
Primul medicament din acest grup, abciximab (ReoPro), este un anticorp monoclonal „himeric” de șoarece/uman (fragment Fab de anticorpi de șoarece la glicoproteinele IIb/PIa combinat cu fragmentul Fc al imunoglobulinei umane). Abciximab inhibă în mod necompetitiv legarea fibrinogenului de glicoproteinele IIb/PIa din membrana trombocitară și astfel perturbă agregarea acestora (vezi Fig. 27.3). Agregarea trombocitară se normalizează la 48 de ore după o singură doză. Medicamentul este administrat intravenos (sub formă de perfuzie) pentru a preveni tromboza în timpul angioplastiei arterelor coronare și, în unele cazuri, cu angină instabilă pentru a preveni atacul de cord. La utilizarea medicamentului, pot apărea sângerări, inclusiv sângerări interne (gastrointestinale, intracraniene, tractului genito-urinar), greață, vărsături, hipotensiune arterială, bradicardie, reacții alergice până la șoc anafilactic, trombocitopenie.
Căutarea unor medicamente cu același mecanism de acțiune, dar cu proprietăți alergene mai puțin pronunțate, a condus la crearea blocanților sintetici ai glicoproteinelor IIb/IPa. Pe baza de barborină (o peptidă izolată din veninul șarpelui cu clopoței pigmeu), s-a obținut medicamentul eptifibatidă (Integrilin), care înlocuiește în mod competitiv fibrinogenul din conexiunea sa cu receptorii și astfel perturbă agregarea trombocitelor. Medicamentul se administrează intravenos sub formă de perfuzie; efectul antiplachetar apare în decurs de 5 minute și dispare la 4-6 ore după oprirea perfuziei. Medicamentul este recomandat pentru prevenirea infarctului miocardic, a anginei instabile și a angioplastiei coronariene percutanate. O complicație periculoasă la utilizarea eptifibatidei este sângerarea, iar trombocitopenia este posibilă.
Tirofiban (Agrastat) este un blocant non-peptidic al glicoproteinelor Hb/Ia. La fel ca eptifibatida, tirofibanul blochează competitiv receptorii glicoproteici Hb/Ia. Medicamentul se administrează intravenos (perfuzie). Viteza de apariție a efectului, durata de acțiune și indicațiile de utilizare sunt aceleași ca pentru eptifibatidă. Efecte secundare - sângerare, trombocitopenie.
Pentru a extinde posibilitățile de utilizare a medicamentelor din acest grup, au fost creați blocanți ai glicoproteinelor IIb/IIIa, eficienți atunci când sunt administrați pe cale orală - xemilofiban, sibrafiban etc. Sibrafiban este un promedicament și este transformat într-o substanță activă ca urmare a două reacții enzimatice. Aceste medicamente sunt în prezent în curs de studii clinice.

Trombocitele sunt implicate în procesul de control primar al sângerării. Activarea lor include trei etape: 1) aderența la zona afectată, 2) reacția de eliberare (secreția de produse plachetare și activarea receptorilor cheie) și 3) agregarea.
De exemplu, atunci când un vas de sânge este deteriorat, trombocitele, folosind receptorii de glicoproteine de membrană, aderă rapid la componentele accesibile ale spațiului subendotelial (colagen); acest proces este reglat de factorul von Willebrand. În urma aderării trombocitelor la peretele vascular, conținutul granulelor lor citoplasmatice (inclusiv calciu, ADP, serotonina și trombina) este eliberat. Activarea trombocitelor și secreția conținutului de granule sunt stimulate atunci când se leagă de agoniști (în special colagen și trombină). În timpul acestui proces, activarea trombocitelor induce sinteza și secreția de novo de tromboxan A2 (TXA2), un vasoconstrictor și inductor puternic de agregare (Fig. 17.17). ADP, trombina și TXA2 promovează agregarea trombocitelor și, prin urmare, contribuie la formarea cheagului de sânge primar. În timpul activării trombocitelor, apar modificări conformaționale importante în receptorii membranei glicoproteice Ilb/IIIa. Aceste modificări duc la faptul că receptorii Hb/Sha anterior inactivi leagă moleculele de fibrinogen, drept urmare trombocitele sunt conectate ferm între ele, formând agregate.

Inhibitori de agregare plachetară (excluzând heparina) - clasificarea ATC a medicamentelor

Traduceți expresia „Nootropil inhibă agregarea trombocitelor activate și restabilește proprietățile configuraționale”

agregarea trombocitară crescută este însoțită de boala cardiacă ischemică și dezvoltarea infarctului miocardic.

adică slăbește, reduce duritatea vaselor de sânge, oferă celulelor roșii din sânge posibilitatea

schimba forma pentru a face mai usor trecerea prin vase..

În vasele mari, nimic nu împiedică mișcarea globulelor roșii, dar în capilare, când sângele este gros și există o mulțime de trombocite care au format bulgări, globulele roșii nu se mai pot deplasa. Aici apare hipoxia.

apoi aflați ce proprietăți de configurație au membranele exterioare

globule roșii rigide. (Gribulele rigide sunt celule roșii supraîncărcate cu colesterol, nu?) http://humbio.ru/humbio/har/0069e456.htm

Globulele roșii în formă de pinten nu pot trece prin pulpa roșie a splinei - aceasta este o proprietate configurațională.

Scrie fiecare definiție în cuvintele tale, conectează totul după semnificația ei - și gata!

Ce este inhibarea agregării plachetare?

Acestea sunt medicamente care inhibă procesul inițial de formare a trombului, adică agregarea (lipirea trombocitelor împreună) și aderența (lipirea trombocitelor pe suprafața pereților vaselor de sânge), normalizând proprietățile reologice ale microcirculației sanguine și tisulare.

Acestea includ acid acetilsalicilic, dipiridamol, ticlopidină (ticlid), etc.

Acidul acetilsalicilic afectează faza inițială a formării trombului în doze mici de 0,08-0,3 g o dată pe zi sau o dată la două zile pentru o perioadă lungă de timp. La astfel de doze, medicamentul perturbă sinteza tromboxanului A prin acetilarea ciclooxigenazei plachetare. Efectul antiplachetar durează câteva zile, deoarece efectul inhibitor al acidului acetilsalicilic asupra ciclooxigenazei plachetare este ireversibil. Ciclooxigenaza este restabilită numai în timpul formării de noi trombocite. Nivelul acestei enzime în peretele vascular este restabilit în câteva ore, astfel încât normalizarea nivelurilor de tromboxan A2 are loc în câteva zile, iar nivelurile de prostaciclină mult mai rapid. Pe măsură ce doza crește, acidul acetilsalicilic începe să inhibe formarea prostaciclinei în celulele endoteliale vasculare, ceea ce contracarează agregarea trombocitară, iar efectul antiplachetar al medicamentului scade.

Indicații de utilizare: tromboflebite, tromboze ale vaselor retiniene, accidente cerebrovasculare, pentru prevenirea cheagurilor de sânge postoperatorii și prevenirea complicațiilor tromboembolice în angina pectorală și infarctul miocardic.

Dipiridamolul (curantil), ca și acidul acetilsalicilic, inhibă agregarea trombocitelor și contracarează formarea cheagurilor de sânge în vasele de sânge prin inhibarea fosfodiesterazei, care favorizează acumularea de cAMP în trombocite. Acest lucru duce la o scădere a eliberării activatorilor de agregare a tromboxanului serotoninei, ADP. De asemenea, inhibă adenozin deaminaza. Promovează acumularea de adenozină în eritrocite și trombocite, care este însoțită de vasodilatație și inhibarea agregării trombocitelor. Dipiridamolul este mai bine tolerat decât acidul acetilsalicilic și nu are efect ulcerogen. În unele cazuri, se observă roșeață facială, tahicardie și erupții cutanate alergice. Medicamentul este contraindicat în ateroscleroza arterelor coronare.

Ticlopidina (ticlid), clopidogrelul (Plavika) inhibă agregarea trombocitară dependentă de ADP (fazele I, II), interferează cu formarea punților de fibrină între trombocite datorită inhibării receptorilor glicoproteici II B / III A (afectând legarea fibrinogenului, von Willebrand la receptorii glicoproteici) și, de asemenea, îmbunătățește formarea de prostaglandine antiplachetare J2, D2, E prin sistemul cAMP plachetar.

Pentoxifilina (trental) inhibă fosfodiesteraza, reduce agregarea trombocitelor și eritrocitelor, crește fibrinoliza, reduce vâscozitatea sângelui și îmbunătățește microcirculația.

Alți derivați de xantină au și proprietăți antiplachetare - teofilina, teobromina, aminofilina, care inhibă fosfodiesteraza.

27.1. Medicamente care reduc agregarea trombocitară (agenți antiplachetari)

Tetaza produce tromboxan A2, un stimulator activ al agregării plachetare și un vasoconstrictor. Odată eliberat în fluxul sanguin, tromboxanul A 2 stimulează receptorii de tromboxan de pe membranele trombocitelor. Ca rezultat, fosfolipaza C este activată prin proteinele Cq asociate cu acești receptori și formarea de

Prostaciclina (prostaglandina I 2) are efectul opus asupra agregării plachetare. La fel ca tromboxanul, prostaciclina

Se poate distinge următoarea secvență de evenimente principale care conduc la agregarea trombocitelor (vezi Diagrama 27-1).

Se disting următoarele grupuri de agenți care reduc agregarea trombocitară.

Agenți care inhibă sinteza tromboxanului A2. - Inhibitori de ciclooxigenază:

Schema 27.1. Mecanismul de agregare a trombocitelor

Inhibitori de ciclooxigenază și tromboxan sintetazei: indobufen.

Agenți care stimulează receptorii de prostaciclină:

Agenți care interferează cu efectul ADP asupra trombocitelor:

Agenți care inhibă fosfodiesteraza trombocitară:

Agenți care blochează glicoproteinele IIb/IIIa ale membranelor plachetare.

Anticorpi monoclonali: abciximab.

Blocanți sintetici ai glicoproteinelor IIb/IIIa: eptifibatidă; tirofiban.

Agenți care inhibă sinteza tromboxanului A2

Ca agent antiagregant plachetar, acidul acetilsalicilic este utilizat pentru angina instabilă, pentru prevenirea infarctului miocardic, a accidentului vascular cerebral ischemic și a trombozei vasculare periferice, pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge în timpul grefei de bypass coronarian și a angioplastiei coronariene. Acidul acetilsalicilic este prescris pe cale orală în doze de mg (pentru anumite indicații - în intervalul de doze de la 50 la 325 mg) o dată pe zi pentru o perioadă lungă de timp. În prezent, medicii au la dispoziție preparate cu acid acetilsalicilic destinate prevenirii trombozei, care conțin mg de substanță activă, inclusiv comprimate acoperite enteric - Acecardol*, Aspicor*, Cardiopyrin*, Aspirin Cardio*, Novandol*, Thrombo ACC* şi altele.Efectul antiplachetar al acidului acetilsalicilic apare rapid (în câteva minute). Formele de dozare acoperite enteric încep să acționeze mai lent, dar cu utilizarea pe termen lung, eficacitatea lor nu este practic diferită de cea a tabletelor convenționale. Pentru a obține un efect mai rapid, tabletele de acid acetilsalicilic trebuie mestecate.

Agenți care stimulează receptorii de prostaciclină

O altă modalitate de a reduce agregarea trombocitară este stimularea receptorilor de prostaciclină. În acest scop folosesc

Agenți care interferează cu acțiunea ADP asupra trombocitelor

Inhibitori ai fosfodiesterazei plachetare

Când utilizați dipiridamol, dureri de cap, amețeli, hipotensiune arterială, simptome dispeptice,

Agenți care blochează glicoproteinele IIb/IIIa ale membranelor plachetare

Acest grup de agenți antiplachetari, care interacționează direct cu glicoproteinele IIb/IIIa ale membranelor plachetare și perturbă legarea acestora de fibrinogen, a apărut relativ recent.