Imunologia celulelor ucigase naturale. Celule natural killer (NK, celule natural killer-NK). Când nivelul celulelor NK crește, imunitatea se întărește

Celulele ucigașe naturale- Acestea sunt limfocite mari granulare, descendenți slab diferențiați ai unei celule stem.

Membrana celulelor natural killer conține receptori pentru interferon-γ, IL-2 și IL-12, prin urmare aceste citokine sunt capabile să activeze celulele natural killer. Celulele ucigașe naturale conțin și grupuri CD16 și CD56, care sunt utilizate pentru identificarea de laborator a acestor celule.

Toleranță imună

Există țesuturi și celule natural killer circulante. Celulele natural killer din țesut se găsesc în ficat și placentă, asigurând menținerea toleranței imune la antigenele alimentare și respectiv antigenele fetale. Pentru a face acest lucru, aceste celule ucigașe naturale se leagă de limfocitele activate și inițiază o cascadă de apoptoză în ele, adică efectuează un efect de distrugere.

Citotoxicitate

Citotoxicitatea celulară

Celulele ucigașe naturale circulante oferă protecție împotriva celulelor proprii modificate spontan (inclusiv celulele tumorale) și, de asemenea, participă la distrugerea celulelor infectate cu virus.

Reacția la care iau parte celulele ucigașe naturale se numește citotoxicitate spontană mediată de celule (SCMC), deoarece nu necesită anticorpi sau complement.

Mecanismul SCOC este următorul (Fig. 10). Cu ajutorul receptorului de activare a uciderii, celulele ucigașe naturale interacționează cu oligozaharurile gangliozidelor și glicozaminoglicanii de pe structurile de suprafață ale celulelor țintă. Deoarece astfel de molecule sunt „omniprezente”, celulele ucigașe naturale pot deteriora aproape oricare dintre propriile celule. Desigur, acest lucru nu se întâmplă în organism. Faptul este că activarea ucigașului natural este împiedicată de receptorul inhibitor al uciderii, care recunoaște moleculele HLA de clasa I (doar acele soiuri care sunt inerente unui anumit organism). Prin urmare, celulele țintă sunt selectate pe baza expresiei moleculelor HLA I specifice - în absența unei astfel de expresii sau a structurii „străine” a moleculelor de histocompatibilitate, este declanșat mecanismul de ucidere (așa-numitul sărut al morții). Material de pe site

Datele de mai sus indică faptul că celulele natural killer sunt activate atunci când echilibrul este perturbat între receptorii declanșatori, care răspund nu numai la produsele microbiene, ci și la structurile celulelor proprii care proliferează activ și receptorii inhibitori, care răspund la moleculele HLA de clasa I ( „etichete” ale tale). Această combinație de declanșator nespecific și receptori inhibitori specifici permite celulelor ucigașe naturale să răspundă eficient la o gamă largă de ținte - de la microbi străini, celule xenogene și alogene la propriile lor celule modificate patologic sau chiar excesiv de active.

Linia limfoidă a hematopoiezei în măduva osoasă este reprezentată de linii de celule B, T și NK. Celulele precursoare au caracteristicile morfologice ale blastilor sau ale limfocitelor mature. În măduva osoasă, limfoblastele B și T formează o proporție foarte mică de celule (mai puțin de 0,5%), limfocite - 4,3-13,7%.

Precursorii limfoizii B din măduva osoasă, organul central al limfopoiezei B, trec printr-o etapă de maturare independentă de antigen. În acest caz, are loc o restructurare (rearanjare) a genelor imunoglobulinei situate pe cromozomii 2, 22 și 14. Etapele individuale de diferențiere se caracterizează prin apariția unor macromolecule specifice care determină imunofenotipul celulelor.

Pe cele mai timpurii celule pro-B, antigenele elementului stem (CD34 și CD38) sunt reținute și apar macromolecule specifice pan-BCD19 și apoi CD22 citoplasmatic. Aceste antigene sunt caracteristice tuturor elementelor din seria B-limfoid. Apoi, conținutul de celule stem de pe celulele pre-B scade și apar alți antigeni B - CD 10, CD20 și CD24. Următoarea etapă de maturare (blastele npe-B) se caracterizează prin apariția în citoplasmă a celulelor (lanțul J de Ig. La ultima etapă de diferențiere a măduvei osoase B, molecula completă (lanțuri ușoare și grele) de IgM este exprimată pe membrana elementelor limfoide.

După aceasta, limfocitele B mature morfologic, dar imunologic „naive” intră în sânge și în organele periferice ale sistemului imunitar: ganglioni limfatici, splină etc. Acolo, după contactul cu antigenul din centrii germinali ai foliculilor limfoizi secundari, ele suferă. o etapă de diferențiere dependentă de antigen. Ca rezultat, se formează un grup de limfocite B mature și celule plasmatice care sunt capabile să sintetizeze și să producă imunoglobuline de diferite clase, ceea ce le permite să ia parte la reglarea și implementarea răspunsului umoral al sistemului imunitar.

Precursorii celulelor T din măduva osoasă sunt caracterizați prin expresia celulelor stem (CD34, HLA-Dr) și a antigenelor T (CD7, CD3± citoplasmatic). În primul rând, precursorii T migrează către timus, care este organul central al limfopoiezei T, apoi intră în organele limfoide periferice, unde trec printr-o etapă de diferențiere dependentă de antigen. În glanda timus, genele care codifică receptorul celulelor T (TCR) sunt rearanjate, iar TCR apare pe membrana de suprafață. Acest receptor, împreună cu produșii proteici ai genei complexului major de histocompatibilitate, recunoaște și leagă antigenele. Majoritatea limfocitelor T din sânge exprimă lanțurile a și beta ale TCR, în timp ce limfocitele T din epiteliul intestinal și mucoasa vaginală exprimă lanțurile y și sigma.

Limfocitele T: stadii de diferențiere intratimică.

Etapele diferențierii intratimice a celulelor de la precursorul măduvei osoase (celule pre-T) care au migrat în organ la limfocitele T mature care părăsesc timusul sunt asociate cu modificări în expresia markerilor fenotipici ai celulelor T. Principalele sunt: ​​CD4 - coreceptor al celulelor T-helper, CD8 - coreceptor al limfocitelor T citotoxice (celule T-killer) și alfa-beta TCR (receptor de recunoaștere a antigenului de celule T). O combinație specifică a acestor molecule de suprafață poate fi utilizată ca markeri ai diferențierii celulare în timus.

Tabelul 1 Markeri fenotipici ai timocitelor diferențiate

În prima etapă, un precursor comun pentru limfocitele T și B este format dintr-o celulă stem hematopoietică pluripotentă (HSC) a măduvei osoase, care asigură mielo- și limfopoieza.

Cel mai apropiat descendent al precursorului limfocitelor T este protimocitul sau precursorul celulei T comis (pre-celula T). Un marker caracteristic al celulelor pre-T măduvei osoase este unul dintre antigenele cerebrale (AM). Primele celule pre-T care migrează în regiunea subcassulară a timusului pierd AM, dar dobândesc un marker tipic de timocite și celule T periferice - Thy-1. Timocitele din zona subcapsulară sunt în mare parte dublu negative și nu exprimă receptorul celulelor T (TCR). Fenotipul unor astfel de celule este CD4-CD8-alfa-beta-TCR-.

Treptat, pe măsură ce se deplasează în cortex, timocitele încep să exprime atât coreceptori CD4, cât și CD8, precum și TCR. Zona medulară a timusului este locul de localizare a formelor blastice cu un fenotip caracteristic subpopulațiilor independente de celule T (CD4+CD8-alfa-beta-TCR+ - T-helpers/inductori; CD4-CD8+alfa-beta-TCR+ ).

De aici și numele lor „negative duble”. Ei locuiesc în partea superioară a cortexului timic, situat direct sub capsula organului - regiunea subcapsulară. Într-un timus complet dezvoltat, celulele duble negative constituie un mic grup de celule, doar aproximativ 5% din numărul total de timocite.

Limfocitele T mature sunt prezente în sângele periferic, în zonele dependente de timus ale splinei, ganglionilor limfatici, amigdalelor și plasturii Peyer. În sângele periferic, fondul de limfocite T este reprezentat de două fracții - celule ajutătoare/efectoare (CD4+) și celule supresoare/citotoxice (CD8+). Limfocitele T CD4+ sunt împărțite în două subtipuri: T helper 1 (Th1) și T helper 2 (Th2). Celulele din primul tip sunt capabile să îmbunătățească sinteza și producția de Ig de către celule, celulele celui de al doilea tip sunt capabile să inducă activitate antigen-specifică a supresoarelor T.

Celulele limfoide T nu sintetizează sau secretă imunoglobuline. Au capacitatea de a produce proteine ​​și hormoni (citokine) care reglează proliferarea și diferențierea altor celule care participă la răspunsul imun celular.

Celulele Natural Killer (NK) au o descendență independentă. În sângele periferic sunt caracterizate morfologic ca limfocite granulare mari, cu un nucleu ușor crestat și granule mari azurofile. Fenotipul lor este CD3-, CD16+, CD56+. Nu au rearanjarea TCR și exprimă receptorul CR2 (CM) pe membrană. Virusul Epstein-Barr, receptor Fc - pentru IgG. Celulele NK sunt capabile să fie responsabile pentru citotoxicitatea celulară spontană.

Primul studiu este întotdeauna un număr de leucocite (vezi capitolul „Studii hematologice”). Sunt evaluate atât valorile relative, cât și absolute ale numărului de celule sanguine periferice.

Determinarea principalelor populații (celule T, celule B, celule natural killer) și subpopulații de limfocite T (T-helper, T-CTL). Pentru studiul inițial al stării imunitare și identificarea tulburărilor severe ale sistemului imunitar OMS a recomandat determinarea raportului CD3, CD4, CD8, CD19, CD16+56, CD4/CD8. Studiul ne permite să determinăm numărul relativ și absolut al principalelor populații de limfocite: celule T - CD3, celule B - CD19, celule natural killer (NK) - CD3- CD16++56+, subpopulații de limfocite T (T helper). celule CD3+ CD4+, T-citotoxice CD3+ CD8+ și raportul acestora).

Metodă de cercetare

Imunofenotiparea limfocitelor se efectuează cu ajutorul anticorpilor monoclonali pentru amigdalita de diferențiere superficială pe celulele sistemului imunitar, utilizând citofluorometrie cu laser în flux pe citometre în flux.

Selecția zonei de analiză a limfocitelor se face pe baza markerului suplimentar CD45, care este prezent pe suprafața tuturor leucocitelor.

Condiții de prelevare și păstrare a probelor

Sânge venos prelevat din vena ulnară dimineața, strict pe stomacul gol, într-un sistem de vid până la marcajul indicat pe tub. K2EDTA este utilizat ca anticoagulant. După colectare, tubul de probă este răsturnat încet de 8-10 ori pentru a amesteca sângele cu anticoagulant. Depozitare și transport strict la 18–23°C în poziție verticală timp de cel mult 24 de ore.

Nerespectarea acestor condiții duce la rezultate incorecte.

Interpretarea rezultatelor

limfocite T (celule CD3+). O cantitate crescută indică hiperactivitatea sistemului imunitar, observată în leucemia limfocitară acută și cronică. O creștere a indicatorului relativ are loc cu unele infecții virale și bacteriene la debutul bolii și exacerbări ale bolilor cronice.

O scădere a numărului absolut de limfocite T indică o insuficiență a imunității celulare, și anume o defecțiune a componentei celular-efectoare a imunității. Este detectat în inflamații de diverse etiologii, neoplasme maligne, după leziuni, intervenții chirurgicale, infarct, fumat și luarea de citostatice. O creștere a numărului lor în dinamica bolii este un semn clinic favorabil.

limfocite B (celule CD19+) Se observă o scădere cu hipogammaglobulinemie fiziologică și congenitală și agammaglobulinemie, cu neoplasme ale sistemului imunitar, tratament cu imunosupresoare, infecții virale acute și bacteriene cronice și starea după îndepărtarea splinei.

Limfocite NK cu fenotipul CD3-CD16++56+ Celulele ucigașe naturale (celule NK) sunt o populație de limfocite granulare mari. Ele sunt capabile să lizeze celulele țintă infectate cu viruși și alți antigeni intracelulari, celule tumorale, precum și alte celule de origine alogenă și xenogeneică.

O creștere a numărului de celule NK este asociată cu activarea imunității anti-transplant, în unele cazuri observată în astmul bronșic, apare în boli virale, creșteri ale neoplasmelor maligne și leucemiei și în perioada de convalescență.

Limfocite T helper cu fenotipul CD3+CD4+ O creștere a cantităților absolute și relative se observă în bolile autoimune, eventual în reacții alergice și în unele boli infecțioase. Această creștere indică stimularea sistemului imunitar la antigen și servește ca confirmare a sindroamelor hiperreactive.

O scădere a numărului absolut și relativ de celule T indică un sindrom hiporeactiv cu o încălcare a componentei de reglementare a imunității și este un semn patognomic pentru infecția cu HIV; apare în boli cronice (bronșită, pneumonie etc.), tumori solide.

Limfocite T-citotoxice cu fenotipul CD3+ CD8+ O creștere este detectată în aproape toate infecțiile cronice, infecții virale, bacteriene, protozoare. Este caracteristică infecției cu HIV. Se observă o scădere a hepatitei virale, herpesului și bolilor autoimune.

Raportul CD4+/CD8+ Studiul raportului CD4+/CD8+ (CD3, CD4, CD8, CD4/CD8) este recomandat doar pentru monitorizarea infecției cu HIV și monitorizarea eficacității terapiei ARV. Vă permite să determinați numărul absolut și relativ de limfocite T, subpopulații de T-helper, CTL și raportul acestora.

Intervalul de valori este 1,2-2,6. Se observă o scădere cu imunodeficiențe congenitale (sindrom DiGeorge, Nezelof, Wiskott-Aldrich), cu infecții virale și bacteriene, procese cronice, expunere la radiații și substanțe chimice toxice, mielom multiplu, stres, scade cu vârsta, cu boli endocrine, tumori solide. Este un semn patognomic al infecției cu HIV (mai puțin de 0,7).

O creștere a valorii de peste 3 – în bolile autoimune, leucemie T-limfoblastică acută, timom, leucemie T cronică.

Modificarea raportului poate fi legată de numărul de ajutoare și CTL la un anumit pacient. De exemplu, o scădere a numărului de celule T CD4+ în pneumonia acută la debutul bolii duce la o scădere a indicelui, dar CTL poate să nu se schimbe.

Pentru cercetări suplimentare și identificarea modificărilor sistemului imunitar în patologii care necesită evaluarea prezenței unui proces inflamator acut sau cronic și a gradului de activitate al acestuia, se recomandă includerea numărului de limfocite T activate cu fenotipul CD3+HLA-DR+ și celule TNK cu CD3+CD16. fenotip ++56+.

Limfocite T-activate cu fenotipul CD3+HLA-DR+ Un marker al activării târzii, un indicator al hiperreactivității imune. Expresia acestui marker poate fi folosită pentru a evalua severitatea și puterea răspunsului imun. Apare pe limfocitele T după a 3-a zi de boală acută. Cu o evoluție favorabilă a bolii, aceasta scade la normal. Expresia crescută pe limfocitele T poate apărea în multe boli asociate cu inflamația cronică. Creșterea sa a fost observată la pacienții cu hepatită C, pneumonie, infecție HIV, tumori solide și boli autoimune.

Limfocite TNK cu fenotipul CD3+CD16++CD56+ Limfocitele T care poartă markeri CD16++ CD 56+ pe suprafața lor. Aceste celule au proprietăți atât ale celulelor T, cât și ale celulelor NK. Studiul este recomandat ca marker suplimentar pentru bolile acute și cronice.

O scădere a acestora în sângele periferic poate fi observată în diferite boli specifice organelor și procese autoimune sistemice. S-a observat o creștere a bolilor inflamatorii de diferite etiologii și a proceselor tumorale.

Studiul markerilor precoce și tardiv ai activării limfocitelor T (CD3+CD25+, CD3-CD56+, CD95, CD8+CD38+) prescris suplimentar pentru a evalua modificările IS în bolile acute și cronice, pentru diagnostic, prognostic, monitorizare a cursului bolii și terapie.

Limfocite T-activate cu fenotipul CD3+CD25+, receptor IL2 CD25+ este un marker al activării precoce. Starea funcțională a limfocitelor T (CD3+) este indicată de numărul de receptori care exprimă IL2 (CD25+). În sindroamele hiperactive, numărul acestor celule crește (leucemie limfocitară acută și cronică, timom, respingerea transplantului), în plus, creșterea lor poate indica un stadiu incipient al procesului inflamator. În sângele periferic pot fi detectate în primele trei zile de boală. O scădere a numărului acestor celule poate fi observată cu imunodeficiențe congenitale, procese autoimune, infecție cu HIV, infecții fungice și bacteriene, radiații ionizante, îmbătrânire și otrăvire cu metale grele.

Limfocite T-citotoxice cu fenotipul CD8+CD38+ Prezența CD38+ pe limfocitele CTL a fost observată la pacienții cu diferite boli. Un indicator informativ pentru infecția cu HIV și boala arsurilor. O creștere a numărului de CTL cu fenotipul CD8+CD38+ se observă în procesele inflamatorii cronice, cancer și unele boli endocrine. În timpul terapiei, indicatorul scade.

Subpopulație de celule natural killer cu fenotipul CD3-CD56+ Molecula CD56 este o moleculă de adeziune prezentă pe scară largă în țesutul nervos. În plus față de celulele ucigașe naturale, este exprimată pe multe tipuri de celule, inclusiv limfocitele T.

O creștere a acestui indicator indică o extindere a activității unei clone specifice de celule ucigașe, care au o activitate citolitică mai mică decât celulele NK cu fenotipul CD3-CD16+. Numărul acestei populații crește în tumorile hematologice (limfom cu celule NK sau cu celule T, mielom cu celule plasmatice, limfom cu celule mari aplastice), boli cronice și unele infecții virale.

Se observă o scădere cu imunodeficiențe primare, infecții virale, boli cronice sistemice, stres, tratament cu citostatice și corticosteroizi.

receptor CD95+– unul dintre receptorii de apoptoză. Apoptoza este un proces biologic complex necesar pentru a elimina celulele deteriorate, vechi și infectate din organism. Receptorul CD95 este exprimat pe toate celulele sistemului imunitar. Joacă un rol important în controlul funcționării sistemului imunitar, deoarece este unul dintre receptorii apoptozei. Expresia sa pe celule determină disponibilitatea celulelor pentru apoptoză.

O scădere a proporției de limfocite CD95+ în sângele pacienților indică o încălcare a eficacității ultimei etape de sacrificare a celulelor proprii defecte și infectate, care poate duce la recidiva bolii, cronicizarea procesului patologic, dezvoltarea autoimunei. boli și o creștere a probabilității transformării tumorii (de exemplu, cancer de col uterin cu infecție papilomatoasă). Determinarea exprimării CD95 are semnificație prognostică în bolile mielo- și limfoproliferative.

O creștere a intensității apoptozei este observată în bolile virale, afecțiunile septice și consumul de droguri.

Limfocite activate CD3+CDHLA-DR+, CD8+CD38+, CD3+CD25+, CD95. Testul reflectă starea funcțională a limfocitelor T și este recomandat pentru monitorizarea evoluției bolii și monitorizarea imunoterapiei pentru boli inflamatorii de diverse etiologii.

Din punct de vedere morfologic, NK sunt limfocite mari care conțin granule. Granulele lor citoplasmatice azurofile caracteristice sunt analogi ai lizozomilor celulelor fagocitare. Cu toate acestea, EC nu au o funcție fagocitară. Natura nespecifică a acțiunii lor citotoxice distinge aceste celule de celulele T ucigașe specifice antigenului și de celulele K care mediază citotoxicitatea dependentă de anticorpi. Dintre leucocitele din sângele uman, NK reprezintă până la 15% (pentru mai multe detalii, vezi celule imunocompetente).

Factori umorali

Lizozima

Lizozima este o proteină termostabilă de tip enzimă mucolitică. Se găsește în fluidele tisulare ale animalelor și ale oamenilor - în lacrimi, salivă, lichid peritoneal, plasmă și ser, în leucocite, lapte matern etc.

Lizozima este produsă de monocitele din sânge și de macrofagele tisulare. Determină liza multor bacterii saprofite, având un efect litic mai puțin pronunțat asupra unui număr de microorganisme patogene și nu este activă împotriva virușilor.

Mecanismul de acțiune bacteriolitică a lizozimei constă în hidroliza legăturilor din lanțurile polizaharide ale stratului de peptidoglican al peretelui celular bacterian. Acest lucru duce la o schimbare a permeabilității sale, însoțită de difuzia conținutului celular în mediu și moartea celulei.

Vindecarea rănilor din zona membranelor mucoase care au contact cu un număr mare de microorganisme diferite, inclusiv cele patogene, se explică într-o anumită măsură prin prezența lizozimului.

Sistemul de complement

Sistemul de complement este un sistem multicomponent auto-asamblat de proteine ​​serice care joacă un rol important în menținerea homeostaziei. Poate fi activat în timpul procesului de auto-asamblare, adică. adăugare secvențială la complexul rezultat de proteine ​​individuale, care sunt numite componente, sau fracții de complement. Sunt cunoscute nouă astfel de facțiuni. Sunt produse de celulele hepatice, fagocitele mononucleare și sunt conținute în serul sanguin în stare inactivă.

Procesul de activare a complementului poate fi declanșat (inițiat) prin două căi diferite, numite clasic și alternativ.

Când complementul este activat clasic Factorul de inițiere este complexul antigen-anticorp (complexul imun). Mai mult decât atât, anticorpii de numai două clase IgG și IgM din compoziția complexelor imune pot iniția activarea complementului Când C1 se alătură complexului antigen-anticorp se formează o enzimă (C1-esteraza), sub acțiunea căreia un complex activ enzimatic ( Se formează C4b, C2a), numită C3-convertază. Această enzimă descompune S3 în S3 și S3b. Când subfracția C3b interacționează cu C4 și C2, se formează o peptidază care acționează asupra C5. Dacă complexul imun inițial este asociat cu membrana celulară, atunci complexul auto-asamblat C1, C4, C2, C3 asigură fixarea fracției activate C5, apoi C6 și C7, pe acesta. Ultimele trei componente contribuie împreună la fixarea C8 și C9. În același timp, două seturi de fracții complement - C5a, C6, C7, C8 și C9 - alcătuiesc complexul de atac membranar-plagă, după atașarea sa de membrana celulară, celula este lizată din cauza deteriorării ireversibile a structurii membranei sale.

Astfel, la activarea complementului în mod clasic, componentele cheie sunt C1 și C3, produsul de clivaj al căruia C3b activează componentele terminale ale complexului de atac membranar (C5-C9).

Particularitate alternativă Calea de activare a complementului (componenta cheie este S3) este că inițierea poate avea loc fără participarea complexului antigen-anticorp din cauza polizaharidelor și lipopolizaharidelor de origine bacteriană - lipopolizaharide (LPS) ale peretelui celular al bacteriilor gram-negative, suprafață structuri ale virusurilor, complexe imune inclusiv IgA și IgE.

Calea alternativă de activare a complementului necesită participarea unei proteine ​​​​serice numită properdină, care este activă numai în prezența ionilor de Mg2+.

După cum se poate observa din cascadele de reacție descrise, multe componente ale complementului, atunci când sunt activate, prezintă activitatea proteinazelor sau esterazelor care funcționează numai în cadrul sistemului. În acest caz, în timpul activării complementului, apar produse de proteoliză ai componentelor C4, C2, C3 și C5. Unele dintre ele (fragmentele C4b, C2b, C3b, C5b) sunt direct implicate în auto-asamblarea și activarea sistemului complement în sine. În schimb, fragmentele cu greutate moleculară mică C3 și C5a, numite anafilatoxine,în ceea ce privește totalitatea efectelor biologice - eliberarea histaminei din mastocite, chemotaxia fagocitelor, afectarea permeabilității vasculare, contracția mușchilor netezi etc. - joacă un rol semnificativ în patogeneza bolilor complexelor imune și a altor boli în care legarea și activarea complementului în organism crește brusc.

Fracțiile de complement, atunci când sunt activate de calea clasică sau alternativă, îndeplinesc o serie de funcții efectoare:

- complex de atac membranar mediază efectele citolitice și citotoxice ale anticorpilor specifici asupra celulelor țintă;

- anafilotoxine participa la reacții imunopatologice;

- componente ale complementului modificarea proprietăților fizico-chimice ale complexelor imune; reduce gradul de agregare și eficiența fagocitozei lor;

- fragment SZb favorizează legarea și captarea complexelor imune de către fagocite, opsonizând obiectele fagocitozei;

- fragmente СЗb, С5а, care au proprietăți de chimioatractanți, sunt implicate în dezvoltarea inflamației.

Proteine ​​de fază acută

În timpul dezvoltării reacțiilor inflamatorii de protecție după infecție sau rănire, precum și în timpul oncogenezei și sarcinii, începe producția crescută de proteine ​​​​de fază acută în organism. Acesta este numele dat unui grup mare de proteine ​​care au un efect antimicrobian, promovează fagocitoza, activarea complementului și formarea și eliminarea unui focar inflamator. Proteinele de fază acută sunt produse în ficat sub influența citokinelor, în principal IL-1, TNF-a și IL-6. Cea mai mare parte a proteinelor de fază acută sunt proteina C-reactivă și amiloizii serici A și P. Alte grupuri de proteine ​​de fază acută includ factori de coagulare a sângelui, proteine ​​de legare a metalelor, inhibitori de protează, componente ale complementului și altele. În timpul inflamației, conținutul majorității proteinelor din sânge crește de multe ori, iar determinarea proteinei C-reactive este una dintre metodele general acceptate pentru diagnosticarea proceselor inflamatorii.

Proteina C-reactivă își primește numele datorită capacității sale de a atașa și precipita C-polizaharida. S-a descoperit în continuare că proteina C-reactivă (CRP) se leagă de fosfatidilcolină, o componentă a membranei celulare a oricărei celule. Este capabil să se atașeze de microorganisme, limfocite activate, celule deteriorate ale diferitelor țesuturi, activând astfel complementul. Prin unirea fagocitelor neutrofile, CRP îmbunătățește fagocitoza și eliminarea obiectelor de fagocitoză. În același timp, SRP suprimă producția de superoxid și eliberarea enzimelor din granulele de fagocite, protejând astfel țesuturile de deteriorare.

Amiloidul P seric este similar ca structură cu CRP și are capacitatea de a activa complementul.

Amiloidul A seric este o lipoproteină care are capacitatea de a atrage neutrofilele, monocitele și limfocitele. Niveluri crescute ale acestei proteine ​​în sânge sunt observate în tuberculoză și artrita reumatoidă.

Factorii de coagulare a sângelui includ fibrinogenul și factorul von Willebrand, care promovează formarea de cheaguri în vasele zonei inflamatorii.

Un alt grup de proteine ​​de fază acută este format din proteine ​​care leagă fierul - haptoglobina, hemopexina, transferrina - și, prin urmare, împiedică proliferarea microorganismelor care necesită acest element.

Nivelul inhibitorilor de protează din sânge crește de 2-3 ori în timpul inflamației. Antitripsina, antichimotripsina și macroglobulina previn distrugerea țesuturilor de către proteazele neutrofile în zonele de inflamație.

Citokine

Mediatori ai interacțiunilor intercelulare, numiți citokine, determină atât reacțiile imunității înnăscute și dobândite, cât și o serie de alte funcții vitale ale corpului, a căror semnificație depășește domeniul de aplicare al imunologiei.

Citokinele sunt mediatori asemănători hormonilor, produs de celule diferite ale corpului și capabil să afecteze funcțiile altora sau ale acelorași grupuri de celule. Citokinele sunt peptide sau glicoproteine ​​care acționează ca semnale autocrine, paracrine sau intersistem. Citokinele sunt formate atât din celule activate sau deteriorate, cât și din celule fără stimulare suplimentară. Regulatorii producției de citokine pot fi alte citokine, hormoni, prostaglandine, antigeni și mulți alți agenți care afectează celula. Unele modele de reglare a citokinelor pot fi formulate după cum urmează:

· Fiecare celulă produce citokine diferite.

· Fiecare citokină poate fi produsul diferitelor tipuri de celule.

· O citokină are efecte diferite.

· O citokină poate stimula sau inhiba activitatea unei celule țintă.

· Fiecare celulă are receptori pentru diferite citokine și, prin urmare, poate fi expusă la mai multe citokine simultan sau în momente diferite.

· Interacțiunea mai multor citokine per celulă poate fi sinergică sau antagonistă.

· Receptorii de citokine se pot desprinde din celulă și pot interacționa cu citokinele din afara celulei. În aceste condiții, receptorii liberi leagă citokinele corespunzătoare, ceea ce împiedică contactul acestora cu receptorii celulari.

· Citokinele, receptorii lor pe celule și în mediile extracelulare constituie o rețea funcțională complexă, al cărei rezultat depinde de interacțiunea acestor factori între ei și cu alte citokine.

· Citokinele acţionează în concentraţii scăzute de ordinul a 0,001 μg/ml. Pentru a influența o celulă, este suficient ca citokina să se lege de 10% din receptorii săi celulari.

Citokinele constituie o clasă largă de mediatori de diverse origini, cu proprietăți diferite. Clasificarea lor este condiționată, deoarece multe dintre ele au mai multe proprietăți în același timp și pot fi clasificate în diferite grupuri. Citokinele sunt grupate în funcție de originea lor (limfokine, monokine) și de natura efectului (proinflamator, antiinflamator). Se numesc citokinele care reglează interacțiunile leucocitelor dintre ele și alte celule interleukine (IL). Majoritatea citokinelor sunt numite după acțiunea care a fost descoperită pentru prima dată.

Grupul interleukinelor include 17 citokine, dintre care majoritatea joacă un rol cheie în dezvoltarea unui răspuns imun specific.

IL-1 produsă de macrofage și monocite determină proliferarea limfocitelor atunci când induce un răspuns imun și, de asemenea, activează limfocitele T și crește producția de anticorpi. IL-1 acționează asupra neutrofilelor, promovând chemotaxia, activarea metabolismului și eliberarea de lizozim și lactoferină din celule. Această citokină este un pirogen endogen care provoacă febră prin afectarea centrului de termoreglare hipotalamic.

IL-2 este produsă de limfocitele T (în principal Th1), activate de antigen, auto-IL-2, alte interleukine: IL-1, IL-6, interferon, factor de necroză tumorală (TNF). Fără IL-2, un răspuns imun pozitiv la un antigen nu are loc; limfocitul stimulat de antigen moare, ceea ce poate duce la dezvoltarea toleranței la acest antigen. Interleukinele IL-4 și IL-10 suprimă producția de IL-2. Acest lucru promovează dezvoltarea efectorilor de hipersensibilitate de tip întârziat (DTH), formarea de celule ucigașe din limfocitele CD8 + și acțiunea NK îmbunătățită. Toate acestea stimulează imunitatea antitumorală și ne permit să recomandăm IL-2 recombinant pentru tratamentul bolnavilor de cancer.

Factori de creștere- un grup mare de glicoproteine ​​care controlează proliferarea și maturarea descendenților de celule stem hematopoietice. Sunt produse de diferite tipuri de celule și acționează în diferite etape ale dezvoltării lor.

Factori de stimulare a coloniilor (LCR)și-au primit numele datorită faptului că s-a descoperit proprietatea lor de a promova diferențierea celulelor măduvei osoase introduse la șoareci în granulocite și/sau monocite mature cu formarea de colonii de celule corespunzătoare în splina animalelor. LCR granulocitar asigură diferențierea precursorilor granulocitelor în neutrofile mature. LCR monocite promovează maturarea monocitelor și macrofagelor din celulele progenitoare, iar LCR granulocite-monocite stimulează formarea granulocitelor și macrofagelor din precursorii lor comuni.

interferoni (IF) au fost descoperite ca agenți antivirali. Apoi au fost descoperite proprietățile lor imunoreglatoare. Există trei tipuri de FI

FI nu sunt detectate în sângele persoanelor sănătoase. Nivelul lor este crescut în lupusul eritematos, artrita reumatoidă și sclerodermia. Prezența interferonului în sângele acestor pacienți crește rezistența la infecții virale și tumori, dar afectează negativ dezvoltarea proceselor autoimune caracteristice acestor boli.

Preparatele cu interferon sunt utilizate pentru tratarea leucemiei și a altor procese oncologice. Pentru a spori protecția antivirală, sunt utilizați agenți care cresc producția de interferon propriu (interferonogeni). Vaccinurile antivirale, preparatele de ARN și ADN sunt utilizate ca inductori ai interferonului endogen.

Citotoxine. Acesta este numele dat grupului de citokine factori de necroză tumorală (TNF), care a fost descoperit pentru prima dată ca o componentă a serului sanguin al animalelor stimulată cu o toxină bacteriană, provocând procese necrotice în țesutul tumoral. TNF servește ca mediator al răspunsului organismului la invazia microbiană. Endotoxinele (lipipolizaharidele) microbilor stimulează celulele producătoare pentru a forma TNF, care, la rândul său, asigură chemotaxia fagocitelor în țesutul infectat și îmbunătățește fagocitoza agenților patogeni. Se știe acum că TNF constituie cel puțin două grupuri (alfa și beta) de mediatori produși de macrofage activate, celule natural killer, precum și limfocite, neutrofile și mastocite.

Încheind discuția despre citokine și efectele acestora, este necesar să subliniem că Două grupuri de citokine cu acțiune opusă sunt implicate în mecanismele imunității. Un grup- citokine proinflamatorii (IL-1, IL-6, IL-8 și alte limfokine, TNF-a, precum și IF), stimulând diferite celule și mecanisme, îmbunătățesc apărarea nespecifică înnăscută, inflamația și promovează dezvoltarea reacțiilor imune specifice. Al doilea grup funcțional- citokine antiinflamatorii (IL-4, IL-10, IL-13, TRF) suprimă dezvoltarea atât a reacțiilor imune nespecifice, cât și a celor specifice.

Adezine. Printre factorii care determină contactele directe ale celulelor corpului între ele și cu reprezentanții microflorei, moleculele de adeziune sau adezinele joacă un rol semnificativ. Se presupune că în evoluția viețuitoarelor, apariția moleculelor de adeziune a făcut posibilă apariția organismelor pluricelulare. Mai mult de 90% dintre microbii care alcătuiesc microflora normală a corpului uman trăiesc în ea datorită moleculelor de adeziune. Blocarea aderării microorganismelor patogene la celulele și țesuturile corpului este una dintre principalele modalități de protecție antimicrobiană. Moleculele de adeziune sunt exprimate pe membranele celulare, determinând capacitatea acestora de a contacta alte celule și substraturi necelulare. Receptorii pentru moleculele de adeziune din organism pot fi alte molecule de aderență de pe suprafața celulelor, componente carbohidrați ale membranelor și imunoglobuline. Numărul de molecule de adeziune și receptori pentru ele crește odată cu activarea antigenică sau orice altă activare a celulelor.

În timpul răspunsului imun, moleculele de adeziune determină contactele celulelor prezentatoare de antigen cu limfocitele și limfocitele între ele. Moleculele de adeziune fac parte din receptorii celulelor imunocompetente și determină tropismul celulelor sistemului imunitar la anumite țesuturi sau organe - efect de homing. Notă- casa).

Moleculele de adeziune sunt împărțite în mod convențional în grupuri: selectine, integrine, molecule din superfamilia imunoglobulinelor.

Selectine- o familie de molecule de aderență la suprafață care determină atașarea celulelor la componentele glucide ale altor structuri.

Integrinele- un grup mare de molecule care determina interactiunile proteina-proteina.Integrinele joaca un rol in contactele intercelulare in timpul inflamatiei, reactiilor imune, afectarii tesuturilor autoimune si proceselor de reparare. Integrinele sunt exprimate pe celulele tumorale și joacă un rol în procesele de metastază. Determinarea lor este folosită pentru a diagnostica diferite tipuri de tumori maligne.

Pentru moleculele superfamiliei imunoglobulinelor Există mai mult de 15 variante de molecule, care sunt desemnate cu majuscule latine corespunzătoare denumirii funcției lor: aderență celulă-celulă sau proteină-proteină .

Moleculele de adeziune ale superfamiliei imunoglobulinelor includ molecule CD4+, CD8+ ale limfocitelor T, care determină contactele acestora cu structurile MHC clasa II sau I și diferențierea acestor două clase de celule T între ele.

Adezinele nu aparțin în mod oficial sistemului de citokine, dar au multe funcții similare cu acestea și sunt implicate în cooperarea intercelulară.

Proteine ​​de șoc termic

Când celulele microbiene și eucariote sunt expuse la factori de stres nefavorabili - în ele se formează temperatură ridicată, înfometare, toxine, metale grele, viruși, proteine ​​​​de protecție. Se numesc proteine șoc termic, deoarece au fost descoperite pentru prima dată când celulele sunt expuse la căldură. Ca urmare, stabilitatea termică și rezistența celulelor crește datorită protecției și corectării proteinelor celulare deteriorate de stres.

Pe lângă menținerea rezistenței celulare la șoc, HSP participă la endocitoza particulelor virale, la procesarea antigenelor și fac parte din unele complexe de receptori (receptori steroizi).