Următoarele substanțe sunt necesare pentru coagularea sângelui. Coagularea sângelui (hemostază). De ce se coagulează sângele

Coagularea sângelui trebuie să fie normală, astfel încât hemostaza se bazează pe procese de echilibru. Este imposibil ca fluidul nostru biologic valoros să se coaguleze - acest lucru amenință cu complicații grave, mortale (). Dimpotrivă, poate duce la sângerare masivă necontrolată, care poate duce și la moartea unei persoane.

Cele mai complexe mecanisme și reacții, care implică o serie de substanțe într-un stadiu sau altul, mențin acest echilibru și permit astfel organismului să se descurce destul de repede singur (fără implicarea vreunui ajutor extern) și să se recupereze.

Rata de coagulare a sângelui nu poate fi determinată de niciun parametru, deoarece multe componente care se activează reciproc sunt implicate în acest proces. În acest sens, testele de coagulare a sângelui sunt diferite, unde intervalele valorilor lor normale depind în principal de metoda de realizare a studiului și, de asemenea, în alte cazuri, de sexul persoanei și zilele, lunile și anii în care a fost efectuată. a trait. Și este puțin probabil ca cititorul să fie mulțumit de răspuns: „ Timpul de coagulare a sângelui este de 5-10 minute". Raman multe intrebari...

Toată lumea este importantă și toată lumea este nevoie

Oprirea sângerării se bazează pe un mecanism extrem de complex, care include multe reacții biochimice, în care sunt implicate un număr mare de componente diferite, în care fiecare dintre ele joacă propriul rol specific.

diagrama coagularii sangelui

Între timp, absența sau eșecul a cel puțin unui factor de coagulare sau anticoagulare poate perturba întregul proces. Iată doar câteva exemple:

• O reacție inadecvată a pereților vaselor de sânge perturbă trombocitele sanguine - care „simte” hemostaza primară;
• Capacitatea scăzută a endoteliului de a sintetiza și secreta inhibitori ai agregării plachetare (principalul este prostaciclina) și anticoagulantele naturale () îngroașă sângele care se deplasează prin vase, ceea ce duce la formarea în fluxul sanguin de cheaguri absolut inutile pentru organism, care deocamdată poate „sta” liniştit lipit de peretele unor -sau unui vas. Acestea devin foarte periculoase atunci când se desprind și încep să circule în fluxul sanguin - creând astfel un risc de catastrofă vasculară;
• Absența unui factor plasmatic precum FVIII provoacă o boală legată de sex - A;
• Hemofilia B se găsește la o persoană dacă, din aceleași motive (o mutație recesivă a cromozomului X, care, după cum se știe, există doar una la bărbați), apare deficiența factorului Christman (FIX).

În general, totul începe la nivelul peretelui vascular deteriorat, care, secretând substanțe necesare pentru asigurarea coagulării sângelui, atrage trombocitele sanguine care circulă în sânge - trombocitele. De exemplu, una care „cheamă” trombocitele la locul unui accident și promovează aderența acestora la colagen, un puternic stimulator al hemostazei, trebuie să își înceapă activitatea în timp util și să funcționeze bine, astfel încât în ​​viitor să se poată conta pe formarea. a unui dop cu drepturi depline.

Dacă trombocitele își folosesc funcționalitatea (funcția de adeziv-agregare) la nivelul corespunzător, alte componente ale hemostazei primare (vascular-trombocite) intră rapid în joc și formează în scurt timp un dop trombocitar, apoi pentru a opri curgerea sângelui din vas de microcirculație , puteți face fără influența specială a altor participanți la procesul de coagulare a sângelui. Cu toate acestea, organismul nu poate face față fără factori plasmatici pentru a forma un dop cu drepturi depline, capabil să închidă un vas rănit care are un lumen mai larg.

Astfel, în prima etapă (imediat după lezarea peretelui vascular), încep să apară reacții succesive, unde activarea unui factor dă impuls aducerii celorlalți într-o stare activă. Și dacă ceva lipsește undeva sau un factor se dovedește a fi insuportabil, procesul de coagulare a sângelui este încetinit sau se oprește cu totul.

În general, mecanismul de coagulare este format din 3 faze, care trebuie să asigure:

• Formarea unui complex complex de factori activați (protrombinaza) și conversia proteinei sintetizate de ficat - în trombină ( faza de activare);
• Transformarea proteinei dizolvate în sânge - factorul I (, FI) în fibrină insolubilă se realizează în faza de coagulare;
• Finalizarea procesului de coagulare cu formarea unui cheag dens de fibrină ( faza de retragere).

Teste de coagulare a sângelui

Un proces enzimatic în cascadă în mai multe etape, al cărui scop final este formarea unui cheag capabil să închidă „golul” din vas, va părea probabil confuz și de neînțeles pentru cititor, așa că va fi suficient să reamintim că acest mecanism este furnizat de diverși factori de coagulare, enzime, Ca 2+ (ioni de calciu) și o varietate de alte componente. Cu toate acestea, în acest sens, pacienții sunt adesea interesați de întrebarea: cum să detectăm dacă ceva nu este în regulă cu hemostaza sau să se liniștească știind că sistemele funcționează normal? Desigur, există teste de coagulare a sângelui în astfel de scopuri.

Cea mai frecventă analiză specifică (locală) a stării hemostazei este considerată a fi cunoscută pe scară largă, adesea prescrisă de terapeuți, cardiologi, precum și de obstetricieni-ginecologi și cea mai informativă.

Între timp, trebuie menționat că efectuarea unui astfel de număr de teste nu este întotdeauna justificată. Depinde de multe circumstanțe: ce caută medicul, în ce stadiu al cascadei de reacție își concentrează atenția, cât timp este disponibil lucrătorii medicali etc.

Simularea căii extrinseci de coagulare a sângelui

De exemplu, calea extrinsecă de activare a coagulării în laborator poate imita ceea ce medicii numesc protrombina Quick, testul Quick, timpul de protrombină (PTT) sau timpul tromboplastinei (toate nume diferite pentru același test). Baza acestui test, care depinde de factorii II, V, VII, X, este participarea tromboplastinei tisulare (este adăugată la plasma recalcificată cu citrat în timpul lucrului la o probă de sânge).

Limitele valorilor normale la bărbați și femei de aceeași vârstă nu diferă și sunt limitate la intervalul de 78 – 142%, cu toate acestea, la femeile care așteaptă un copil, această cifră este ușor crescută (dar ușor!). La copii, dimpotrivă, normele se încadrează în valori mai mici și cresc pe măsură ce se apropie de vârsta adultă și mai departe:

Reflectarea mecanismului intern într-un cadru de laborator

Între timp, pentru a determina o tulburare de coagulare a sângelui cauzată de o defecțiune a mecanismului intern, tromboplastina tisulară nu este utilizată în timpul analizei - acest lucru permite plasmei să-și folosească exclusiv propriile rezerve. Într-un cadru de laborator, mecanismul intern este urmărit prin așteptarea ca sângele prelevat din vasele fluxului sanguin să se coaguleze singur. Debutul acestei reacții complexe în cascadă coincide cu activarea factorului Hageman (factorul XII). Această activare este declanșată de diverse condiții (contactul sângelui cu pereții vaselor deteriorați, membranele celulare care au suferit anumite modificări), motiv pentru care se numește activare de contact.

Activarea contactului are loc și în afara corpului, de exemplu, atunci când sângele intră într-un mediu străin și intră în contact cu acesta (contact cu sticla dintr-o eprubetă, instrumente). Îndepărtarea ionilor de calciu din sânge nu afectează în niciun fel lansarea acestui mecanism, cu toate acestea, procesul nu se poate termina cu formarea unui cheag - se desprinde în stadiul de activare a factorului IX, unde calciul ionizat nu este. mai mult necesar.

Timpul de coagulare a sângelui sau timpul în care acesta, fiind anterior în stare lichidă, este turnat sub formă de cheag elastic, depinde de viteza de conversie a proteinei fibrinogenului dizolvat în plasmă în fibrină insolubilă. Ea (fibrina) formează fire care rețin celulele roșii din sânge (eritrocite), determinându-le să formeze un mănunchi care închide orificiul din vasul de sânge deteriorat. Timpul de coagulare a sângelui (1 ml prelevat dintr-o venă - metoda Lee-White) în astfel de cazuri este limitat în medie la 4 - 6 minute. Cu toate acestea, rata de coagulare a sângelui are cu siguranță o gamă mai largă de valori digitale (temporare):

1. Sângele luat dintr-o venă durează 5 până la 10 minute pentru a forma un cheag;
2. Timpul de coagulare Lee-White într-o eprubetă de sticlă este de 5–7 minute, într-o eprubetă de silicon se extinde până la 12–25 de minute;
3. Pentru sângele prelevat de la un deget, următorii indicatori sunt considerați normali: începutul este de 30 de secunde, sfârșitul sângerării este de 2 minute.

O analiză care reflectă mecanismul intern este utilizată la prima suspiciune de tulburări hemoragice grave. Testul este foarte convenabil: se efectuează rapid (în timp ce sângele curge sau se formează un cheag într-o eprubetă), nu necesită reactivi speciali sau echipamente complexe, iar pacientul nu are nevoie de pregătire specială. Desigur, tulburările de coagulare a sângelui detectate în acest mod dau motive să presupunem o serie de modificări semnificative în sistemele care asigură starea normală a hemostazei și obligă să fie efectuate cercetări ulterioare pentru a identifica motive adevărate patologie.

Cu o creștere (prelungire) a timpului de coagulare a sângelui, puteți bănui:

• Deficiența factorilor plasmatici meniți să asigure coagularea, sau inferioritatea lor congenitală, în ciuda faptului că se află la un nivel suficient în sânge;
• Patologia hepatică gravă care duce la insuficiență funcțională a parenchimului de organ;
• (în faza în care scade capacitatea sângelui de a coagula);

Timpul de coagulare a sângelui se prelungește atunci când se utilizează terapia cu heparină, astfel încât pacienții care primesc acest medicament trebuie să fie supuși destul de des teste care indică starea hemostazei.

Indicatorul considerat al coagulării sângelui își scade valorile (scurtează):

• În faza de coagulare înaltă () a sindromului DIC;
• Pentru alte boli care au dus la o stare patologică de hemostază, adică atunci când pacientul are deja tulburări de coagulare a sângelui și este clasificat ca cu risc crescut de cheaguri de sânge (tromboză etc.);
• La femeile care folosesc medicamente orale care conțin hormoni pentru contracepție sau pentru tratament pe termen lung;
• La femei și bărbați care iau corticosteroizi (atunci când se prescriu corticosteroizi, vârsta este foarte importantă - mulți dintre ei la copii și vârstnici pot provoca modificări semnificative ale hemostazei și, prin urmare, sunt interzise pentru utilizare în acest grup).

În general, normele diferă puțin

Indicatorii de coagulare a sângelui (normali) la femei, bărbați și copii (adică o vârstă pentru fiecare categorie), în principiu, diferă puțin, deși anumiți indicatori la femei se modifică fiziologic (înainte, în timpul și după menstruație, în timpul sarcinii), prin urmare, sexul unui adult este încă luat în considerare la conducere cercetare de laborator. În plus, pentru femeile în perioada nașterii unui copil, anumiți parametri chiar trebuie să se schimbe oarecum, deoarece organismul trebuie să oprească sângerarea după naștere, astfel încât sistemul de coagulare începe să se pregătească în avans. O excepție în ceea ce privește unii indicatori de coagulare a sângelui este categoria copiilor în primele zile de viață, de exemplu, la nou-născuți PTT este de câteva sau trei ori mai mare decât la bărbați și femei adulți (norma pentru adulți este de 11 - 15 secunde), iar la prematuri timpul de protrombină crește cu 3 – 5 secunde. Adevărat, până în a 4-a zi de viață, PTT scade și corespunde normei de coagulare a sângelui la adulți.

Tabelul de mai jos va ajuta cititorul să se familiarizeze cu normele indicatorilor individuali de coagulare a sângelui și, eventual, să le compare cu proprii parametri (dacă testul a fost efectuat relativ recent și există un formular care înregistrează rezultatele studiului). în mână):

În concluzie, aș dori să atrag atenția cititorilor noștri obișnuiți (și noi, desigur): poate că citirea articolului de recenzie nu va satisface pe deplin interesul pacienților afectați de patologia hemostatică. Persoanele care se confruntă pentru prima dată cu o problemă similară, de regulă, doresc să obțină cât mai multe informații despre sistemele care asigură oprirea sângerării la momentul potrivit și prevenirea formării de cheaguri periculoase, așa că încep să caute informatii de pe Internet. Ei bine, nu ar trebui să vă grăbiți - în alte secțiuni ale site-ului nostru web se oferă o descriere detaliată (și, cel mai important, corectă) a fiecăruia dintre indicatorii stării hemostazei, este indicat intervalul valorilor normale și indicații. și pregătirea pentru analiză sunt, de asemenea, descrise.

Video: pur și simplu despre coagularea sângelui

Video: raport despre testele de coagulare a sângelui

Coagularea sângelui (hemocoagularea) este cel mai important mecanism de protecție al organismului, protejându-l de pierderea de sânge în caz de deteriorare. vase de sânge, în principal de tip muscular. Coagularea sângelui este un proces biochimic și fizico-chimic complex, în urma căruia proteina solubilă din sânge - fibrinogenul - trece într-o stare insolubilă - fibrina. Coagularea sângelui este în esență un proces enzimatic. Substanțele implicate în acest proces se numesc factori ai sistemului de coagulare a sângelui, care se împart în două grupe: 1) asigură și accelerează procesul de hemocoagulare (acceleratori); 2) încetinirea sau oprirea acesteia (inhibitori). În plasma sanguină au fost găsiți 13 factori ai sistemului de hemocoagulare. Majoritatea factorilor se formează în ficat, iar pentru sinteza acestora este necesară vitamina K. În cazul lipsei sau scăderii activității factorilor de coagulare a sângelui, pot apărea sângerări patologice. În special, cu o deficiență a factorilor plasmatici numiți globuline antihemofile, diverse forme hemofilie.

Procesul de coagulare a sângelui are loc în trei faze. În faza I a procesului de coagulare a sângelui se formează p rotrombinaza. În timpul fazei II a procesului de coagulare a sângelui, se formează o enzimă proteolitică activă, trombina. Această enzimă apare în sânge ca urmare a acțiunii protrombinazei asupra protrombinei. Faza III a coagulării sângelui este asociată cu conversia fibrinogenului în fibrină sub influența trombinei enzimei proteolitice. Forța cheagului de sânge rezultat este asigurată de o enzimă specială - factor de stabilizare a fibrinei. Se găsește în plasmă, trombocite, globule roșii și țesuturi.

Ionii de calciu sunt necesari pentru a efectua toate fazele procesului de coagulare a sângelui. Ulterior, sub influența factorilor plachetari, firele de fibrină se contractă (retracția), rezultând îngroșarea cheagului și eliberarea de ser. În consecință, serul sanguin diferă ca compoziție de plasmă în absența fibrinogenului și a altor substanțe implicate în procesul de coagulare a sângelui. Sângele din care a fost îndepărtată fibrina se numește defibrinat. Este format din elemente formate și ser. Inhibitorii de hemocoagulare previn coagularea intravasculara sau incetinesc acest proces. Cel mai puternic inhibitor al coagularii sângelui este heparina.

Heparina este un anticoagulant natural gamă largă de acțiune, se formează în mastocite (mastocite) și leucocite bazofile. Heparina inhibă toate fazele procesului de coagulare a sângelui. Sângele părăsește cheaguri de pat vascular și, prin urmare, limitează pierderea de sânge. În patul vascular, sângele este lichid, motiv pentru care își îndeplinește toate funcțiile. Acest lucru se datorează a trei motive principale: 1) factorii sistemului de coagulare a sângelui din patul vascular sunt într-o stare inactivă; 2) prezența în sânge, elemente formate și țesuturi de anticoagulante (inhibitori) care împiedică formarea trombinei; 3) prezența endoteliului vascular intact (nedeteriorat). Antipodul sistemului de hemocoagulare este sistemul fibrinolitic, a cărui funcție principală este împărțirea firelor de fibrină în componente solubile. Conține enzima plasmină (fibrinolizină), care se află în sânge în stare inactivă, sub formă de plasminogen (fibrinolizină), activatori și inhibitori ai fibrinolizei. Activatorii stimulează conversia plasminogenului în plasmină, inhibitorii inhibă acest proces. Procesul de fibrinoliză trebuie luat în considerare împreună cu procesul de coagulare a sângelui. O schimbare a stării funcționale a unuia dintre ele este însoțită de modificări compensatorii în activitatea celuilalt. Întreruperea relațiilor funcționale dintre sistemele de hemocoagulare și fibrinoliză poate duce la grave stări patologice organism, fie la creșterea sângerării, fie la formarea de trombi intravasculari. Stare funcțională sistemele de coagulare a sângelui și fibrinoliză sunt menținute și reglate prin mecanisme nervoase și umorale.

I. Fibrinogen II. Protrombina III. Factorul III de coagulare a sângelui (tromboplastina) IV. Ioni Ca++ V. Factorul de coagulare a sângelui V (Proaccelerin) VI. scos din clasamentul VII. Factorul VII de coagulare a sângelui (Proconvertin) VIII. Factorul VIII de coagulare a sângelui (globulină antihemofilă) IX. Factorul IX de coagulare a sângelui (factor de Crăciun) X. Factorul de coagulare a sângelui X (factorul Stewart-Prower) XI. Factorul de coagulare a sângelui XI (Factor Rosenthal) XII. Factorul XII de coagulare a sângelui (factor Hageman) XIII. Fibrinaza (factor de stabilizare a fibrinei, factorul Fletcher)

Concomitent cu hemostaza primară (vascular-trombocitară) se dezvoltă hemostaza secundară (coagulare), care oprește sângerarea din acele vase pentru care stadiul anterior nu este suficient. dopul de trombocite nu ține presiune ridicata sângele și cu o scădere a reacției spasmului reflex poate fi spălat: Prin urmare, se formează un adevărat cheag de sânge pentru a-l înlocui. Baza formării unui cheag de sânge este tranziția fibrinogenului dizolvat (FI) în fibrină insolubilă cu formarea unei rețele în care celulele sanguine se încurcă. Fibrina se formează sub influența enzimei trombinei. În mod normal, nu există trombină în sânge. Conține predecesorul său și are o formă inactivă. Aceasta este protrombina (F-II). Pentru a activa protrombina, aveți nevoie de propria sa enzimă - protrombinaza. Procesul de formare a protrombinazei active este complex, necesită interacțiunea multor factori din plasmă, celule, țesuturi și durează 5-7 minute. Toate procesele de coagulare a hemostazei sunt enzimatice. Ele apar ca o cascadă secvenţială. Faza de formare a protrombinazei este complexă și lungă. Baza formării enzimei protrombinazei este factorul lipidic. În funcție de tipul de origine, se disting mecanismele tisulare (externe) și plasmatice (interne). Protrombinaza tisulară apare la 5-10 secunde după lezare, iar protrombinaza din sânge apare numai după 5-7 minute.

Protrombinaza tisulară. În timpul formării protrombinazei tisulare, un factor activator lipidic este eliberat din membranele țesuturilor deteriorate și ale pereților vaselor. F-VII este activat mai întâi. F-VIIa, împreună cu fosfolipidele tisulare și calciul, formează complexul 1a. Sub influența acestui complex, F-X este activat. F-Xa formează fosfolipide cu participarea Ca2 + și complex F-V 3, care este protrombinaza tisulară. Protrombinaza tisulară nu se activează un numar mare de trombina, care este utilizată în principal în reacția de agregare a trombocitelor. În plus, a fost identificată o altă funcție a trombinei formată printr-un mecanism extern - sub influența acesteia, se formează receptori pe membrana trombocitelor agregate pe care P-Xa poate fi adsorbit. Ca urmare, F-Xa devine inaccesibil unuia dintre anticoagulantele puternice - antitrombina III. Aceasta constituie o condiție prealabilă pentru formarea ulterioară a unui tromb trombocitar real.

Protrombinaza din sânge se formează pe baza fosfolipidelor din membranele celulelor sanguine deteriorate (trombocite, eritrocite). Inițiatorul acestui proces sunt fibrele de colagen, care apar atunci când un vas este deteriorat. Datorită contactului colagenului cu F-XII, începe o cascadă de procese enzimatice. F-ChIA activat formează primul complex cu F-Chia pe fosfolipidele membranelor eritrocitelor și trombocitelor, care încă sunt distruse. Aceasta este cea mai lentă reacție, care durează 4-7 minute.

Reacții ulterioare apar și pe matricea fosfolipidelor, dar rata lor este mult mai mare. Sub influența complexului se formează complexul 2, format din F-Ixa, F-VIII și Ca2+. Acest complex activează F-X. În cele din urmă, F-Xa din matricea fosfolipidelor formează un complex de protrombinază cu 3 sânge (Xa + V + + Ga2 +).

A doua fază a coagulării sângelui este formarea trombinei. La 2-5 s după formarea protrombinazei, trombina se formează aproape instantaneu (în 2-5 s). Proteina plasmatică protrombina (a2-globulina, are greutate moleculară 68700) se găsește în plasmă (0,15 g/l). Protrombinaza din sânge adsorbă p/trombina pe suprafața sa și o transformă în trombină.

A treia fază este conversia fibrinogenului în fibrină. Sub influența trombinei, fibrinogenul plasmatic este transformat în fibrină. Acest proces are loc în 3 etape. În primul rând, fibrinogenul (greutate moleculară 340.000; se găsește în mod normal într-o concentrație de 1 până la 7 g/l) este împărțit în 2 subunități în prezența Ca2+. Fiecare dintre ele constă din 3 lanțuri polipeptidice - a, g, Y. Acești monomeri de fibrină asemănătoare solului, sub influența forțelor electrostatice, devin paraleli unul cu celălalt, formând polimeri de fibrină. Acest lucru necesită Ca2+ și fibrinopeptidele A factorului plasmatic. Gelul rezultat se poate dizolva în continuare. Se numește fibrină S. În a treia etapă, cu participarea F-CHE și a fibrinazei tisulare, trombocite, eritrocite și Ca2 +, se formează legături covalente, iar fibrina S este transformată în fibrină insolubilă 1. Ca urmare, o relativă Se formează o minge moale de fire de fibrină, în care trombocitele se încurcă, globulele roșii și globulele albe, ceea ce duce la distrugerea lor. Acest lucru contribuie la o creștere locală a concentrațiilor de factori de coagulare și fosfolipide membranare, iar hemoglobina eliberată din eritrocite dă cheaguri de sânge de culoarea corespunzătoare.

Coagularea sângelui este un proces biochimic extrem de complex și în multe privințe încă misterios, care este declanșat atunci când sistemul circulator este deteriorat și duce la transformarea plasmei sanguine într-un cheag gelatinos care astupă rana și oprește sângerarea. Tulburările acestui sistem sunt extrem de periculoase și pot duce la sângerare, tromboză sau alte patologii, care împreună sunt responsabile pentru cea mai mare parte a mortalității și a dizabilității în lumea modernă. Aici ne vom uita la structura acestui sistem și vom vorbi despre cele mai moderne realizări în studiul său.

Oricine a primit o zgârietură sau o rană cel puțin o dată în viață a dobândit astfel o oportunitate minunată de a observa transformarea sângelui dintr-un lichid într-o masă vâscoasă care nu curge, ducând la încetarea sângerării. Acest proces se numește coagulare a sângelui și este controlat de un sistem complex de reacții biochimice.

A avea un fel de sistem pentru a opri sângerarea este absolut necesar pentru orice organism multicelular care are un mediu intern lichid. Coagularea sângelui este, de asemenea, vitală pentru noi: mutațiile în genele principalelor proteine ​​de coagulare sunt de obicei letale. Din păcate, printre numeroasele sisteme ale corpului nostru, tulburările în funcționarea cărora reprezintă un pericol pentru sănătate, coagularea sângelui ocupă, de asemenea, absolut primul loc ca principală cauză imediată a decesului: oamenii se îmbolnăvesc de diferite boli, dar aproape întotdeauna mor din cauza tulburărilor de coagulare a sângelui. Cancer, sepsis, traumatisme, ateroscleroză, atac de cord, accident vascular cerebral - pentru o gamă largă de boli, cauza directă a morții este incapacitatea sistemului de coagulare de a menține un echilibru între stările lichide și solide ale sângelui din organism.

Dacă motivul este cunoscut, de ce nu poate fi luptat? Desigur, este posibil și necesar să lupți: oamenii de știință creează în mod constant noi metode pentru diagnosticarea și tratarea tulburărilor de coagulare. Dar problema este că sistemul de coagulare este foarte complex. Și știința reglementării sistemelor complexe învață că astfel de sisteme trebuie gestionate într-un mod special. Reacția lor la influență externă este neliniară și imprevizibilă, iar pentru a obține rezultatul dorit, trebuie să știți unde să depuneți efortul. Cea mai simplă analogie: pentru a lansa un avion de hârtie în aer, trebuie doar să-l arunci în direcția corectă; în același timp, pentru ca un avion de linie să decoleze, va trebui să apăsați butoanele potrivite din cabina de pilotaj la momentul potrivit și în ordinea potrivită. Dar dacă încerci să lansezi un avion de linie cu o aruncare, ca un avion de hârtie, se va termina prost. La fel este și cu sistemul de coagulare: pentru a trata cu succes, trebuie să cunoașteți „punctele de control”.

Până de curând, coagularea sângelui a rezistat cu succes încercărilor cercetătorilor de a-i înțelege activitatea și numai în anul trecut Aici a fost un salt calitativ. În acest articol vom vorbi despre acest sistem minunat: cum funcționează, de ce este atât de dificil de studiat și - cel mai important - vă vom spune despre cele mai recente descoperiri în înțelegerea modului în care funcționează.

Cum funcționează coagularea sângelui?

Oprirea sângerării se bazează pe aceeași idee pe care gospodinele o folosesc pentru a prepara carnea jeleată - transformarea lichidului într-un gel (un sistem coloidal în care se formează o rețea de molecule, capabile să rețină în celulele sale de o mie de ori greutatea sa datorită legăturilor de hidrogen). cu molecule de apă). Apropo, aceeași idee este folosită și în scutecele de unică folosință pentru bebeluși, care conțin material care se umflă atunci când este ud. Din punct de vedere fizic, acolo trebuie rezolvată aceeași problemă ca și în coagulare - combaterea scurgerilor cu efort minim.

Coagularea sângelui este centrală hemostaza(opriți sângerarea). A doua verigă a hemostazei este celule speciale - trombocite, - capabile să se atașeze unul de celălalt și de locul rănirii pentru a crea un dop care oprește sângele.

O idee generală a biochimiei coagulării poate fi obținută din figura 1, în partea de jos a căreia este prezentată reacția de conversie a proteinei solubile. fibrinogen V fibrina, care este apoi polimerizat într-o rețea. Această reacție este singura parte a cascadei care are o semnificație fizică directă și rezolvă o problemă fizică clară. Rolul reacțiilor rămase este exclusiv de reglementare: să asigure conversia fibrinogenului în fibrină numai în locul potrivit și la momentul potrivit.

Figura 1. Reacții de bază de coagulare a sângelui. Sistemul de coagulare este o cascadă - o secvență de reacții, în care produsul fiecărei reacții acționează ca un catalizator pentru următoarea. „Intrarea” principală în această cascadă se află în partea de mijloc, la nivelul factorilor IX și X: proteină factor tisular(indicat în diagramă ca TF) leagă factorul VIIa, iar complexul enzimatic rezultat activează factorii IX și X. Rezultatul cascadei este proteina fibrină, care se poate polimeriza și poate forma un cheag (gel). Marea majoritate a reacțiilor de activare sunt reacții de proteoliză, adică. descompunerea parțială a proteinei, crescând activitatea acesteia. Aproape fiecare factor de coagulare este în mod necesar inhibat într-un fel sau altul: feedback-ul este necesar pentru funcționarea stabilă a sistemului.

Denumiri: Sunt prezentate reacțiile pentru transformarea factorilor de coagulare în forme active săgeți negre subțiri unilaterale. în care săgeți roșii ondulate arată sub influența cărora are loc activarea enzimelor. Sunt prezentate reacții de pierdere a activității din cauza inhibiției săgeți subțiri verzi(Pentru simplitate, săgețile sunt descrise ca pur și simplu „plecând”, adică nu arată la ce inhibitori se leagă). Sunt prezentate reacțiile de formare a complexelor reversibile săgeți negre subțiri cu două fețe. Proteinele de coagulare sunt desemnate fie prin nume, cifre romane, fie abrevieri ( TF- factor tisular, PC- proteina C, APC- proteina C activata). Pentru a evita supraîncărcarea, diagrama nu arată: legarea trombinei de trombomodulină, activarea și secreția trombocitelor, activarea contactului a coagulării.

Fibrinogenul seamănă cu o tijă de 50 nm lungime și 5 nm grosime (Fig. 2 A). Activarea permite moleculelor sale să se lipească împreună într-un fir de fibrină (Figura 2 b), și apoi într-o fibră capabilă să se ramifice și să formeze o rețea tridimensională (Fig. 2 V).

Figura 2. Gel de fibrină. A - Structura schematică a moleculei de fibrinogen. Baza sa este compusă din trei perechi de lanțuri polipeptidice aranjate în oglindă α, β, γ. În centrul moleculei se pot vedea regiuni de legare care devin accesibile atunci când trombina taie fibrinopeptidele A și B (FPA și FPB în figură). b - Mecanismul de asamblare a fibrei de fibrină: moleculele sunt atașate între ele „suprapunându-se” conform principiului cap la mijloc, formând o fibră dublu catenară. V - Micrografie electronică a gelului: fibrele de fibrină se pot lipi și diviza, formând o structură tridimensională complexă.

Figura 3. Structura tridimensională a moleculei de trombină. Diagrama prezintă locul activ și părți ale moleculei responsabile de legarea trombinei la substraturi și cofactori. (Locul activ este partea a moleculei care recunoaște direct locul de clivaj și efectuează cataliză enzimatică.) Părțile proeminente ale moleculei (exoziții) permit „schimbarea” moleculei de trombină, făcând-o o proteină multifuncțională capabilă să funcționeze în moduri diferite. De exemplu, legarea trombomodulinei de exozitul I blochează fizic accesul substraturilor procoagulante (fibrinogen, factor V) la trombină și stimulează alosteric activitatea față de proteina C.

Trombina activatoare a fibrinogenului (Fig. 3) aparține familiei de serin proteinaze - enzime capabile să scinda legăturile peptidice din proteine. Este legat de enzimele digestive tripsina și chimotripsina. Proteinazele sunt sintetizate într-o formă inactivă numită zimogen. Pentru a le activa, este necesară scindarea legăturii peptidice care deține partea proteinei care închide locul activ. Astfel, trombina este sintetizată sub formă de protrombină, care poate fi activată. După cum se poate observa din fig. 1 (unde protrombina este desemnată factor II), este catalizată de factorul Xa.

În general, proteinele de coagulare sunt numite factori și sunt numerotate cu cifre romane în ordinea descoperirii oficiale. Indicele „a” indică forma activă, iar absența acesteia indică un precursor inactiv. Numele proprii sunt, de asemenea, folosite pentru proteinele descoperite de mult timp, cum ar fi fibrina și trombina. Unele numere (III, IV, VI) conform motive istorice nu sunt folosite.

Activatorul de coagulare este o proteină numită factor tisular, prezent în membranele celulare ale tuturor țesuturilor, cu excepția endoteliului și a sângelui. Astfel, sângele rămâne lichid doar datorită faptului că este în mod normal protejat de o membrană subțire de protecție a endoteliului. În cazul oricărei încălcări a integrității vasului, factorul tisular leagă factorul VIIa din plasmă, iar complexul lor se numește încordare externă(tenase, sau Xase, din cuvânt zece- zece, adică număr de factor activat) - activează factorul X.

Trombina activează și factorii V, VIII, XI, ceea ce duce la o accelerare a producției proprii: factorul XIa activează factorul IX, iar factorii VIIIa și Va leagă factorii IXa și, respectiv, Xa, crescându-și activitatea cu ordine de mărime (complexul de factorii IXa și VIIIa se numesc încordare internă). Deficitul acestor proteine ​​duce la tulburări severe: de exemplu, absența factorilor VIII, IX sau XI provoacă boli severe. hemofilie(celebra „boală regală” de care a suferit țareviciul Alexei Romanov); iar deficiența factorilor X, VII, V sau a protrombinei este incompatibilă cu viața.

Acest tip de sistem se numește feedback pozitiv: Trombina activează proteinele care își accelerează propria producție. Și aici apare o întrebare interesantă: de ce sunt necesare? De ce nu se poate face o reacție rapidă imediat? De ce natura o face inițial încetinită și apoi găsește o modalitate de a o accelera și mai mult? De ce există dublare în sistemul de coagulare? De exemplu, factorul X poate fi activat atât de complexul VIIa-TF (tenază extrinsecă) cât și de complexul IXa-VIIIa (tenază intrinsecă); pare complet inutil.

Inhibitorii proteinazei de coagulare sunt de asemenea prezenti in sange. Principalele sunt antitrombina III și inhibitorul căii factorului tisular. În plus, trombina este capabilă să activeze serin proteinaza proteina C, care descompune factorii de coagulare Va și VIIIa, determinându-i să-și piardă complet activitatea.

Proteina C este un precursor al unei serin proteinaze, foarte asemănătoare cu factorii IX, X, VII și protrombină. Este activat de trombină, ca și factorul XI. Cu toate acestea, atunci când este activată, serin proteinaza rezultată își folosește activitatea enzimatică nu pentru a activa alte proteine, ci pentru a le inactiva. Proteina C activată produce mai multe clivajuri proteolitice în factorii de coagulare Va și VIIIa, determinându-i să-și piardă complet activitatea cofactorului. Astfel, trombina - un produs al cascadei de coagulare - inhibă propria sa producție: aceasta se numește feedback negativ.Și din nou avem o întrebare de reglementare: de ce trombina accelerează și își încetinește simultan propria activare?

Originile evolutive ale plierii

Formarea sistemelor de sânge de protecție a început în organismele multicelulare în urmă cu peste un miliard de ani - de fapt, tocmai în legătură cu apariția sângelui. Sistemul de coagulare în sine este rezultatul depășirii unei alte etape istorice - apariția vertebratelor în urmă cu aproximativ cinci sute de milioane de ani. Cel mai probabil, acest sistem a apărut din sistemul imunitar. Apariția unui alt sistem de răspuns imunitar care a luptat împotriva bacteriilor învelindu-le în gel de fibrină a avut efectul secundar accidental de a opri sângerarea mai rapid. Acest lucru a făcut posibilă creșterea presiunii și a rezistenței fluxurilor în interior sistem circulator, și îmbunătățirea sistem vascular, adică îmbunătățirea transportului tuturor substanțelor, a deschis noi orizonturi de dezvoltare. Cine știe dacă apariția plierii nu a fost avantajul care a permis vertebratelor să-și ocupe locul actual în biosfera Pământului?

La o serie de artropode (cum ar fi crabul potcoavă), există și coagularea, dar a apărut independent și a rămas în roluri imunologice. Insectele, ca și alte nevertebrate, se descurcă de obicei cu o versiune mai slabă a sistemului de control al sângerării, bazată pe agregarea trombocitelor (mai precis, amoebocite - rude îndepărtate ale trombocitelor). Acest mecanism este destul de funcțional, dar impune limitări fundamentale asupra eficienței sistemului vascular, la fel cum forma traheală de respirație limitează dimensiunea maximă posibilă a unei insecte.

Din păcate, creaturi cu forme intermediare sistemele de coagulare s-au stins aproape toate. Singura excepție o reprezintă peștii fără fălci: analiza genomică a sistemului de coagulare al lampreiului a arătat că acesta conține mult mai puține componente (adică este mult mai simplu). De la peștii cu falci la mamifere, sistemele de coagulare sunt foarte asemănătoare. Sistemele de hemostază celulară funcționează și ele pe principii similare, în ciuda faptului că trombocitele mici, anucleate, sunt caracteristice doar mamiferelor. La alte vertebrate, trombocitele sunt celule mari cu nucleu.

Pentru a rezuma, sistemul de coagulare este foarte bine studiat. Nu au fost descoperite noi proteine ​​sau reacții în ea timp de cincisprezece ani, ceea ce este o eternitate pentru biochimia modernă. Desigur, posibilitatea unei astfel de descoperiri nu poate fi exclusă complet, dar până acum nu există un singur fenomen pe care să nu l-am putea explica cu ajutorul informațiilor existente. Mai degrabă, dimpotrivă, sistemul pare mult mai complicat decât trebuie: vă reamintim că din toată această cascadă (destul de greoaie!) doar o singură reacție este implicată efectiv în gelificare, iar toate celelalte sunt necesare pentru unii. un fel de reglementare de neînțeles.

Acesta este motivul pentru care acum cercetătorii în coagulologie care lucrează într-o varietate de domenii - de la hemostaziologie clinică la biofizică matematică - trec activ de la întrebarea „Cum funcționează coagularea?” la întrebări „De ce se face plierea în acest fel?”, "Cum functioneazã?"și, în sfârșit „Cum trebuie să influențăm coagularea pentru a obține efectul dorit?”. Primul lucru pe care trebuie să-l faci pentru a răspunde este să înveți să studiezi coagularea ca un întreg, și nu doar reacțiile individuale.

Cum se studiază coagularea?

Pentru a studia coagularea, sunt create diverse modele - experimentale și matematice. Ce anume vă permit să obțineți?

Pe de o parte, se pare că cea mai bună aproximare pentru studierea unui obiect este obiectul însuși. În acest caz - o persoană sau un animal. Acest lucru vă permite să luați în considerare toți factorii, inclusiv fluxul de sânge prin vase, interacțiunile cu pereții vaselor de sânge și multe altele. Cu toate acestea, în acest caz, complexitatea problemei depășește limite rezonabile. Modelele de convoluție fac posibilă simplificarea obiectului de studiu fără a-și pierde caracteristicile esențiale.

Să încercăm să ne facem o idee despre ce cerințe trebuie să îndeplinească aceste modele pentru a reflecta corect procesul de coagulare in vivo.

Modelul experimental trebuie să conțină aceleași reacții biochimice ca și în organism. Nu numai proteinele sistemului de coagulare trebuie să fie prezente, ci și alți participanți la procesul de coagulare - celule sanguine, endoteliu și subendoteliu. Sistemul trebuie să țină cont de eterogenitatea spațială a coagulării in vivo: activarea dintr-o zonă deteriorată a endoteliului, distribuția factorilor activi, prezența fluxului sanguin.

Este firesc să începeți să luați în considerare modele de coagulare cu metode de studiere a coagulării. in vivo. Baza aproape tuturor acestor abordări utilizate este de a provoca răni controlate asupra animalului de experiment pentru a induce un răspuns hemostatic sau trombotic. Această reacție este studiată prin diferite metode:

• monitorizarea timpului de sângerare;
• analiza plasmei prelevate de la un animal;
• autopsia unui animal eutanasiat și examen histologic;
• Monitorizarea în timp real a trombilor folosind microscopie sau rezonanță magnetică nucleară (Figura 4).

Figura 4. Formarea trombilor in vivoîntr-un model de tromboză indusă de laser. Această imagine este reprodusă dintr-o lucrare istorică în care oamenii de știință au putut observa pentru prima dată dezvoltarea unui cheag de sânge „în direct”. Pentru a face acest lucru, un concentrat de anticorpi marcați fluorescent la proteinele de coagulare și trombocitele a fost injectat în sângele șoarecelui și, plasând animalul sub lentila unui microscop confocal (permițând scanarea tridimensională), au selectat o arteriolă sub piele. accesibil pentru observare optică și a deteriorat endoteliul cu un laser. Anticorpii au început să se atașeze de cheagul în creștere, făcând posibilă observarea acestuia.

Configurare clasică a unui experiment de coagulare in vitro constă în faptul că plasma sanguină (sau sânge integral) este amestecată într-un recipient cu un activator, după care se monitorizează procesul de coagulare. Conform metodei de observare, tehnicile experimentale pot fi împărțite în următoarele tipuri:

• monitorizarea procesului de coagulare în sine;
• monitorizarea modificărilor concentrațiilor factorilor de coagulare în timp.

A doua abordare oferă incomparabil mai multe informații. Teoretic, cunoscând concentrațiile tuturor factorilor la un moment arbitrar în timp, se poate obține informatii complete despre sistem. În practică, studiul chiar și a două proteine ​​simultan este costisitor și implică mari dificultăți tehnice.

În cele din urmă, coagularea în organism este eterogenă. Formarea unui cheag începe pe peretele deteriorat, se răspândește cu participarea trombocitelor activate în volumul plasmatic și este oprită cu ajutorul endoteliului vascular. Este imposibil să studiezi în mod adecvat aceste procese folosind metode clasice. Al doilea factor important este prezența fluxului sanguin în vase.

Conștientizarea acestor probleme a condus la apariția, începând cu anii 1970, a unei varietăți de sisteme experimentale de flux. in vitro. A fost nevoie de puțin mai mult timp pentru a înțelege aspectele spațiale ale problemei. Abia în anii 1990 au început să apară metode care țin cont de eterogenitatea spațială și de difuzia factorilor de coagulare și abia în ultimul deceniu au început să fie utilizate activ în laboratoarele științifice (Fig. 5).

Figura 5. Creșterea spațială a unui cheag de fibrină în condiții normale și patologice. Coagularea într-un strat subțire de plasmă sanguină a fost activată de factorul tisular imobilizat pe perete. În fotografii se află activatorul stânga. Dună gri extensibilă- creșterea cheagului de fibrină.

Alături de abordările experimentale, modelele matematice sunt, de asemenea, folosite pentru a studia hemostaza și tromboza (această metodă de cercetare este adesea numită in Silicon). Modelarea matematică în biologie face posibilă stabilirea unor relații profunde și complexe între teoria biologică și experiență. Efectuarea unui experiment are anumite limite și este asociată cu o serie de dificultăți. În plus, unele experimente posibile teoretic sunt imposibil de fezabil sau prohibitiv de costisitoare din cauza limitărilor din tehnologia experimentală. Simularea simplifică experimentele, deoarece puteți selecta în avans conditiile necesare pentru experimente in vitroȘi in vivo, la care se va observa efectul dobânzii.

Reglarea sistemului de coagulare

Figura 6. Contribuția tenazei extrinseci și intrinseci la formarea cheagurilor de fibrină în spațiu. Am folosit un model matematic pentru a investiga cât de mult s-ar putea extinde influența unui activator de coagulare (factor tisular) în spațiu. Pentru a face acest lucru, am calculat distribuția factorului Xa (care determină distribuția trombinei, care determină distribuția fibrinei). Animația arată distribuția factorului Xa, produs de tenase externe(complex VIIa–TF) sau încordare internă(complexul IXa–VIIIa), precum și cantitatea totală de factor Xa (zona umbrită). (Inset arată același lucru la o scară de concentrație mai mare.) Se poate observa că factorul Xa produs pe activator nu poate pătrunde departe de activator datorită de mare viteză inhibiție în plasmă. Dimpotrivă, complexul IXa–VIIIa funcționează departe de activator (deoarece factorul IXa este inhibat mai lent și, prin urmare, are o distanță efectivă de difuzie mai mare față de activator) și asigură distribuția factorului Xa în spațiu.

Să facem următorul pas logic și să încercăm să răspundem la întrebarea - cum funcționează sistemul descris mai sus?

Dispozitiv în cascadă al sistemului de coagulare

Să începem cu o cascadă - un lanț de enzime care se activează reciproc. O singură enzimă care funcționează cu o viteză constantă produce o dependență liniară a concentrației produsului în timp. La cascada de N enzime, această dependență va avea forma t N, Unde t- timp. Pentru funcționarea eficientă a sistemului, este important ca răspunsul să fie tocmai de această natură „explozivă”, deoarece acest lucru minimizează perioada în care cheagul de fibrină este încă fragil.

Declanșarea coagulării și rolul feedback-urilor pozitive

După cum sa menționat în prima parte a articolului, multe reacții de coagulare sunt lente. Astfel, factorii IXa și Xa înșiși sunt enzime foarte sărace și necesită cofactori (factorii VIIIa și respectiv Va) pentru a funcționa eficient. Acești cofactori sunt activați de trombină: acest aranjament, atunci când enzima își activează propria producție, se numește buclă pozitivă. părere.

După cum am arătat experimental și teoretic, feedback-ul pozitiv al activării factorului V de către trombină formează pragul de activare - proprietatea sistemului de a nu răspunde la o activare mică, ci de a răspunde rapid atunci când apare una mare. Această capacitate de comutare pare a fi foarte valoroasă pentru pliere: ajută la prevenirea „falselor pozitive” ale sistemului.

Rolul căii intrinseci în dinamica spațială a plierii

Unul dintre misterele interesante care i-au bântuit pe biochimiști mulți ani după descoperirea proteinelor esențiale de coagulare a fost rolul factorului XII în hemostază. Deficiența acestuia a fost detectată în teste simple de coagulare, crescând timpul necesar formării cheagurilor, dar, spre deosebire de deficitul de factor XI, nu a fost însoțit de tulburări de coagulare.

Una dintre cele mai plauzibile opțiuni pentru dezlegarea rolului căii interne a fost propusă de noi folosind sisteme experimentale neomogene din punct de vedere spațial. S-a constatat că feedback-ul pozitiv are mare importanță tocmai pentru propagarea coagulării. Activarea eficientă a factorului X prin tenază externă asupra activatorului nu va ajuta la formarea unui cheag departe de activator, deoarece factorul Xa este inhibat rapid în plasmă și nu se poate deplasa departe de activator. Dar factorul IXa, care este inhibat cu un ordin de mărime mai lent, este destul de capabil de acest lucru (și este ajutat de factorul VIIIa, care este activat de trombină). Iar acolo unde îi este greu să ajungă, factorul XI, activat tot de trombină, începe să lucreze. Astfel, prezența buclelor de feedback pozitiv ajută la crearea structurii tridimensionale a cheagului.

Calea proteinei C ca posibil mecanism de localizare pentru formarea trombilor

Activarea proteinei C de către trombină în sine este lentă, dar se accelerează brusc atunci când trombina se leagă de trombomodulină proteină transmembranară, sintetizată de celulele endoteliale. Proteina C activată este capabilă să distrugă factorii Va și VIIIa, încetinind sistemul de coagulare cu ordine de mărime. Cheia pentru înțelegerea rolului acestei reacții au fost abordările experimentale neomogene din punct de vedere spațial. Experimentele noastre au sugerat că oprește creșterea spațială a trombului, limitând dimensiunea acestuia.

Rezumând

În ultimii ani, complexitatea sistemului de coagulare a devenit treptat mai puțin misterioasă. Descoperirea tuturor componentelor esențiale ale sistemului, dezvoltarea modelelor matematice și utilizarea de noi abordări experimentale au făcut posibilă ridicarea vălului secretului. Structura cascadei de coagulare este în curs de descifrare, iar acum, după cum am văzut mai sus, pentru aproape fiecare parte semnificativă a sistemului a fost identificat sau propus rolul pe care îl joacă în reglarea întregului proces.

Figura 7 prezintă cea mai recentă încercare de a reconsidera structura sistemului de coagulare. Aceasta este aceeași diagramă ca în fig. 1, unde părți ale sistemului responsabile pentru diferite sarcini sunt evidențiate cu umbrire multicoloră, așa cum sa discutat mai sus. Nu totul în această schemă este stabilit în siguranță. De exemplu, predicția noastră teoretică că activarea factorului VII de către factorul Xa permite coagulării să răspundă într-o manieră de prag la debitul rămâne încă netestată experimental.

Rezumat din cartea „Fundamentals of Clinical Hirudotherapy” de N.I. Sulim

Termenul „hemostază” se referă la un complex de reacții care vizează oprirea sângerării în cazul unei leziuni vasculare. În realitate, semnificația sistemelor hemostatice este mult mai complexă și depășește cu mult controlul sângerării. Sarcinile principale ale sistemului de hemostază sunt păstrarea stării lichide a sângelui circulant și depus, reglarea schimbului transcapilar, rezistența peretelui vascular și influențarea intensității proceselor reparatorii.

Se obișnuiește să se facă distincția între hemostaza vascular-trombocitară și procesul de coagulare a sângelui. În primul caz, vorbim despre oprirea sângerării din vasele mici de sânge cu tensiune arterială scăzută, al căror diametru nu depășește 100 de microni, în al doilea - despre combaterea pierderii de sânge atunci când arterele și venele sunt afectate. Această diviziune este condiționată, deoarece atât atunci când vasele de sânge mici, cât și mari sunt deteriorate, coagularea sângelui are loc întotdeauna odată cu formarea unui dop de trombocite.

În același timp, o astfel de diviziune este extrem de convenabilă pentru clinicieni, deoarece în cazul încălcărilor hemostazei vascular-trombocite, o puncție a pielii unui deget sau a lobului urechii este însoțită de sângerare prelungită, în timp ce timpul de coagulare a sângelui rămâne normal. În cazul patologiilor sistemului de coagulare a sângelui, timpul de sângerare nu se schimbă semnificativ, deși formarea unui cheag de fibrină poate să nu aibă loc ore întregi, ceea ce se observă, în special, în hemofilia A și B.

Hemostaza vascular-trombocitară

Hemostaza vascular-trombocitară este redusă la formarea unui dop trombocitar sau a unui tromb trombocitar.

Trei etape ale hemostazei vascular-plachetare

1. vasospasm temporar (primar și secundar);
2. formarea unui dop de trombocite datorită aderenței (atașării la suprafața deteriorată) și agregării (lipirea împreună) a trombocitelor din sânge;
3. retragerea (contracția și compactarea) a dopului trombocitar.

Vasospasm temporar

Se observă literalmente la o fracțiune de secundă după accidentare spasm primar vase netede, din cauza cărora sângerarea poate să nu apară la început sau poate fi limitată. Spasmul vascular primar este cauzat de eliberarea de adrenalină și norepinefrină în sânge ca răspuns la stimularea dureroasă și durează nu mai mult de 10-15 secunde. Mai târziu vine spasm secundar cauzate de activarea trombocitelor și eliberarea de agenți vasoconstrictori în sânge - serotonina, TxA 2, adrenalină etc.

Agregarea trombocitară primară (reversibilă).

Leziunile vasculare sunt însoțite de activarea imediată a trombocitelor, care este asociată cu apariția unor concentrații mari de ADP (din colapsul celulelor roșii din sânge și a vaselor lezate), precum și cu expunerea subendoteliului, a colagenului și a structurilor fibrilare. Începe aderența trombocitelor la colagen și alte proteine ​​adezive ale subendoteliului.

Când arterele și venele mari sunt deteriorate, trombocitele aderă direct la fibrele de colagen expuse prin receptorii de colagen - GP-Ib-IIa.

În cazul leziunii arterelor și arteriolelor mici, aderența trombocitelor se datorează prezenței în plasmă și trombocite, precum și eliberării din endoteliu a unei proteine ​​speciale - factorul von Willebrand (vWF), care are 3 centri activi, doi. dintre care se leagă de receptorii plachetari (GPIb), iar unul - cu fibre de subendoteliu sau de colagen. Astfel, cu ajutorul vWF, trombocitele devin „suspendate” de suprafața vătămată a vasului.

ADP, care este cel mai important inductor de agregare, este eliberat din trombocitele adezive, precum și din endoteliul deteriorat. Sub influența ADP, trombocitele aderă la trombocitele de sânge atașate la endoteliu și, de asemenea, se lipesc împreună, formând agregate care formează baza dopului trombocitar. Agregarea crescută este facilitată de factorul de activare a trombocitelor (PAF), precum și de trombina, care apare întotdeauna ca urmare a coagulării sângelui în zona leziunii.

Sub influența agoniştilor slabi (ADP, PAF, adrenalină, serotonină, vitronectină, fibronectină etc.), pe membrana trombocitară începe expresia receptorilor de fibrinogen (GPIIb-IIIa). Datorită acestora, în prezența ionilor de Ca 2+, fibrinogenul conectează 2 plăci de sânge din apropiere.

În această etapă, agregarea este reversibilă, deoarece agregarea poate fi urmată de dezintegrarea parțială sau completă a agregatelor - dezagregare. Mai mult, deoarece legătura dintre trombocite este fragilă, unele dintre agregate se pot rupe și pot fi transportate de fluxul sanguin. Această agregare se numește primară sau reversibilă. Desigur, agregarea primară nu este capabilă să oprească sângerarea chiar și din vasele de sânge foarte mici (capilare, venule, arteriole).

Retragerea cheagului

Mecanismul agregării secundare, însoțit de secreția trombocitară, este mai complex. Pentru a finaliza hemostaza, este necesară adăugarea unui număr de mecanisme de activare suplimentare cu includerea conexiunilor de feedback (aferentare inversă în interiorul trombocitelor). Agoniștii slabi duc la un semnal care pătrunde în plăcile de sânge, în urma căruia conținutul de Ca 2+ citoplasmatic crește în ele și este activată fosfolipaza A2. Acesta din urmă duce la eliberarea acidului arahidonic din membrana trombocitară, care, ca urmare a unui ciclu de reacții secvențiale, este transformat în compuși extrem de activi PgG 2, PgH 2 și tromboxan A 2 (TxA 2), care sunt ambii un agonist puternic de agregare și un vasoconstrictor.

Eliberate din trombocite, PgG 2 , PgH 2 și în special TxA 2 realizează așa-numita primă conexiune pozitivă, care constă în creșterea expresiei receptorilor de fibrinogen și, de asemenea, intensifică semnalul transmis în interiorul trombocitelor. În acest caz, TxA 2 determină eliberarea ionilor de Ca 2+ din sistemul tubular dens în citoplasmă, ceea ce contribuie la dezvoltarea reacțiilor enzimatice finale ale sistemelor de hemostază în trombocitul în sine. Astfel de reacții includ în primul rând activarea sistemului de actomiozină, precum și fosforilarea proteinelor. Această cale, care începe cu activarea fosfolipazei C, se termină cu activarea proteinei kinazei C cu formarea de inozil trifosfat, care, la fel ca TxA 2, poate crește nivelurile de Ca 2+.

Complexul acestor reacții duce în cele din urmă la o reducere a actomiozinei plachetare (trombostenina), care este însoțită de o creștere a presiunii intracelulare, ducând la reacții secretorii (reacția de eliberare) și reducerea dopului trombocitar. În acest caz, trombocitele din sânge sunt trase una spre alta, dopul trombocitar nu numai că se contractă, ci devine și mai dens, adică. are loc retragerea acestuia.

Din trombocitele care au suferit aderență și agregare se secretă intens granulele și produsele biologic active pe care le conțin - ADP, PAF, adrenalină, norepinefrină, factor P4, TxA 2, fibrinogen, vWF, trombospondină, fibronectină, vitronectină și multe altele. Toate acestea întăresc semnificativ trombul trombocitar (Fig. 1).

Orez. 1. Compoziția granulelor de trombocite și eliberarea lor sub influența stimulenților de agregare.

Trebuie remarcat faptul că un factor de creștere sau, în caz contrar, un factor mitogen este eliberat din trombocitele din sânge în timpul reacției de eliberare, care joacă un rol important în procesul de reparare a pereților vaselor deteriorate și, în condiții patologice, contribuie la dezvoltarea aterosclerozei. . Recanalizarea (restabilirea permeabilității) vasului este facilitată de enzimele lizozomale eliberate din g-rranuls (lizozomi) (Fig. 2).

Orez. 2. Produse ale secreției trombocitelor în reacțiile fiziologice și patologice ale corpului (conform lui A.S. Shitikova)

Concomitent cu eliberarea factorilor plachetari, se formează trombina, care crește brusc agregarea și duce la apariția unei rețele de fibrină în care eritrocitele și leucocitele individuale se blochează.

Important!!!În condiții normale, oprirea sângerării din vasele mici durează de la 2 la 4 minute.

Schema generală a hemostazei vasculo-plachetare

Orez. 3. Schema hemostazei vascular-plachetare. Legendă: ADP - adenozin difosfat, GP - glicoproteine, CA - catecolamine vWF - factor von Willibrand

Rolul prostaglandinelor în hemostaza trombocitară vasculară

Un rol extrem de important în reglarea hemostazei vascular-plachetare îl au derivații acidului arahidonic - prostaglandina I 2 (PgI 2), sau prostaciclina și TxA 2.

PgI 2 este format din celule endoteliale sub influența enzimei prostaciclin sintetaza. În condiții fiziologice, efectul PgI 2 prevalează asupra TxA 2, un agent puternic de agregare a trombocitelor. De aceea în circulație persoana sanatoasa agregarea trombocitară este limitată.

Când endoteliul este deteriorat la locul leziunii, formarea PgI 2 este întreruptă, drept urmare efectul TxA 2 începe să predomine și se creează condiții favorabile pentru agregarea trombocitelor.

O imagine similară se observă în bolile însoțite de deteriorarea peretelui vascular (endotelioză). În aceste cazuri, așa-numitele cheaguri de sânge albe, constând în principal din trombocite, se formează la locurile de afectare vasculară. Prezența leziunii locale a vaselor coronare este una dintre cauzele principale ale anginei pectorale și infarctului miocardic ca urmare a agregării trombocitelor reversibile (angină) și ireversibile (infarct) cu cimentarea ulterioară a dopului trombocitar cu fire de fibrină.

Orez. 4. Schema care reflectă participarea prostaglandinelor la reglarea funcției trombocitelor

Procesul de coagulare a sângelui

Când vasele de sânge mari (artere, vene) sunt deteriorate, se formează și un dop de trombocite, dar nu este capabil să oprească sângerarea, deoarece este ușor spălat de fluxul sanguin. Principala semnificație în acest proces este coagularea sângelui, care este în cele din urmă însoțită de formarea unui cheag dens de fibrină.

S-a stabilit acum că coagularea sângelui este un proces enzimatic. Trebuie remarcat, totuși, că fondatorul teoriei enzimatice a coagulării sângelui este un om de știință domestic, profesor la Universitatea Dorpat A. A. Schmidt, care a publicat o serie de lucrări din 1861 până în 1895 despre mecanismele formării cheagurilor de fibrină. Această teorie a fost susținută de omul de știință german R. Morawitz abia la începutul secolului al XX-lea și a primit recunoaștere generală.

Un complex de proteine ​​găsite în plasmă (factori de hemocoagulare plasmatică), dintre care majoritatea sunt proenzime, participă la coagularea sângelui. Spre deosebire de factorii plachetari, aceștia sunt desemnați cu cifre romane (factorul I, II etc.).

Activarea factorilor plasmatici are loc în principal datorită proteolizei și este însoțită de scindarea inhibitorilor peptidici. Pentru a desemna acest proces, la numărul factorului se adaugă litera „a” (factorul IIa, Va, VIIa etc.).

Factorii plasmatici sunt împărțiți în două grupe: dependenți de vitamina K, care se formează în principal în ficat cu participarea vitaminei K și independenți de vitamina K, pentru a căror sinteza nu este necesară vitamina K. Această diviziune este extrem de convenabilă pentru clinică, deoarece dacă există o amenințare de formare a trombului intravascular, medicul poate utiliza medicamente perturbă sinteza factorilor dependenți de vitamina K și reduc semnificativ riscul de tromboză (Tabelul 1).

Tabelul 1. Factori de coagulare plasmatică

Factorii de coagulare a eritrocitelor

Un număr de compuși similari factorilor plachetari au fost găsiți în eritrocite. Cea mai importantă dintre acestea este tromboplastina parțială sau factorul fosfolipidic (care amintește de factorul P 3), care face parte din membrană. În plus, celulele roșii din sânge conțin factor antiheparină, cantități mari de ADP, fibrinază și alți compuși legați de hemostaza. Când un vas este rănit, aproximativ 1% din celulele roșii din sângele cele mai puțin rezistente ale sângelui scurs sunt distruse, ceea ce contribuie la formarea unui dop de trombocite și a cheagului de fibrină.

Rolul celulelor roșii din sânge în coagularea sângelui este deosebit de mare în timpul distrugerii lor masive, care se observă în timpul transfuziei de sânge incompatibil, conflictul Rh între mamă și făt și anemie hemolitică.

Factorii de coagulare a leucocitelor

Leucocitele conțin factori de coagulare numiți leucocite. În special, monocitele și macrofagele, atunci când sunt stimulate de Ag, sintetizează partea proteică a tromboplastinei - apoproteina III (factor tisular), care accelerează semnificativ coagularea sângelui. Aceste aceleași celule sunt producători de factori de coagulare dependenți de vitamina K - IX, VII și X. Faptele de mai sus sunt una dintre principalele cauze ale coagulării intravasculare diseminate (răspândite) (sau sindromului DIC) în multe cazuri inflamatorii și boli infecțioase, ceea ce agravează semnificativ cursul proces patologic, iar uneori provoacă moartea pacienților.

Factorii de coagulare a țesuturilor

Un rol important în procesul de coagulare a sângelui îl au factorii tisulari, care includ în primul rând tromboplastina (factorul III, factorul de țesut - TF). TF constă dintr-o parte proteică - apoproteina III și un complex fosfolipidic - și este adesea un fragment de membrane celulare. Cea mai mare parte a TF este expusă spre exterior și include 2 domenii structurale. Când țesutul este distrus sau endoteliul este stimulat de endotoxină și citokine proinflamatorii, TF poate intra în fluxul sanguin și poate provoca dezvoltarea sindromului de coagulare intravasculară diseminată.

Mecanismul de coagulare a sângelui

Procesul de coagulare a sângelui este o cascadă de enzime în care proenzimele, trecând într-o stare activă (serina proteinaze), sunt capabile să activeze alți factori de coagulare a sângelui. O astfel de activare poate fi secvenţială şi retrogradă. În acest caz, activarea factorilor de coagulare se realizează datorită proteolizei, ceea ce duce la rearanjarea moleculelor și la scindarea peptidelor care au un efect anticoagulant slab.

Procesul de coagulare a sângelui poate fi împărțit în 3 faze

1. un complex de reacții secvențiale care conduc la formarea protrombinazei;
2. tranziția protrombinei la trombină (factorul II la factorul IIa);
3. fibrinogenul formează un cheag de fibrină.

Formarea protrombinazei

Formarea protrombinazei poate fi realizată printr-un mecanism extern sau intern. Mecanismul extern necesită prezența tromboplastinei (TF sau F-III), în timp ce mecanismul intern este asociat cu participarea trombocitelor (tromboplastina parțială sau factorul P 3). În același timp, căile interne și externe de formare a protrombinazei au multe în comun, deoarece sunt activate de aceiași factori (factor XIIa, kalikreină, VMC etc.) și, de asemenea, duc în cele din urmă la apariția aceleiași enzime active. - factorul Xa , care, în combinație cu factorul Va, îndeplinește funcțiile de protrombinază. În acest caz, atât tromboplastina completă, cât și cea parțială servesc ca matrice pe care se desfășoară ciclul reacțiilor enzimatice.

Un rol important în procesul de coagulare a sângelui îl au glicerofosfolipidele și, în special, fosfatidilserina și fosfatidiletanolamina din stratul dublu al membranei. Una dintre caracteristicile stratului dublu este asimetria acestuia. Stratul exterior al membranei bistraturi care se contractă cu sângele este dominat în principal de fosfatidilcolină și sfingomielină. După cum se știe, aceste fosfolipide conțin fosfocolină, care asigură atrombogenitatea membranelor. Molecula acestor fosfolipide este neutră din punct de vedere electric - nu există o predominanță a uneia dintre sarcinile din ea.

Fosfatidilserina și fosfatidiletanolamina sunt localizate predominant în stratul interior al membranei. Capul acestor fosfolipide poartă două sarcini negative și o sarcină pozitivă, adică. pe ea predomină sarcina negativă. Inițierea coagulării sângelui poate apărea numai atunci când aceste fosfolipide apar pe suprafața exterioară a membranei.

Din cele de mai sus rezultă că pentru a iniția coagularea sângelui este necesară perturbarea asimetriei inițiale a fosfolipidelor membranei, care poate apărea numai datorită schimbului de fosfolipide între straturi sau, cu alte cuvinte, flip-flop. Cum se întâmplă acest lucru când un vas de sânge este deteriorat?

Am observat deja că există o asimetrie ionică pe ambele părți ale membranei. Pentru procesul de coagulare a sângelui este foarte importantă asimetria conținutului de ioni de Ca 2+, a căror concentrație în plasmă și lichidul interstițial este de zece mii de ori mai mare decât în ​​citoplasma celulei și trombocitelor. De îndată ce peretele vasului este rănit, o cantitate semnificativă de ioni de Ca 2+ trece în citoplasmă din lichidul extracelular sau din depozitul intracelular. Intrarea Ca 2+ într-o trombocită sau celule (endoteliu lezat etc.) slăbește membrana și activează mecanisme de menținere a asimetriei dublestratului fosfolipidic. În acest caz, moleculele de fosfatidilserina și fosfatidiletanolamină, care poartă sarcini negative totale, se deplasează la suprafața membranei.

De ce este perturbată asimetria conținutului de fosfolipide individuale din straturile exterioare și interioare ale membranei? Recent, au apărut o serie de rapoarte că procesul dependent de energie de concentrare a aminofosfolipidelor predominant în foița interioară a membranei este asociat cu funcționarea proteinelor transmembranare specifice care acționează sinergic - translocaze.

Translocazele aminofosfolipidelor efectuează mișcarea unidirecțională a fosfatidilserinei și fosfatidnletanolaminei în frunza interioară a membranei. Odată cu activarea celulelor, inclusiv a trombocitelor, cu o creștere a nivelului de Ca 2+ citoplasmatic, cu o scădere a concentrației de ATP și cu o serie de alte schimbări, are loc inhibarea translocazelor. În acest caz, are loc mișcarea transmembranară bidirecțională a tuturor fosfolipidelor membranare, ceea ce duce la o egalizare semnificativă a concentrației acestora în ambele straturi ale membranei.

Dar de îndată ce concentrația de fosfolipide încărcate negativ de pe suprafața membranei celulare crește și intră în contact cu sângele care conține o concentrație uriașă de ioni de Ca 2, se formează grupuri - zone active de care sunt atașați factorii de coagulare. În acest caz, ionii de Ca 2+ îndeplinesc următoarele funcții:

1. Sunt necesare pentru conformarea factorilor de coagulare, după care aceștia din urmă sunt capabili să ia parte la reacții enzimatice de hemostază.

2. Sunt punți de legătură între componentele proteinelor și membranele celulare. Aceste reacții se desfășoară după cum urmează: ionii de Ca 2+, pe de o parte, se atașează la capetele fosfatidilserinei și, pe de altă parte, se combină cu reziduurile acidului g-carboxiglutamic, care face parte dintr-o serie de coagulare a sângelui. factori (V, VIII, IX etc.) . Datorită unor astfel de punți de calciu, are loc orientarea inițială a factorilor de coagulare a sângelui pe suprafața fosfolipidelor și, ca urmare a conformării moleculelor de proteine, se deschid centrii activi.

Fără ionii de Ca 2+, formarea de clustere nu poate avea loc, iar enzimele implicate în coagularea sângelui nu interacționează între ele.

Formarea protrombinazei de-a lungul căii externe începe cu activarea factorului VII în timpul interacțiunii sale cu tromboplastina, precum și cu factorii XIIa, IXa, Xa și kalikreina. La rândul său, factorul VIIa activează nu numai factorul X, ci și factorul IX. Factorii IXa și VIIIa, care formează un complex activ pe matricea fosfolipidelor, pot participa, de asemenea, la procesul de formare a protrombinazei printr-un mecanism extern. Cu toate acestea, această reacție este relativ lentă.

Formarea protrombinazei de-a lungul căii externe are loc extrem de rapid (durează secunde) și duce la apariția factorului Xa și a porțiunilor mici de trombinei (IIa), care favorizează agregarea ireversibilă a trombocitelor, activarea factorilor VIII și V și accelerează semnificativ formarea protrombinaza prin mecanisme interne si externe.

Inițiatorul căii interne de formare a protrombinazei este factorul XII, care este activat de suprafața lezată, piele, colagen, adrenalină, după care transformă factorul XI în XIa.

La această reacție participă kalicreina (activată de factorul XIIa) și BMC (activată de kalikreină).

Factorul XIa are un efect direct asupra factorului IX, transformându-l în factor IXa. Activitatea specifică a acestuia din urmă vizează proteoliza factorului X (traducere în factor Xa) și are loc pe suprafața fosfolipidelor plachetare cu participarea obligatorie a factorului VIII (sau VIIIa). Complexul de factori IXa, VIIIa de pe suprafața fosfolipidelor trombocitelor se numește tenază sau complex tenază.

După cum sa menționat deja, prekalicreina și ICH participă la procesul de coagulare a sângelui, datorită căruia (ca factorul XII) sunt combinate căile externe și interne de coagulare a sângelui. S-a stabilit acum că atunci când un vas este rănit, metaloproteinele sunt întotdeauna eliberate, transformând prekalicreina în kalicreină. Sub influența kalikreinei, ICH se transformă în ICH. În plus, kalikreina promovează activarea factorilor VII și XII, care este, de asemenea, însoțită de lansarea mecanismului în cascadă de coagulare a sângelui.

Conversia protrombinei în trombină

A doua fază a procesului de coagulare a sângelui (tranziția factorului II la factorul IIa) se desfășoară sub influența protrombinazei (complex Xa + Va + Ca 2+) și se reduce la clivajul proteolitic al protrombinei, datorită căruia enzima apare trombina, care are activitate de coagulare.

Tranziția fibrinogenului în fibrină

A treia etapă a procesului de coagulare a sângelui - tranziția fibrinogenului la fibrină - include 3 etape. În prima dintre ele, sub influența factorului IIa, 2 peptide de fibrină A și 2 peptide de fibrină B sunt scindate din fibrinogen, rezultând formarea monomerilor de fibrină. În a doua etapă, datorită procesului de polimerizare, se formează mai întâi dimerii și oligomerii de fibrină, care ulterior sunt transformați în fibre de fibrină - protofibrile de fibrină ușor solubilă sau fibrina s (solubilă), care este rapid lizată sub influența proteazelor ( plasmină, tripsină). În procesul de formare a fibrinei intervine factorul XIII (fibrinază, factor de stabilizare a fibrinei), care, după activarea de către trombină în prezența Ca 2+, leagă polimerii de fibrină cu legături încrucișate suplimentare, având ca rezultat apariția unor legături puțin solubile. fibrină sau fibrină i (insolubilă). Ca urmare a acestei reacții, cheagul devine rezistent la uree și agenți fibrinolitici (proteolitici) și este greu de distrus.

Orez. 5. Diagrama coagulării sângelui. Legendă: săgeți subțiri - activare, săgeți groase - trecerea factorului la starea activă, HMK - kininogen cu greutate moleculară mare, I - fibrinogen, Im - monomer de fibrină, Is - fibrină ușor solubilă, Ii - fibrină puțin solubilă.

Cheagul de fibrină rezultat, datorită trombocitelor incluse în structura sa, se contractă și se îngroașă (are loc retracția) și înfundă ferm vasul deteriorat.

Anticoagulante naturale

În ciuda faptului că toți factorii necesari pentru formarea unui cheag de sânge sunt prezenți în circulație, în condiții naturale, în prezența vaselor intacte, sângele rămâne lichid. Acest lucru se datorează prezenței în fluxul sanguin a anticoagulantelor, numite anticoagulante naturale, și a componentei fibrinolitice a sistemului de hemostază.

Anticoagulantele naturale sunt împărțite în primare și secundare. Anticoagulantele primare sunt întotdeauna prezente în circulație, anticoagulantele secundare se formează ca urmare a clivajului proteolitic a factorilor de coagulare a sângelui în timpul formării și dizolvării unui cheag de fibrină.

Anticoagulantele primare pot fi împărțite în 3 grupe principale: 1) având efecte antitromboplastice și antiprotrombinaze (antitromboplastine); 2) legarea trombinei (antitrombine); 3) împiedicarea trecerii fibrinogenului la fibrină (inhibitori ai autoasamblarii fibrinei).

Antitromboplastinele includ în principal un inhibitor al căii de coagulare extrinsecă (TFPI). S-a stabilit că este capabil să blocheze complexul de factori III+VII+Xa, prevenind astfel formarea protrombinazei prin manism extern. Recent, a fost descoperit un alt inhibitor al căii extrinseci de formare a protrombinazei, numit TFPI-2 (anexină V), dar are o activitate mai mică decât TFPI.
Inhibitorii care blochează formarea protrombinazei includ proteinele C, S (PrC, PrS) dependente de vitamina K și o proteină specială sintetizată de endoteliu, trombomodulină. Sub influența trombomodulinei și a trombinei asociate, PrC intră într-o stare activă (Pra), care este facilitată de cofactorul PrS; PrCa reduce factorii V și VIII la jumătate și astfel previne formarea protrombinazei în calea internă și tranziția. de protrombină la trombină.

Recent, s-a raportat că PrS este capabil să lege factorul Xa. Această reacție este independentă de suprafața fosfolipidelor și este intensificată în prezența PrC.

Unul dintre principalii anticoagulante este proteina antitrombina III (A-III), care are o greutate moleculară (MW) de 58 kDa. Pe cont propriu, A-III are un efect anticoagulant slab. În același timp, este capabil să formeze un complex cu polizaharidă sulfatată glicozaminoglican heparină (G) - A-III + G. Acest complex leagă factorii IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, kalikreina și plasmină. Există heparină cu greutate moleculară mare (nefracționată) cu un MW de 25 până la 35 kDa și heparină cu greutate moleculară mică cu un MW mai mic de 5 kDa. Acesta din urmă necesită mai puțină interacțiune cu A-III și neutralizează în primul rând factorul Xa, deoarece lanțul său este mic și „nu ajunge” la trombină. Greutate moleculară mică G in într-o măsură mai mare, decât greutatea moleculară mare, favorizează eliberarea de TFPI din endoteliu, datorită căruia activitatea sa anticoagulantă crește. De asemenea, trebuie remarcat faptul că heparine cu greutate moleculară mică inhibă activitatea procoagulantă a endoteliului deteriorat și a unor proteaze secretate de granulocite și macrofage (Fig. 6).

Recent, au apărut rapoarte despre prezența unui alt anticoagulant - proteina antitrombină II, dar activitatea sa este inferioară A-III. Un inhibitor important al coagulării este cofactorul heparină II, care leagă trombina. Efectul său este îmbunătățit de multe ori atunci când interacționează cu heparina.

Un inhibitor al trombinei, factorilor IXa, XIa, XIIa și plasminei este a1-antitripsina. A2-macroglobulina este un inhibitor slab al trombinei, kalikreinei și plasminei.

Anticoagulantele primare ar trebui să includă, de asemenea, autoanticorpi la factorii activi de coagulare a sângelui (IIa, Xa etc.), care sunt întotdeauna prezenți în fluxul sanguin, precum și receptorii care au părăsit celulă (așa-numiții receptori „plutitori”) pentru sângele activat. factori de coagulare. Cu toate acestea, rolul lor în condiții normale și patologice este încă departe de a fi pe deplin clarificat.

Trebuie remarcat faptul că, odată cu scăderea concentrației de anticoagulante naturali primare, se creează condiții favorabile pentru dezvoltarea trombofiliei și coagularea intravasculară diseminată - sindromul DIC.

Masa 2. Anticoagulante naturale de bază (primare)

Anticoagulantele secundare includ factorii de coagulare a sângelui „cheltuit” (cei implicați în coagulare) și produsele de degradare a fibrinogenului și a fibrinei (FDP), care au efecte antiagregante și anticoagulante, precum și stimulează fibrinoliza. Rolul anticoagulantelor secundare este de a limita coagularea intravasculară și răspândirea trombului prin vase.

Fibrinoliza

Fibrinoliza este o parte integrantă a sistemului hemostazei, însoțește întotdeauna procesul de coagulare a sângelui și este chiar activată de aceiași factori (XIIa, kalikreină, VMC etc.). Ca o reacție de protecție importantă, fibrinoliza previne blocarea vaselor de sânge de către cheaguri de fibrină și, de asemenea, duce la recanalizarea vaselor de sânge după oprirea sângerării. Componentele fibrinolizei joacă un rol important în îndepărtarea matricei extracelulare și, în plus, reglează creșterea și diviziunea celulară, vindecarea rănilor, regenerarea musculară, creșterea tumorii și metastazele etc.

Enzima care distruge fibrina este plasmina (uneori numită fibrinolizină), care se află într-o stare inactivă în circulație ca proenzima plasminogen. Sub influența activatorilor săi, legătura peptidică Arg561-Val562 a plasminogenului este scindată, ducând la formarea plasminei. Centrul activ al plasminei este situat în lanțul ușor, care este o protează cu specificitate scăzută, capabilă să descompună aproape toate proteinele plasmatice.

În fluxul sanguin, plasminogenul apare în două forme principale: sub forma unei proenzime native cu acid glutamic NH2-terminal - glu-plasminogen și sub formă de proteolizat parțial - lys-plasminogen. Acesta din urmă este de aproximativ 20 de ori mai rapid transformat de activatorii fiziologici în plasmină și are, de asemenea, o afinitate mai mare pentru fibrină.

Fibrinoliza, ca și procesul de coagulare a sângelui, poate avea loc de-a lungul căilor externe și interne.

Calea de activare a plasminogenului extrinseci

Calea externă de activare a plasminogenului are loc cu participarea activatorilor tisulari, care sunt sintetizați în principal în endoteliu. Acestea includ în primul rând activatorul de plasminogen tisular (TPA).

În plus, activatorul plasminogenului este urokinaza, care este produsă în rinichi (în aparatul juxtaglomerular), precum și de fibroblaste, celule epiteliale, pneumocite, celule deceduale ale placentei și celule endoteliale. Multe celule conțin receptori pentru urokinaza, ceea ce dă motive să o considerăm principalul activator al fibrinolizei în spațiul intercelular, asigurând proteoliză în timpul creșterii celulare, diviziunii și migrării celulare.

Potrivit lui Z.S. Barkagan, activatori ai celulelor sanguine - leucocite, trombocite și eritrocite - participă, de asemenea, la calea externă de activare a fibrinolizei.

Calea intrinsecă de activare a fibrinolizei

Calea internă de activare a fibrinolizei, efectuată de activatori de plasmă, este împărțită în dependentă de Hagemann și independentă de Hagemann.

Fibrinoliza dependentă de Hageman se realizează cel mai rapid și este urgent. Scopul său principal este curățarea patului vascular de cheaguri de fibrină formate în timpul procesului de coagulare intravasculară. Fibrinoliza dependentă de Hageman are loc sub influența factorilor XIIa, kalikreina și VMC, care transformă plasminogenul în plasmină.

Fibrinoliza independentă de Hagemann poate fi efectuată sub influența proteinelor C și S (Fig. 7).

Orez. 7. Schema de fibrinoliză.

Plasmina formată ca urmare a activării provoacă descompunerea fibrinei. În acest caz, apar produse timpurii (moleculare mari) și tardive (greutate moleculară mică) de degradare a fibrinei, sau FDP.

Inhibitori ai fibrinolizei

Până la 90% din întreaga activitate antifibrinolitică este concentrată în granulele a plachetare, care sunt eliberate în fluxul sanguin atunci când sunt activate. Inhibitorii de fibrinoliză se găsesc și în plasmă. În prezent, au fost identificate 4 tipuri de activator de plasminogen și inhibitor de urokinază.

Cel mai important dintre ele este inhibitorul de prim tip (PAI-1), care este adesea numit endotelial. În același timp, este sintetizat nu numai de endoteliu, ci și de hepatocite, monocite, macrofage, fibroblaste și celule musculare. Acumulându-se la locurile de afectare endotelială, trombocitele eliberează și PAI-1. PAI-1 este un inhibitor de serin protează. Particularitatea sa este că trecerea de la forma inactivă la cea activă are loc fără proteoliză parțială (datorită conformației moleculei) și este un proces reversibil. Deși concentrația de PAI-1 este de aproximativ 1000 de ori mai mică decât alți inhibitori de protează, acesta joacă un rol major în reglare. etapele inițiale fibrinoliza.

Cel mai important inhibitor al fibrinolizei este a2-antiplasmina, care leagă nu numai plasmina, ci și tripsina, kalikreina, urokinaza, TAR și, prin urmare, interferează atât cu precoce, cât și cu cel târziu. stadii târzii fibrinoliza.

Un inhibitor puternic al plasminei este inhibitorul a1-proteazei (a1-antitripsina).

În plus, fibrinoliza este inhibată de α2-macroglobulină, inhibitor de C1-esterază, precum și de un număr de inhibitori de activatori ai plasminogenului sintetizați de endoteliu, macrofage, monocite și fibroblaste.

Activitatea fibrinolitică a sângelui este determinată în mare măsură de raportul dintre activatori și inhibitori ai fibrinolizei.

Prin accelerarea coagulării sângelui și inhibarea simultană a fibrinolizei, se creează condiții favorabile pentru dezvoltarea trombozei, emboliei și a sindromului de coagulare intravasculară diseminată.

Alături de fibrinoliza enzimatică, potrivit profesorului B.A. Kudryashov și studenții săi, există o așa-numită fibrinoliză non-enzimatică, care este cauzată de compuși complecși ai heparinei anticoagulante naturale cu enzime și hormoni. Fibrinoliza non-enzimatică duce la descompunerea fibrinei nestabilizate, curățând patul vascular de monomeri de fibrină și fibrină.

Patru niveluri de reglare a hemostazei vascular-plachetare, coagularea sângelui și fibrinoliza

Coagularea sângelui în contact cu sticla, o suprafață rănită sau pielea are loc în 5-10 minute. Timpul principal în acest proces este petrecut cu formarea protrombinazei, în timp ce tranziția protrombinei la trombină și a fibrinogenului la fibrină are loc destul de repede. În condiții naturale, timpul de coagulare a sângelui poate scădea (se dezvoltă hipercoagularea) sau se poate prelungi (apare hipocoagularea).

Între timp, formarea unui dop de trombocite și oprirea sângerării din vasele mici are loc în 2-4 minute.

Nivelul de reglare moleculară

Molecular – presupune menținerea unui echilibru homeostatic al factorilor individuali care afectează hemostaza vascular-trombocitară, coagularea sângelui și fibrinoliza. În acest caz, un exces de factor care apare dintr-un motiv sau altul în organism trebuie eliminat cât mai curând posibil. Acest echilibru este menținut constant între prostaciclină (Pgl2) și TxA2, procoagulante și anticoagulante, activatori și inhibitori ai plasminogenului.

Prezența receptorilor celulari pentru mulți factori de coagulare a sângelui și fibrinoliză stă la baza echilibrului homeostatic în sistemul hemostatic la nivel molecular. Receptorii pentru factorii de coagulare și fibrinoliză (receptori „plutitori”) care se desprind din celulă capătă noi proprietăți, devenind anticoagulante naturali, inhibitori ai plasminei și activator de plasminogen.

Nivelul molecular de reglare poate efectua sistemul imunitar prin formarea de anticorpi la coagularea sângelui activat și factorii de fibrinoliză - IIa, Xa, tPA și alții.

De asemenea, trebuie amintit că există un control genetic asupra producției de factori care asigură formarea și dizolvarea unui cheag de sânge.

Nivelul celular de reglare

Există un consum constant de factori de coagulare și fibrinoliză în fluxul sanguin, ceea ce ar trebui să conducă inevitabil la restabilirea concentrației lor. Acest proces trebuie determinat sau factori activați, sau (mai probabil) produsele lor de degradare. Dacă este așa, atunci celulele care produc factori de coagulare și fibrinoliză trebuie să poarte receptori pentru acești compuși sau depozitele lor. Astfel de receptori se găsesc pe multe celule pentru trombină, kalikreină, activator de plasminogen, plasmină, streptokinază, PDF și multe altele. Reglarea celulară trebuie efectuată printr-un mecanism de feedback (aferentație inversă). Nivelul celular de reglare a sistemelor de hemostază este parțial asigurat de fibrinoliză „parietală”, care apare atunci când fibrina este depusă pe endoteliul peretelui vascular.

Nivelul organului de reglare

Nivelul de reglare a organelor - asigură condiții optime pentru funcționarea sistemului de hemostază în diferite părți ale patului vascular. Datorită acestui nivel, se manifestă caracterul mozaic al hemostazei vascular-trombocite, a coagulării sângelui și a fibrinolizei.

Reglarea neuroumorală

Reglarea neuro-umorală controlează starea sistemului hemostatic de la nivel molecular până la nivel de organ, asigurând integritatea reacției la nivelul corpului, în principal prin secțiunile simpatic și parasimpatic ale sistemului autonom. sistemele nervoase s, precum și hormoni și diferiți compuși biologic activi.

S-a stabilit că în timpul pierderii acute de sânge, hipoxiei, lucrului muscular intens, iritației dureroase și stresului, coagularea sângelui este accelerată semnificativ, ceea ce poate duce la apariția monomerilor de fibrină și chiar a fibrinei în patul vascular. Cu toate acestea, datorită activării simultane a fibrinolizei, care este de natură protectoare, cheagurile de fibrină emergente se dizolvă rapid și nu dăunează unui organism sănătos.

Accelerarea coagularii sângelui și creșterea fibrinolizei în toate aceste afecțiuni este asociată cu o creștere a tonusului departamentului simpatic al sistemului nervos autonom și cu intrarea adrenalinei și norepinefrinei în fluxul sanguin. În acest caz, factorul Hageman este activat, ceea ce duce la lansarea mecanismului extern și intern de formare a protrombinazei, precum și la stimularea fibrinolizei dependente de Hageman. În plus, sub influența adrenalinei, formarea apoproteinei III, o componentă a tromboplastinei, este îmbunătățită și membranele celulare cu proprietăți tromboplastinei sunt desprinse din endoteliu, ceea ce contribuie la o accelerare bruscă a coagularii sângelui. TAR și urokinaza sunt de asemenea eliberate din endoteliu, ceea ce duce la stimularea fibrinolizei.

Odată cu creșterea tonusului părții parasimpatice a sistemului nervos autonom (iritarea nervului vag, administrarea de acetilcolină, pilocarpină), se observă, de asemenea, accelerarea coagulării sângelui și stimularea fibrinolizei. Oricât de ciudat ar părea la prima vedere, chiar și în aceste condiții tromboplastina și activatorii de plasminogen sunt eliberați din endoteliul inimii și al vaselor de sânge.

S-a dovedit că atât efectele vasoconstrictoare, cât și cele vasodilatatoare provoacă același tip de efect asupra coagulării sângelui și fibrinolizei - eliberarea factorului tisular și a TAR. În consecință, principalul regulator eferent al coagulării sângelui și al fibrinolizei este peretele vascular. Să ne amintim, de asemenea, că Pgl2 este sintetizat în endoteliul vascular, ceea ce previne aderența și agregarea trombocitelor în fluxul sanguin.

În același timp, dezvoltarea hipercoagulării poate fi înlocuită cu hipocoagularea, care în condiții naturale este de natură secundară și este cauzată de consumul (consumul) de trombocite și factori de coagulare plasmatică, formarea de anticoagulante secundare, precum și eliberarea reflexă a heparină și A-III în patul vascular ca răspuns la apariția trombinei.

Important!!! De remarcat că există o reglare corticală a sistemului hemostatic, lucru demonstrat cu brio de școlile profesorului E.S. Ivanitsky-Vasilenko și academicianul A.A. Markosyan. În aceste laboratoare, reflexele condiționate au fost dezvoltate atât pentru a accelera, cât și pentru a decelera coagularea sângelui.

Coagularea sângelui

Coagularea sângelui este cea mai importantă etapă a sistemului de hemostază, care este responsabilă pentru oprirea sângerării atunci când sistemul vascular al corpului este deteriorat. Coagularea sângelui este precedată de stadiul hemostazei vasculo-trombocite primare. Această hemostază primară se datorează aproape în întregime vasoconstricției și ocluziei mecanice a agregatelor plachetare la locul leziunii peretelui vascular. Timp caracteristic pentru hemostaza primară la o persoană sănătoasă este de 1-3 minute. Coagularea sângelui (hemocoagularea, coagularea, hemostaza plasmatică, hemostaza secundară) este un proces biologic complex de formare a firelor de proteine ​​​​de fibrină în sânge, care polimerizează și formează cheaguri de sânge, în urma cărora sângele își pierde fluiditatea, dobândind o consistență brânză. . Coagularea sângelui la o persoană sănătoasă are loc local, la locul formării dopului primar de trombocite. Timpul tipic pentru formarea unui cheag de fibrină este de aproximativ 10 minute.

Fiziologie

Un cheag de fibrină produs prin adăugarea de trombină în sângele integral. Microscopie prin scanare electronica.

Procesul de hemostază se reduce la formarea unui cheag de trombocite-fibrină. În mod convențional, este împărțit în trei etape:

1. Vasospasm temporar (primar);
2. Formarea unui dop de trombocite datorită aderării și agregării trombocitelor;
3. Retragerea (contracția și compactarea) a dopului trombocitar.

Leziunile vasculare sunt însoțite de activarea imediată a trombocitelor. Adeziunea (lipirea) trombocitelor la fibre țesut conjunctiv la marginile plăgii este cauzată de factorul glicoprotein von Willebrand. Concomitent cu aderența, are loc agregarea trombocitelor: trombocitele activate se atașează de țesuturile deteriorate și unele de altele, formând agregate care blochează calea spre pierderea de sânge. Apare un dop de trombocite
Din trombocite care au suferit aderență și agregare, diverse din punct de vedere biologic substanțe active(ADP, adrenalina, norepinefrina etc.), care duc la agregare secundara, ireversibila. Concomitent cu eliberarea de factori plachetari, se formează trombina, care acționează asupra fibrinogenului pentru a forma o rețea de fibrină în care celulele roșii și albe individuale se blochează - se formează un așa-numit cheag de trombocite-fibrină (dop de trombocite). Datorită trombosteninei proteinei contractile, trombocitele sunt trase unele spre altele, dopul trombocitar se contractă și se îngroașă, iar retragerea acestuia are loc.

Procesul de coagulare a sângelui

Schema clasică de coagulare a sângelui conform lui Morawitz (1905)

Procesul de coagulare a sângelui este predominant o cascadă proenzimă-enzimă în care proenzimele, trecând într-o stare activă, dobândesc capacitatea de a activa alți factori de coagulare a sângelui. În forma sa cea mai simplă, procesul de coagulare a sângelui poate fi împărțit în trei faze:

1. faza de activare include un complex de reacții secvențiale care conduc la formarea protrombinazei și tranziția protrombinei la trombină;
2. faza de coagulare - formarea fibrinei din fibrinogen;
3. faza de retracție - formarea unui cheag dens de fibrină.

Această schemă a fost descrisă încă din 1905 de Morawitz și nu și-a pierdut încă relevanța.

S-au înregistrat progrese semnificative în înțelegerea detaliată a coagulării sângelui din 1905. Au fost descoperite zeci de noi proteine ​​și reacții implicate în procesul de coagulare a sângelui, care are o natură în cascadă. Complexitatea acestui sistem se datorează necesității de a reglementa acest proces. O reprezentare modernă a cascadei de reacții care însoțesc coagularea sângelui este prezentată în Fig. 2 și 3. Datorită distrugerii celulelor tisulare și activării trombocitelor, se eliberează proteine ​​fosfolipoproteice care, împreună cu factorii plasmatici X a și Va, precum și ionii de Ca 2+, formează un complex enzimatic care activează protrombina. Dacă procesul de coagulare începe sub influența fosfolipoproteinelor eliberate din celulele vaselor deteriorate sau ale țesutului conjunctiv, vorbim despre sistemul extern de coagulare a sângelui(calea de activare a coagulării extrinseci sau calea factorului tisular). Componentele principale ale acestei căi sunt 2 proteine: factorul VIIa și factorul de țesut, complexul acestor 2 proteine ​​fiind numit și complexul tenază extrinsec.
Dacă inițierea are loc sub influența factorilor de coagulare prezenți în plasmă, se folosește termenul sistem intern de coagulare. Complexul de factori IXa și VIIIa care se formează pe suprafața trombocitelor activate se numește tenază intrinsecă. Astfel, factorul X poate fi activat atât de complexul VIIa-TF (tenază extrinsecă), cât și de complexul IXa-VIIIa (tenază intrinsecă). Externe şi sisteme interne coagularea sângelui se completează reciproc.
În timpul procesului de aderență, forma trombocitelor se modifică - ele devin celule rotunjite cu procese spinoase. Sub influența ADP (eliberată parțial din celulele deteriorate) și adrenalinei, crește capacitatea trombocitelor de a se agrega. În același timp, din ele sunt eliberate serotonina, catecolaminele și o serie de alte substanțe. Sub influența lor, lumenul vaselor deteriorate se îngustează și apare ischemia funcțională. În cele din urmă, vasele devin obturate de o masă de trombocite care aderă la marginile fibrelor de colagen de la marginile plăgii.
În această etapă a hemostazei, trombina se formează sub acțiunea tromboplastinei tisulare. El este cel care inițiază agregarea ireversibilă a trombocitelor. Prin reacția cu receptorii specifici din membrana trombocitară, trombina determină fosforilarea proteinelor intracelulare și eliberarea ionilor de Ca 2+.
În prezența ionilor de calciu în sânge, sub influența trombinei, are loc polimerizarea fibrinogenului solubil (vezi fibrina) și formarea unei rețele fără structură de fibre de fibrină insolubile. Începând din acest moment, elementele de sânge formate încep să fie filtrate în aceste fire, creând o rigiditate suplimentară pentru întregul sistem, iar după un timp formând un cheag de trombocite-fibrină (tromb fiziologic), care înfundă locul de ruptură, pe de o parte. parte, prevenind pierderea de sânge, iar pe de altă parte - blocând intrarea în sânge a substanțelor externe și a microorganismelor. Coagularea sângelui este afectată de multe afecțiuni. De exemplu, cationii accelerează procesul, iar anionii îl încetinesc. În plus, există substanțe care blochează complet coagularea sângelui (heparină, hirudină etc.) și o activează (otravă de viperă, feracril).
Tulburările congenitale ale sistemului de coagulare a sângelui se numesc hemofilie.

Metode de diagnosticare a coagulării sângelui

Întreaga varietate de teste clinice ale sistemului de coagulare a sângelui poate fi împărțită în 2 grupe: teste globale (integrale, generale) și teste „locale” (specifice). Testele globale caracterizează rezultatul întregii cascade de coagulare. Sunt potrivite pentru diagnosticarea stării generale a sistemului de coagulare a sângelui și a severității patologiilor, luând în considerare simultan toți factorii de influență. Metodele globale joacă un rol cheie în prima etapă a diagnosticului: ele oferă o imagine integrală a modificărilor care apar în sistemul de coagulare și fac posibilă prezicerea tendinței de hiper- sau hipocoagulare în general. Testele „locale” caracterizează rezultatul muncii părților individuale ale cascadei sistemului de coagulare a sângelui, precum și factorii individuali de coagulare. Ele sunt indispensabile pentru o posibilă clarificare a localizării patologiei cu o precizie a factorului de coagulare. Pentru a obține o imagine completă a hemostazei pacientului, medicul trebuie să poată alege ce test are nevoie.
Teste globale:

• Determinarea timpului de coagulare a sângelui integral (metoda Mas-Magro sau metoda Morawitz)
• Test de generare a trombinei (potenţial de trombină, potenţial de trombină endogen)

Teste „locale”:

• Timp parțial de tromboplastină activat (aPTT)
• Testul timpului de protrombină (sau testul de protrombină, INR, PT)
• Metode înalt specializate pentru identificarea modificărilor în concentrarea factorilor individuali

Toate metodele care măsoară intervalul de timp din momentul adăugării unui reactiv (un activator care începe procesul de coagulare) până la formarea unui cheag de fibrină în plasma studiată aparțin metodelor de coagulare (din engleză „cheag” - cheag).

Vezi si

Note

Legături

Fundația Wikimedia. 2010.

• Baseball la Jocurile Olimpice de vară din 1996

COAGULAREA SÂNGELUI- transformarea sângelui lichid într-un cheag elastic ca urmare a trecerii fibrinogenului dizolvat în plasma sanguină în fibrină insolubilă; o reacție de protecție a animalelor și a oamenilor care previne pierderea de sânge atunci când integritatea vaselor de sânge este încălcată... Dicționar enciclopedic biologic

coagularea sângelui- - Subiecte de biotehnologie EN coagularea sângelui ... Ghidul tehnic al traducătorului

coagularea sângelui Dicţionar enciclopedic

COAGULAREA SÂNGELUI- coagularea sângelui, trecerea sângelui dintr-o stare lichidă la un cheag gelatinos. Această proprietate a sângelui (coagularea) este o reacție de protecție care împiedică organismul să piardă sânge. S. to. decurge ca o secvență de reacții biochimice... ... Dicționar enciclopedic veterinar

COAGULAREA SÂNGELUI- transformarea sângelui lichid într-un cheag elastic ca urmare a trecerii proteinei fibrinogenului dizolvat în plasma sanguină în fibrină insolubilă atunci când sângele curge dintr-un vas deteriorat. Fibrina, polimerizantă, formează fire subțiri care țin... ... Științele naturii. Dicţionar enciclopedic

Factori de coagulare- Schema de interacțiune a factorilor de coagulare în timpul activării hemocoagulării Factorii de coagulare a sângelui sunt un grup de substanțe conținute în plasma sanguină și trombocite și care furnizează ... Wikipedia

Coagularea sângelui- Coagularea sângelui (hemocoagularea, parte a hemostazei) este un proces biologic complex de formare a filamentelor proteice de fibrină în sânge, formând cheaguri de sânge, în urma cărora sângele își pierde fluiditatea, dobândind o consistență brânză. În stare bună... ... Wikipedia