Реферат нарушения менструальной функции (аменорея). нарушения менструальной функции (аменорея). Смешанная дисгенезия гонад Типичная форма дисгенезии гонад

Дисгенезия гонад - это тип дефекта половой системы. Появляется уже в эмбриональной жизни и нарушает развитие половых желез или гонад (у женщин - яичники, у мужчин - яички).

В случае такого рода недостатков, половые железы не функционируют и состоят в основном из соединительной ткани. Дисгенезия гонад появляется при синдрома Тернера и синдроме Клайнфельтера, а также при «чистой» дисгенезии гонад.

Что такое дисгенезия гонад

Дисгенезия гонад, иначе, недоразвитие половых желез. - этот недостаток связан также и с другими проблемами. Отсутствие половых гормонов, вырабатываемых яичниками или яичками, приводит к тому, что люди, страдающие этим заболеванием, не имеют вторичных половых признаков (например, у женщин - молочные железы, у мужчин - растительность на лице).

Дисгенезия гонад также приводит к общему бесплодию из-за отсутствия функционирующих половых желез.

Различают дисгенезию обоих гонад и ассиметричную дисгенезию. Тогда одна из гонад имеет дефект, а вторая:

• апластична (тогда мы имеем дело со смешанной дисгенезией гонад);
• подвержена развитию рака ;
• не функционирует должным образом.

Причины дисгенезии гонад

Существует «чистая» дисгенезия гонад XX, это аутосомальная болезнь касается как женщин, так и мужчин. Не связана с другими заболеваниями (о которых ниже), а связана только с не развитием гонад.

Синдром Клайнфельтера - это хромсомальная аберрация, указывающая на то, что у больного существует дополнительная хромосома X. Этот дефект встречается у мужчин. Кроме дисгенезии гонад и бесплодия, у лиц, страдающих синдромом Клайнфельтера, имеются также такие симптомы, как:

• гинекомастия;
• отсутствие сперматозоидов в сперме;
• склеивание канальцев яичка;
• евнухоидизм (женское телосложение, небольшие яички, отсутствие волос на лице и небольшое количество волос на теле);
• высокий рост;
• длинные конечности;
• раннее начало полового созревания, но процесс не полностью завершается;
• у некоторых отсутствие мутации голоса.

Синдром Тернера (и его разновидности) - это одна из причин дисгенезии гонад (большинство людей, страдающих от синдрома Тернера, сталкиваются с дисгенезией гонад). Это целый комплекс врожденных дефектов, касающихся только девочек.

Эти недостатки обусловлены нарушением хромосомной перестройки и, в частности, отсутствием одной Х-хромосомы или её частичным отсутствием.

Характерными чертами людей, страдающих синдром Тернера являются:

• отсутствие (или слабая развитость) женских черт;
• низкий рост;
• отложенное половое созревание;
• аменорея (у некоторых больных, с частично сохранившимися функциями яичников, менструация появляется, но после нескольких кровотечений исчезает);
• дисгенезия гонад;
• бесплодие.

Также встречается более редкий, но характерный симптом - перепончатость шеи. Не известно, что вызывает синдром Тернера. Но он не имеет связи с возрастом матери.

Синдром обусловлен хромосомными нарушениями. Чаще всего речь идет о потере одной половой хромосомы (кариотип 45X0) или мозаицизме (кариотип 45X0-46ХХ, 45X0-46ХУ и др.), вследствие чего не образуется половая железа. На месте яичников расположен соединительнотканный тяж, состоящий из овариальной стромы, фол­ликулярный аппарат отсутствует.

Заподозрить типичную форму дисгенезии гонад у новорожденной и в раннем деском возрасте помогают сопутствующие заболеванию симптомы. У больных наблюдаются характерные врожденные стиг­мы :

Бочкообразная форма грудной клетки с широко расставленными сосками,

Короткая шея, высокое небо,

Неправильная форма ушных раковин,

Косоглазие, птоз верхнего века,

Пороки крупных сосудов, врожденные пороки сердца и почек,

Лимфостаз нижних конечностей,

Отмечается малая масса тела новорожденной.

В периоде новорож­денности характерно наличие лимфатического отека стоп, кистей, верхних частей туловища и шеи (синдром Бенневи-Ульриха), который обычно исчезает в первые месяца жизни.

С первого года жизни отмечается отставание в росте, которое усиливается в возрасте 10-14 лет. В предпубертатном и пубертат­ном возрасте выявляется резко выраженный половой инфантилизм. Вторичные половые признаки не развиваются, наружные половые органы остаются детскими.

Диагностика синдрома Шерешевского-Тернера основана на наличии стигм, малого роста, отсутствии развития вторичных половых признаков, ЗПР, первичной аменореи .

Данные рентгенологичес­кого исследования кистей рук и лучезапястных суставов свидетельст­вуют об отставании костного возраста от календарного на 2-7 лет.

При гинекологическом исследовании девочек 14-18 лет отмеча­ется, что наружные половые органы у больных сформированы по жен­скому типу, малые половые губы не развиты, девственная плева име­ет характерный для допубертатного возраста вид, оволосение лобка скудное.

По данным УЗИ передне-задний размер мат­ки не более 0,9 см (матка-тяж), яичники определяются в виде тяжей, расположенных у входа в малый таз.

Гипоплазия внутренних половых органов подтверждается при ла­пароскопии, при которой обнаруживают маленькую матку и белесоватые лентовидные образования на месте гонад («гонадные тяжи.

Для больных характерна повышенная секреция гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) и низкая - эстрогенов и прогестерона.

Таким образом , для больных с типичной формой дисгенезии го­над характерны: низкий рост и соматические аномалии, первичная аменорея, отсутствие развития вторичных половых признаков, индиф­ферентное строение половых органов, отсутствие гонад, нарушение набора хромосом, задержка созревания костного скелета, высокий уровень гонадотропинов, особенно ФСГ.

Лечение должно быть направлено прежде всего на уменьше­ние полового инфантилизма, развитие вторичных половых признаков, формирование фигуры по женскому типу, восстановление нервно-психического равновесия, избавление от чувства биологической не­полноценности.

Для стимуляции роста больным с 11-12 лет можно назначать небольшие дозы эстрогенов (этинилэстрадиол 50 мкг по 1 /4 таблетки в день, эстрагель или дивигель, нанося на кожу бедра и другие формы эстрогенных препаратов).

С 13-14 лет доза эстрогенов должна быть увеличена до уровня, тормозящего повышенную секрецию ФСГ. Обычно это одна таблетка микрофоллина или этинитэстрадиола (50 мкг) вдень втечении 15-20 дней подряд с перерывом на 10 дней. Мри появлении менструальноподобной реакции целесообразно перейти на циклическую гормонотерапию (в течение 15 дней назначают экстрогены, затем в течение 6 дней - гестагены (дюфастон, утрожестан и др.). Подобную терапию мы рекомендуем проводить в течение первого года, затем можно перейти к назначе­нию комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. Лечение желательно продолжать в течение всей жизни, изменяя дозу эстро­генов с возрастом.

Контролем за эффективностью и адекватностью проводимого лечения является динамика развития вторичных половых признаков, в том числе увеличения молочных желез по данным осмотра и УЗИ, роста, изменений костного возраста, размеров матки и ее средин­ной структуры, снижения уровня гонадотропинов в плазме крови.

2)«Чистая» форма дисгенезии гонад

У пациенток с «чистой» формой дисгенезии гонад при кариотипе 46,ХХ при резко выраженном половом инфантилизме отсутствуют соматические аномалии развития.

Женщин с 46,ХУ-кариотипом - тоже относятся к «чистой форме» дисгинезии гонад - синдром «Свайера».

Гонадная недостаточность занимает лидирующее место (48,5%) в структуре причин ЗПС у девочек. Синдром Свайера встречается у 1 из 100 тыс. новорождённых девочек .

Половой хроматин соответствует женскому геноти­пу и фенотипу .

Полагают, что причиной патологии могут быть генные и хромосом­ные мутации, а также неблагоприятные воздействия на организм матери в ранние сроки беременности, ведущие к гибели первичных по­ловых клеток (гоноцитов).

Половые железы без половых клеток не секретируют гормоны, поэтому половые органы развиваются по ин­дифферентному женскому типу даже при кариотипе 46XY . Таких но­ворожденных считают девочками и воспитывают в женской психосек­суальной ориентации.

Как правило, больные обращаются к врачу в периоде полового созревания с жалобами на отсутствие молочных желез и менструаций.

При осмотре выявляют недоразвитые молочные железы, отсут­ствие или слабое оволосение подмышечных впадин и лобка. Врож­денных аномалий чаще всего не наблюдается. Рост больных нормаль­ный или высокий. Костный возраст моложе календарного на 2-4 года. Наружные половые органы инфантильны, половые губы не развиты. Шейка матки маленькая, матка практически не пальпируется. При УЗИ вместо матки и яичников выявляются тяжи. При лапароскопии нахо­дят очень маленькую матку с тонкими трубами и белесоватые тяжи на месте яичников.

Секреция эстрогенов и прогестерона резко снижена, в то время как секреция Л Г и ФСГ высокая (80-150 мМЕ/мл).

Таким образом, для больных «чистой» формой дисгенезии гонад характерны: - нормальный или высокий рост

Пропорциональное телосложение,

Отсутствие соматических аномалий развития,

Аменорея, отсутствие развития молочных желез,

Задержка созревания костей,

Индифферентное строение наружных половых органов,

Отсутствие яичников (гонадные тяжи на их месте),

Повышенная секреция гона­дотропинов.

Лечение. Показана заместительная терапия половыми гормо­нами. При высоком росте больной и открытых зонах роста костей ле­чение начинают с повышенных доз эстрогенов назначают этинилэстрадиол (микрофоллин) по 0,2-0,25 мг (4-5 таб.) в сутки в течение 20 дней, затем 6-10 дней гестагены (дюфастон по 2 таб. в сутки). Высокие дозы эстрогенов необходимы для ускорения закрытия зон роста костей и прекращения роста девочки. Такую терапию проводят не менее 6 месяцев. Дальнейшее печение зависит от закрытия зон роста костей.

При достижении воз­раста 15-16 лет переходят на циклическую гормонотерапию в обыч­ных дозировках или назначают лечение комбинированными синтети­ческими эстроген-гестагенными препаратами, которое продолжают длительное время (до 40 лет).

Подобное лечение в пубертатном возрасте необходимо для развития вторичных женских половых признаков, а в более позднем - для подавления гонадотропной функции гипофиза и уменьшения уровня гонадотропинов в крови. Так как лечение должно проводиться мод врачебным контролем, подобные больные ставятся на диспансерный учет. Рекомендуется повторный осмотр не реже одного раза и 6 месяцев.

Объектами контроля являются:

1) состояние молочных желез (степень их развития, размеры, нали­чие опухолевидных образований);

2) появление менструально-подобной реакции (количество, нет ли

дополнительных межменструальных выделений);

3) размер матки (развитие эндометрия);

4) состояние свертывающей системы крови.

Одна из 2000-2500 новорожденных девочек не имеет второй половой хромосомы (как X, так и Y), но имеет структурные реаранжировки Х-хромосомы и/или мозаицизм. Пациенты с кариотипом 45, X составляют около 50% от всех пациентов с нарушениями Х-хромосомы. Было выявлено, что 99% плодов с 45, X не выживают более 28 недель гестации, а 15% от всех выкидышей, произошедших в первом триместре, имеют кариотип 45, X. В 70-80% случаев присутствующая Х-хромосома имеет материнское происхождение.

Отличительными чертами 45, Х-дисгенезии гонад являются разнообразные соматические нарушения, половой инфантилизм в постпубертатном периоде из-за дисгенезии гонад и низкорослость. Пациентки с кариотипом 45, X отличаются и в детском возрасте, обычно за счет лимфатического отека конечностей и характерной кожной складки на шее. В старшем возрасте пациентки обычно узнаваемы по лицу с микрогнатией, эпикантом, выступающими и низко посаженными ушами, рыбоподобным ртом и птозом различной степени выраженности. Грудная клетка воронкообразная, шея короткая, широкая и с крыловидными складками (40% пациенток). К дополнительным нарушениям, ассоциированным с синдромом Тернера, относятся почечная патология (30%), пигментные невусы, вальгусная деформация локтей, врожденный вывих бедра, тенденция к образованию келоидных рубцов, отечность тыла кистей и стоп, укорочение четвертых мета-карпальных и метатарзальных костей, деформация Маделунга (хронический подвывих кисти), сколиоз, рецидивирующий отит, который может привести к потере слуха. Нейросенсорная тугоухость развивается с возрастом и обнаруживается у 61% женщин с синдромом Тернера старше 35 лет. Всем пациенткам следует проводить регулярные скри-нинговые аудио-обследования.

У пациенток с синдромом Тернера отмечается увеличение частоты развития пороков сердечно-сосудистой системы. В различных исследованиях частота встречаемости двустворчатого аортального клапана, выявленного при эхокардиографии, составляет от 9 до 34%. Наличие двустворчатого аортального клапана приводит к росту риска развития подострого бактериального эндокардита и с возрастом приводит к стенозу и/или недостаточности аортального клапана. При скрининговых исследованиях у 10% пациентов выявляется коарктация аорты, которая часто сочетается с крыловидными складками на шее. Дилатация аорты является важным фактором риска развития аневризмы и смерти из-за разрыва аорты. Таким образом, всем пациенткам с синдромом Тернера после установления диагноза следует проводить детальное кардиологическое обследование, а в дальнейшем - периодические эхокардиографические или МРТ-исследования для исключения изменений и/или динамического наблюдения за диаметром аорты и состоянием сердечно-сосудистой системы.

Для всех пациенток обязательными исследованиями являются рутинная внутривенная урография или почечная сонография для исключения хирургически корректируемых пороков развития почек. Наиболее частыми вариантами аномалии почек являются «подковообразные» почки, удвоение почечных лоханок и мочеточников, вторичный гидронефроз из-за лоханочно-мочеточниковой обструкции. Были описаны отсутствие почки или полная почечная эктопия. Внутренние протоки, как и наружные половые органы, у таких пациентов обычно развиты по женскому типу, за исключением редких случаев пациентов с кариотипом 45, X, в котором обнаруживаются Y-аутосомные или Y-X-хромосомные транслокации.

Низкорослость является постоянным признаком синдрома дисгенезии гонад. Средний рост пациентов с кариотипом 45, X составляет 143 см, колеблется в пределах 133-153 см. Обнаруживаемая у пациентов с синдромом дисгенезии гонад низкорослость не обусловлена дефицитом гормона роста или ИРФ-1, половых стероидов или тиреоидных гормонов. Она связана в какой-то степени с гаплоидной недостаточностью генов PHOG/SHOX в псевдо-аутосомных участках Х- и Y-хромосом. Назначение высоких доз рекомбинантного человеческого ГР оказывает выраженный эффект и стимулирует рост.

Дисгенезия гонад является еще одним признаком пациенток с кариотипом 45, X. Обычно гонады представляют собой тяжи и содержат только фиброзную строму, расположенную по спирали. Продольные исследования как базального содержания, так и стимулированной гонадотропин-рилизинг гормоном секреции гонадотропинов у пациентов с дисгенезией гонад показали ослабление отрицательной обратной связи системы гипоталамус-гипофиз у детей и подростков с данным заболеванием. Таким образом, определяемые в плазме крови и в моче концентрации гонадотропинов, особенно ФСГ, повышены в раннем детстве и после 9-10-летнего возраста.

Из-за снижения функции яичников пубертат не наступает самостоятельно, поэтому половой инфантилизм является отличительным признаком этого синдрома. Редко у пациенток с кариотипом 45, X наступает самопроизвольное половое созревание, менархе и беременность.

Другие разнообразные нарушения, ассоциированные с этим синдромом, включают ожирение, неостеопорозные переломы в детском возрасте и остеопорозные переломы во взрослом возрасте, сахарный диабет 2-го типа1, тиреоидит Хашимото, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, интестинальные телеангиэктазии и кровотечения, гипертензию, колит, ИБС, инсульт и нервную анорексию. Более чем у 50% взрослых пациентов отмечаются повышение активности ферментов печени: подъем трансаминаз, щелочной фос-фатазы и ГГТ. Большинство пациентов с синдромом Тернера имеет нормальное умственное развитие, примерно у 10% отмечается значимое отставание в развитии. Тем не менее у 70% пациенток наблюдаются трудности в обучении, такие как пространственные нарушения, сложности в решении невербальных проблем, невнимательность. Необходимы раннее выявление и коррекция, равно как и психологическая помощь.

Пройти кариотипирование следует фенотипическим женщинам со следующими признаками:

1. низкий рост (> 2,5 стандартных отклонений от средних значений) с или без соматической патологии, связанной с синдромом дисгенезии гонад;
2. задержка наступления пубертата при увеличении концентрации ФСГ в крови.

Лечение должно быть направлено на максимальное увеличение роста и индукцию развития вторичных половых признаков, а также наступления менархе в соответствии с возрастными нормами. По результатам клинических исследований, было установлено, что в результате лечения рекомбинантным ГР (0,375 мг/кг/нед. в расчете на 7 ежедневных доз) с или без оксандролона (0,0625 мг/кг/сут в течение месяца) отмечается увеличение роста в среднем на 8-10 см через 3-7 недель терапии. Раннее начало лечения ГР (как только диагностировано отставание в росте) дает возможность более длительно проводить лечение и получить большую прибавку роста, что позволяет начинать заместительную терапию эстрогенами в возрасте, соответствующем пубертату. До начала терапии ГР, учитывая ее стоимость, следует провести детальный анализ преимуществ и побочных эффектов лечения, и обсудить их с родителями и ребенком. Carel с соавт. не обнаружили влияния величины роста на различные параметры качества жизни у пациенток с синдромом Тернера, получавших терапию ГР. Синергистического влияния на рост при использовании комбинированной терапии эстрогенами и ГР не отмечено. Тем не менее в последних исследованиях пациентки, получавшие для индуцирования наступления пубертата эстрогены накожно, имели рост выше на 2,1 см по сравнению с теми, кто получал эстрогены перорально. Эти исследования подтвердили, что, как и у взрослых женщин, пероральный прием препаратов эстрогенов снижает содержание ИРФ-1 и угнетает его метаболические эффекты. У пациенток, получавших ГР и достигших нормальных величин роста, и у пациенток с доказанной дисгенезией гонад, отказавшихся от терапии ГР, заместительная терапия эстрогенами обычно начинается после 12-13-летнего возраста.

Для стимуляции развития вторичных половых признаков у девочек с гипогонадизмом все чаще и чаще применяется накожное введение эстрогенов с помощью пластыря или геля, при котором нет прохождения «первичного барьера» через печень. Alkarberg-Lindgren и соавт. обследовали 15 пациенток, применявших пластырь с эстрадиолом в ночное время в течение 12 часов для симуляции суточных ритмов секреции эстрадиола в раннем пубертатном периоде. Разрезая пластырь с 25 мкг эстрадиола на кусочки, содержащие различные дозы препарата, и измеряя сывороточный уровень эстрадиола, авторы заключили, что 0,08-0,12 мкг/кг массы тела - приемлемая начальная доза эстрадиола при трансдермальном применении. Они также рекомендовали целевые уровни эстрадиола в утренние часы, на которые следует ориентироваться для достижения удовлетворительного уровня развития по Tanner. Начальная доза применяется в течение 9 месяцев, затем дозу увеличивают. Цель терапии - достижение среднепубертатного содержания эстрадиола в течение 15 месяцев. Прогестины добавляют к терапии эстрадиолом через 2 года после начала лечения эстрадиолом. Данных о влиянии применения эстрогенового пластыря на размер матки и минеральную плотность костей нет.

Конъюгированные эстрогены (0,3 мг или меньше) или этинилэстрадиол (3-5 мкг) могут применяться перорально 21 день каждого календарного месяца. Затем доза эстрогенов постепенно повышается в течение последующих нескольких лет до 1,25 мг конъюгированных эстрогенов или 10 мкг этинилэстрадиола ежедневно в течение 21 дня месяца. Минимальная доза эстрогенов, которая необходима для лечения, должна быть достаточной для инициации и поддержания роста матки, развития вторичных половых признаков, менархе, а также предупреждения развития остеопороза. После первого года терапии эстрогенами добавляется 5 мг медроксипрогестерона ацетата или похожий прогестин, прием осуществляют с 10-го по 21-й день месяца для наступления физиологической менструации и снижения риска развития карциномы эндометрия, ассоциированного с приемом чистых эстрогенов. Недавно был опубликован алгоритм ведения взрослых пациенток с синдромом Тернера. При первичном приеме следует провести: (1) детальное физикальное обследование, включая измерение роста, веса и АД; (2) общий анализ крови, определение уровня креа-тинина, активности ренина, уровня Т4 и ТТГ, активности печеночных ферментов, содержания антител (патология щитовидной железы и толстой кишки, IgA тканевой трансглутаминазы), липидного профиля, HgA1C, уровня глюкозы и инсулина; (3) DEXA или QTC для оценки костной плотности, эхокардиографию или МРТ (если исследование не было сделано в течение 3 предшествующих лет), аудиограмму и УЗИ органов малого таза для оценки размеров матки и придатков; и, с учетом заболеваемости, фертильности, психического здоровья и медицинского страхования, выделить группы, которым необходимо продолжение эстрогенной заместительной гормональной терапии. При последующих ежегодных визитах следует брать цитологический мазок со слизистой шейки матки и оценивать функцию печени, уровни Т4, ТТГ, липидов, креатинина, HgAlC и ФСГ. С интервалом 3-5 лет проводится DEXA/QTC, аудиограмма и эхокардио-грамма/МРТ для оценки диаметра аорты.

Важно, чтобы врач обсудил диагноз и прогноз с родителями и пациенткой. Информацию необходимо преподносить в соответствии с возрастом пациентки. Возможности восстановления фертильности следует обсуждать в соответствующем возрасте в зависимости от интеллектуального и социального статуса пациентки. Пациентка должна быть уверена в своих сексуальных возможностях и владеть информацией о возможности восстановления фертильности с использованием донорской яйцеклетки и оплодотворения in vitro. После цикла терапии успех имплантации донорской яйцеклетки составляет до 40%; однако лишь 50% беременностей завершаются рождением живого ребенка из-за большого количества выкидышей. Основным противопоказанием является повышенный риск расслоения аорты во время беременности. Все женщины с синдромом Тернера, желающие забеременеть, должны пройти детальное кардиологическое обследование до подсадки донорской яйцеклетки, а при наступлении беременности следует постоянно следить за состоянием сердечно-сосудистой системы. У пациенток 45, X с синдромом Тернера самостоятельное наступление беременности происходит чрезвычайно редко; и при наступлении беременности высок риск невынашивания, а также Х-хромосомной патологии у плода, аналогично риску у лиц с Х-хромосомным мозаицизмом или структурными нарушениями. Последние исследования выявили увеличение смертности и сопутствующее снижение продолжительности жизни из-за патологии коронарных артерий, врожденных пороков сердца, метаболических и эндокринных нарушений. Многие сопутствующие заболевания, обусловливающие снижение продолжительности жизни, можно выявить при детальном медицинском обследовании и провести консервативную терапию или хирургическую коррекцию. Обычная практика назначения эстрогенов 3 недели из 4 была подвергнута критики из-за отсутствия эстрогенов в течение ХА года. Было высказано предположение, что такой режим приема является фактором недостаточного развития матки у женщин с синдромом Тернера. Тем не менее в других исследованиях эта точка зрения не подтвердилась, в одном исследовании было выдвинуто предположение, что матка достигает нормальных размеров в основном при 45, Х/46, XX мозаицизме.

Х-хроматин-положительные варианты синдрома дисгенезии гонад

Характерные соматические клинические проявления, равно как и особенности состояния гонад, могут отмечаться у пациентов с аномалиями структуры Х-хромосомы (делеции или добавления) и мозаицизмом половой хромосомы на фоне набора 45, X. Факты свидетельствуют, что гены как длинного, так и короткого плеч Х-хромосомы определяют половую дифференцировку, тогда как гены короткого плеча Х-хромосомы преимущественно предупреждают развитие низкорослости и соматических нарушений, наблюдаемых у пациентов 45, X. Обычно у пациентов с 45, Х/46, XX мозаицизмом имеется нормальный (а не характерный для 45, X) фенотип и даже может отмечаться нормальное половое развитие и фертильность. У пациентов с дупликацией длинного плеча Х-хромосомы и делецией короткого плеча - с так называемой Xq-изохромосомой - отмечается увеличение частоты развития аутоиммунного тиреодита, сахарного диабета 2-го типа и воспалительных заболеваний кишечника по сравнению с пациентами 45, X. У пациентов с кариотипом 46, Хг (X) может быть отставание в умственном развитии и пороки развития, не всегда связанные с синдромом Тернера. Эти нарушения связаны с недостатком инактивации малого кольца Х-хромосомы и, следовательно, функциональной дисомией генов кольцевой и нормальной Х-хромосом.

Х-хроматин-негативные варианты синдрома дисгенезии гонад

У таких пациентов обычно отмечается мозаицизм 45, X и Y-несущих клеток - 45, Х/46, XY; 45, Х/47, XXY; 45, Х/46, XY/47XXY - или возможны структурные аномалии Y-хромосомы. Пациенты варьируют от фенотипических женщин с симптомами синдрома Тернера до пациентов с неопределенными или полностью вирилизованными гениталиями с несколькими стигмами синдрома Тернера. Варианты дифференцировки гонад колеблются от билатеральных тяжей до билатеральных диспластичных яичек, похожих на «нормальные»; также возможно асимметричное развитие (т. е. тяж с одной стороны и диспластичное яичко или, редко, нормальное яичко с другой стороны), иногда называемое смешанной дисгенезией гонад. Развитие наружных гениталий и внутренних протоков коррелирует со степенью дифференцировки яичек и, предположительно, со способностью яичек плода к секреции антимюллерового гормона и тестостерона.

Риск опухолей половых органов существенно увеличивается у пациентов с мозаицизмом 45, Х/46, XY и билатеральными тяжами; соответственно, при этом синдроме показано профилактическое удаление гонадных тяжей или диспластичных неопустив-шихся яичек. При неоплазии гонад, из которых чаще встречаются гонадобластомы, во время или после пубертата у таких пациентов обычно наблюдается развитие грудных желез. Для скрининга новообразований может применяться сонография, КТ или МРТ органов малого таза. Гонадобластомы кальцифицируются, и поэтому визуализируются даже при обычной рентгенографии брюшной полости.

Диагностика мозаицизма 45, Х/46, XY основывается на обнаружении клеток 45, X и 46, XY в крови, коже или гонадах. При некоторых вариантах мозаицизма сигнальная хромосома обнаруживается как цитогенетически не различимая - X или Y. В таких случаях используют флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) или молекулярный анализ с Х- и Y-специфичными зондами для определения происхождения сигнальной хромосомы, так как гонадобластомы встречаются у пациентов с отсутствующей Y-хромосомы - даже при деле-ции гена SRY. Решение относительно пола должно основываться на возрасте, в котором был поставлен диагноз, и возможности нормального функционирования наружных половых органов. Большинство пациентов с мозаицизмом 45, Х/46, XY, диагностированным при амниоцентезе, имеют нормальные мужские гениталии и яички с нормальным гистологическим строением. Гениталии неопределенного строения описаны у пациентов с ошибочно диагностированным мозаицизмом 45, Х/46, XY. Мы наблюдали низкорослого 30-летнего мужчину с установленным 45, Х/46, XY мозаицизмом, имевшего нормальные мужские половые органы и фертильность.
У фенотипических женщин с мозаицизмом 45, Х/46, XY, с предопределенным женским полом, дисгенетичные гонады должны быть удалены из-за риска малигнизации. Применение эстрогеновой терапии начинают с пубертата, как и у пациентов с кариотипом 45, X. У детей с таким кариотипом и предопределенным мужским полом все ткани половых органов, за исключением функционально и гистологически нормальных и находящихся в мошонке, должны быть удалены. При гипоспадии проводится ее коррекция. В пубертатном периоде, в зависимости от сохранности функции гонад, показано начало заместительной терапии андрогенами в дозах, аналогичных прописываемым пациентам с неполной формой XY-дисгенезии гонад. Пациентам с яичками, опушенными в мошонку, показано клиническое обследование и УЗИ. Биопсия гонад показана в постпубертатном периоде для выявления возможной карциномы in situ, предракового состояния. Если выявлено заболевание, показана лучевая терапия в низких дозах или гонадэктомия после извлечения спермы.

В подростковом возрасте проводится биопсия гонад детям с мозаицизмом 45, Х/46, XY, имеющим нормальные гениталии и сохранные яички по данным исследования АМГ, ингибинов А и В, содержания гонадотропинов и МРТ органов малого таза. Если при биопсии и УЗИ не выявляется карцинома in situ, следующую биопсию рекомендуется проводить в 20-летнем возрасте. Вопрос о риске озлокачествления тканей гонад у мужчин с мозаицизмом 45, Х/46, XY, имеющих нормальные мужские половые органы и гистологически и функционально нормальные яички, опустившиеся в мошонку, все еще остается открытым, хотя мы предполагаем, что он не выше, чем у мужчин с кариотипом 46, XY.

Дисгенетические 46, XX и 46, XY НПР (46, XX и 46, XY дисгенезия гонад)

Термин дисгенезии XX и XY применяется у пациентов с кариотипом 46, XX и 46, XY, имеющих билатеральные гонадные тяжи, женский фенотип и не имеющих соматических признаков синдрома Тернера. В возрасте периода пубертата у таких пациенток отмечается половой инфантилизм, постка-страционные концентрации гонадотропинов в крови и в моче, нормальный или высокий рост, евнухоидные пропорции тела.

Дисгенетические 46, XX НПР (46, XX дисгенезия гонад)

Дифференцировка яичников, как и яичек, зависит от ряда аутосомных генов, включая WT1, SF-1, DMRT1, WNT4, FOXL2, и фоллистатина для нормального органогенеза. К тому же, в отличие от яичек, для нормального развития и функционирования яичники нуждаются в наличии стволовых клеток. Таким образом, к ХХ-дисгенезии гонад могут привести мутации в генах аутосом и Х-хромосомы, происходящие, к примеру, при дифференцировке и развитии стволовых клеток, миграции в закладку гонад и мейозе в ооцитах. Распространение CAG повторяющегося участка на непостоянном Х-локусе может вызвать повышенное истощение ооцита. Гаплоидная недостаточность FOXL2 - гена, расположенного на хромосоме 3q23 - является причиной аутосомно доминантного блефарофимоз-птоз-эпикант инверсивного синдрома (БПЭС типа 1) и ХХ-дисгенезии гонад. Был описан женский фенотип с мутациями в FOXL2, но без БПЭС.

Согласно полученным в Финляндии данным, семейные и спорадические случаи ХХ-дисгенезии гонад, встречаются с частотой 1:8300 женщин. Анализ генеалогического древа пациентов с семейными случаями заболевания позволил выявить аутосомно-рецессивный путь наследования. При анализе семейных случаев заболевания в Финляндии был выявлен участок хромосомы 2р, ответственный за развитие ХХ-дисгенезии гонад у женщин; это ген, кодирующий рецептор ФСГ, локализованный на хромосоме 2р. У пациентов с ХХ-дисгенезией гонад была выявлена мутация 7-го экзона этого гена. Мутация обнаруживалась во внеклеточном лиганд-связывающем домене рецептора ФСГ, за счет чего снижалась связывающая способность и, соответственно, передача сигналов рецептором. В период полового созревания это приводит к различным нарушениям функций яичников, вплоть до «стрековых гонад» с гипергонадотропным гипогонадиз-мом у некоторых девушек. В ряде исследований Западной Европы и США у женщин с 46, XX дисгенезией гонад не выявлялись мутации гена рецептора ФСГ, что подтверждает редкую встречаемость данной мутации как причины ХХ-дисгенезии гонад вне Финляндии. Гомозиготные мужчины с такой мутацией фенотипически здоровы, однако сперматогенез может быть как нормальным, так и полностью отсутствовать.

Исследования семейных когорт подтвердили гетерогенность патогенеза данного синдрома. Описаны сиблинги - оба с агенезией гонад, но один с кариотипом 46, XX, а другой с кариотипом 46, XY; это подтверждает участие аутосомных генов в формировании заболевания. Скорее всего, у этих пациентов не было дефекта рецептора ФСГ, если учесть развитие нормального мужского фенотипа XY при мутации такого типа; возможно, мутация была в аутосомно-рецессивном гене, участвующем в детерминации гонад. В одной семье у 4 женщин была выявлена наследственная интерстициальная делеция длинного плеча Х-хромосомы, включавшей участок q21-q27. Этот участок предположительно содержит ген или гены, регулирующие развитие и функционирование яичников. В трех семьях была отмечена ассоциация ХХ-дисгенезии гонад с нейросенсорной тугоухостью. В некоторых пораженных группах сиблингов отмечался широкий спектр клинических проявлений: от нормального развития молочных желез и наступления менархе до вторичной аменореи, что отражало разнообразные степени нарушения овариальной функции.

Диагноз 46, XX дисгенезии гонад должен быть исключен у фенотипических женщин с половым инфантилизмом и нормальными мюллеровскими структурами, без соматических стигм синдрома дисгенезии гонад (синдрома Тернера). При кариотипировании выявляются только 46, XX клетки. Как и при синдроме Тернера, концентрации гонадотропинов повышены, а эстрогенов - снижены, при этом на УЗИ или МРТ выявляются гонадные тяжи или недоразвитые яичники. Лечение заключается в применении заместительной эстрогено-прогестероновой терапии в циклическом режиме, как было описано выше для пациентов с синдромом Тернера.

Спорадические случаи ХХ-дисгенезии гонад, аналогично семейным формам, могут быть представлены гетерогенной с патогенетической точки зрения группой пациентов. ХХ-дисгенезию гонад следует дифференцировать от овариальной недостаточности вследствие: лучевой или химиотерапии при лечении злокачественных опухолей у детей, перенесенных инфекций (таких как эпидемический паротит), циркулирующих антител к рецепторам гонадотропинов, биологически неактивного ФСГ, нечувствительности яичников к гонадотропинам, галактоземии, а также нарушений синтеза стероидов (эстрогенов) - например, недостаточность аро-матазы. В последнем случае при проведении УЗИ или МРТ выявляются поликистозные яичники.

Дисгенетические 46, XY НПР (46, XY дисгенезия гонад)

46, XY дисгенезия гонад возникает как спорадически, так и в рамках семейных случаев. Пациенты с полной формой этого синдрома характеризуются женскими наружными половыми органами, нормальным или высоким ростом, билатеральными стрекгонадами, наличием производных мюллеровых протоков, половым инфантилизмом, евнухоидной внешностью и кариотипом 46, XY. Достаточно часто встречается гипертрофия клитора и, как в семейных, так и в спорадических случаях, возможны варианты проявлений от полной картины синдрома до двойственного развития наружных половых органов. Фенотипически картина полного и неполного синдрома XY-дисгенезии гонад зависит от степени дифференцировки ткани яичек, возможностей функционирования яичек плода, секреции тестостерона и антимюллерового гормона. В раннем детском возрасте и в период полового созревания концентрации гонадотропинов значительно повышены.

При анализе спорадических и семейных случаев 46, XY дисгенезии гонад было обнаружено, что у 15-20% пациентов имеются мутации в HMG участке гена SRY, участвующего в связывании или изгибании ДНК с помощью белка SRY, или мутации внутриядерных сигнальных молекул - калмо-дулина или считывающего домена гена SRY. У большинства пациентов с выявленными мутациями отмечался «полный» синдром дисгенезии гонад. У пациентов с грубой делецией короткого плеча Y-хромосомы, помимо дисгенезии гонад, могут присутствовать стигмы синдрома Тернера. Мутации в HMG участке гена SRY встречаются у здоровых 46, XY отцов «дочерей» с 46, XY дисгенезией гонад. Такие семейные когорты предполагают, что мутации и изменчивость генов могут повредить либо уровень, либо время начала экспрессии SRY, что определяет соответственно либо нормальную, либо нарушенную дифференцировку яичек. У лиц без выявленных нарушений гена SR Y причинами заболевания могут быть мутации вне HMG участка гена SRY, а также в Х-сцепленных или аутосомных генах, ответственных за окончательную дифференцировку и функционирование яичек.
Более чем у 20 пациентов с 46, XY дисгенезией гонад была выявлена дупликация Хр21.2 -> р22.11 участка Х-хромосомы. В этом участке находится ген DAX1. Делеция или мутация DAX1 у мужчин вызывает гипоплазию надпочечников и гипогона-дотропный гипогонадизм. Тот факт, что мужчины с гипоплазией надпочечников и гипогонадотроп-ным гипогонадизмом имеют нормальную половую дифференцировку подтверждает, что DAX1 не является необходимым для половой дифференцировки человека, но тем не менее влияет на дифференцировку яичек.

В литературе описаны женщины с надпочечни-ковой недостаточностью, у которых отсутствуют гонады и мюллеровские структуры на фоне кариотипа 46, XY и гетеро- и гомозиготных мутаций в SF-1. В последнее время был существенно расширен фе-нотипический спектр мутаций SF-1, и в него вошли пациенты с дисгенезией гонад и с кариотипом 46, XY с нормальной функцией надпочечников. В одном из исследований было установлено, что трое из 6 пациентов с кариотипом 46, XY с полной дисгенезией гонад имели гомозиготные мутации в гене DHH. В исследованиях на лабораторных животных было подтверждено, что в тестикулах зародышей мышей Dhh экспрессируется сразу после Sry, регулируя формирование семенных канатиков и дифференцировку клеток Лейдига.

Из-за мутации одной аллели SRY-связанных генов SOX9 на 17-й хромосоме возникает XY-дис-генезия гонад, ассоциированная с кампомелической дисплазией. К тому же XY-дисгенезия гонад может быть связана с 9р- (DMRT1) и 10q- делениями, а также с дупликацией 1р31-35 (WNT4). Причиной XY-дисгенезии гонад в сочетании с аномалиями развития почек (т.е. синдрома Дениса-Драша, Фрейзера и WAGR-синдрома) являются мутации и делеции в гене-репрессоре опухоли Вильмса WT1.

Лечение фенотипических женщин с 46, XY дисгенезией гонад включает профилактическую гонадэкто-мию после установления диагноза и заместительную эстрогенную терапию в пубертатном периоде. При неполной форме XY-дисгенезии гонад в детском возрасте рекомендуется установление мужского пола и лечение заместительной терапией тестостероном для увеличения размеров полового члена. Необходимо рассматривать вопрос о профилактической гонадэктомии, так как фертильность не сохранена (гонадотропины всегда, без исключения, повышены, концентрации АМГ и ингибина В низкие или неопределяемые), к тому же имеется повышенный риск злокачественной трансформации недоразвитых гонад. При сохранении гонад следует проводить их биопсию в пре- и постпубертатном возрасте для выявления начальных злокачественных образований (карцинома in situ). При ее выявлении после извлечения спермы показана гонадэктомия или местная лучевая терапия низкими дозами. У пациентов с мужской идентификацией пола рекомендуется проведение протезирования яичек во время гонадэктомии и поддерживающей терапии андроге-нами в пубертатном периоде. Применяют масляную форму тестостерона энантата (или другого пролонгированного эфира тестостерона), начиная с 50 мг внутримышечно каждые 4 недели, после достижения костного возраста 14,5 лет постепенно увеличивают дозу до полной заместительной - 200 мг внутримышечно каждые 2 недели.

Синдром дисгенезия гонад - это обобщенное наименование патологий, обусловленных нарушениями внутриутробного развития. Суть заключается в отклонении формирования половых желез. Клинически рассматривается как неполная форма гермафродитизма. Характерными чертами патологического состояния считаются недоразвитость (инфантильность) репродуктивных желез, ослабление фертильности. Фенотипические пациенты - женщины с чертами, присущими представителям противоположного пола.

Точное происхождение процесса неизвестно, исследования продолжаются.

Распространенность явления - 0,2-2% от популяции. Большая часть пациенток - выходцы из стран Восточной или Западной Европы. Меньшинство больных зарегистрировано в африканских странах, что наталкивает на мысли о частичной расовой и географической, также экологической детерминированности.

Механизм развития

Развитие дисгенезии происходит на стадии эмбриогенеза. Формирование основных половых признаков заканчивается на 5-6 неделе беременности. В течение всего первого триместра возможны отклонения в фенотипе будущего ребенка.

Для адекватного формирования желез требуется две хромосомы (XX или XY, яичник или тестикула соответственно). Развитие дисгенезии сопряжено с дефектом X-хромосомы (зачастую). Дифференциация желез не завершается. Возможно формирование нескольких форм патологического отклонения. В отличие от истинного гермафродитизма, полностью развиваются половые железы, присущие одному полу. Чаще женскому. Тестикулярный компонент присутствует в форме недифференцированного гонадального тяжа. Примерно в 20% случаев наблюдается полное отсутствие полноценных гонад, что ассоциировано с бесплодием.

Причины дисгенезии

Причины возникновения дисгенезии гонад не известны до конца. Этиология состояния остается открытым вопросом в гинекологии и акушерстве, также исследования в представленной области ведут генетики. Согласно уже известным данным, речь идет об одном из нескольких сценариев:

1. Спонтанная генетическая мутация под воздействием негативных экзогенных и эндогенных факторов.
2. Генетическое отклонение в результате наличия дефективного материала матери или отца.

Генетические отклонения биоматериала родителей

Относительно обусловленных генетическими отклонениями в биологическом материале самих родителей были проведены специализированные исследования. Репрезентативная выборка показала следующие результаты:

• У 5% женщин яйцеклетка подвержена мутации. Оплодотворение такого материала приведет к генетически обусловленному дефекту развития органов будущего ребенка с вероятностью 98%.
• У мужчин показатели выше, генетические аномалии присущи 7,5% представителей пола. При этом наличие в анамнезе астенозооспермии, тератозооспермии ассоциировано с более высокими рисками. У 20% мужчин с указанными изменениями в замечена генетическая неполноценность гамет. Способность к оплодотворению сохраняется.

В результате развития ребенка с поврежденным генетическим материалом, велика вероятность не только дисгенезии, но и тяжелой умственной отсталости. Иные формы рассматриваемого отклонения предполагают позднюю атрофию половых желез, в пубертатный период.

Случайные мутации

Вторая группа факторов - это индуцированные, случайные мутации. Они встречаются в подавляющем большинстве случаев. Особая роль отводится субъективным причинам, будущая роженица способна скорректировать их своими силами. Иные устранить невозможно:

• Курение в период беременности

Вопреки распространенному мнению о вреде никотина, не он виновник нарушений генетического профиля. Опасность несут нитрозамины, угарный газ и оксид азота, также некоторые побочные вещества. Вероятность отклонений, в том числе дисгенезии гонад, составляет 12-15%.

• Потребление алкоголя в период гестации

Развитие генетических дефектов возможно, точная вероятность не рассчитывалась.

• Проживание в регионе с высоким уровнем ионизирующего излучения

Радиация вызывает образование свободных радикалов, повреждающих участки хромосом, дестабилизируя генетический материал. Дисгенезия гонад развивается в минимальном количестве случаев, по разным оценкам, в 2-10% ситуаций. Специализированных исследований проводилось недостаточно. Возможно, речь о большем количестве случаев. Точная корреляция пока не известна.

• Потребление органических и неорганических нитратов

Основные источники поступления солей азота - пищевые продукты, в основном фрукты и овощи. Все рассуждения о необходимости потребления «чистых» продуктов не имеют смысла, поскольку в определенном количестве все сельскохозяйственные производители применяют удобрения подобного рода в производстве для повышения урожайности. В долгосрочной перспективе нитраты способны привести к дисгенезии и прочим генетическим мутациям. Спектр таковых широк и не ограничивается нарушением полового развития плода в эмбриогенезе.

• Стрессовые ситуации длительного характера

Избыток кортикостероидов и катехоламинов сказывается на состоянии эмбриона негативно. В каких случаях возможно нарушение дифференциации гонад до конца также не известно.

Так же к этой группе относят:

• неблагоприятный акушерский анамнез, длительный токсикоз и прочие неблагоприятные факторы, связанные с организмом самой матери;
• вирусные, бактериальные, грибковые заболевания, инфекции;
• принадлежность к европеоидной расе (не доказано).

Указанные факторы играют роль в первом триместре. По мере формирования плода вероятность дисгенезии гонад падает. Полностью она исчезает только к 4-5 месяцу вынашивания плода. Обнаружение патогенетических акушерских факторов и их устранение - задача ведущего пациентку специалиста. Для выявления генетических нарушений в биологическом материале еще на этапе планирования беременности рекомендуется консультация генетика.

Классификация дисгенезии

В клинической практике используется смешанная классификация, основанная на особенностях поврежденного генетического материала и типичных клинических проявлениях врожденного дефекта. Соответственно выделяются:

• Типичная форма дисгенезии гонад или синдром Шерешевского-Тернера

Наиболее распространенный вариант. Развивается у фенотипических девочек. Характеризуется нормальным развитием яичников до 3 месяцев перинатального периода, затем наступает сначала стагнация формирования желез и наружных органов, затем регресс, дегенерация тканей.

• Чистая форма дисгенезии гонад

Определяется отсутствием сопутствующих патологических процессов и проявлений, за что форма и получила название. Фенотип (типичные анатомические, физиологические черты) женский, кариотип (набор генов) - может быть любым (как мужским, так и женским).

• Смешанная дисгенезия гонад

Характеризуется формированием как женских, так и мужских половых органов. Гендерный выбор ложится на родителей ребенка. Ввиду преимущественного женского компонента в анатомической картине и фенотипе вообще, выбирают женский пол. При выборе мужского наблюдается дисгенезия гонад и тестикулярная феминизация (нечувствительность организма к специфическим гормонам-андрогенам), что делает невозможным дальнейшее развитие и функционирование системы, репродукции. Такие пациенты бесплодны. В том числе фертильность падает до нуля после проведенного стимулирующего лечения.

Клиническая картина

Клиническая картина зависит от вида патологического изменения.

Типичная форма

Для нее характерны:

• низкорослость (общая длина тела от стоп до макушки редко составляет более 150-160 см);
• (полное отсутствие менструального цикла, период полового созревания не выражен, репродуктивная функция отсутствует, возможны спонтанные менструации, ассоциированные с высокими шансами забеременеть, при этом овариальный резерв минимален);
• низкое расположение ушных раковин;
• наличие складки на веке;
• дальтонизм (цветовая слепота);
• недоразвитость ногтевых пластин;
• также пороки аорты: чаще в форме сужения ее просвета.

Возможно течение, близкое к чистому, без сопутствующих синдромов и дефектов. Близкой считается стертая форма. Для нее типична недоразвитость половых органов и иная генетическая картина. В остальном отличий нет.

Чистая форма

Чистая дисгенезия гонад характеризуется полным отсутствием патологических изменений со стороны органов и систем. Отмечается недоразвитость половых органов и желез. Синдром встречается с частотой 1 на 25 000 случаев, это в пять раз меньше, чем типичная форма. У пациенток повышается вероятность неопластических процессов в области малого таза.

Классические злокачественные опухоли: дисгерминома, гонадобластома. Они имеют герминогенное происхождение (формируются из остаточных клеток эмбрионального периода). Отличаются большой агрессивностью, плохо поддаются терапии, радиорезистентны. Шансы на восстановление минимальны. Первый признак опухолевого процесса - вирилизация (появление оволосения по мужскому типу, изменение тембра голоса).

Смешанный тип

Клиническая картина для данного типа характеризуется:

• низкорослостью;
• инфантилизмом наружных половых органов;
• аменорей;
• пороками сердца и сосудов разного характера, степень тяжести также неодинакова;
• грудным горбом (не всегда).

Смешанная форма относительно малочисленна (1 случай на 50 000 человек). Симптомы отдельных форм неспецифичны. Возможна целенаправленная дифференциация.

Диагностика

Не представляет больших сложностей. Исследования:

1. Визуальная оценка строения скелета, половых органов, желез.
2. Генетические тесты.
3. Ультразвуковое исследование органов малого таза, почек, эхокардиография (для выявления первичных и вторичных органических дефектов).
4. Биопсия гонад лапароскопическим методом.
5. Измерение количества хроматина.
6. Гормональные анализы, пробы.

Типичные черты: избыток гонадотропинов (в основном ), аменорея, недоразвитость половых органов и желез, типичный для патологических изменений кариотип. Также полное отсутствие хроматина или его клинически ничтожное количество. Дальнейшая диагностика направлена на выявление органических нарушений и пороков.

Лечение

Проводится под руководством целого «консилиума» специалистов: эндокринолога, гинеколога, генетика, хирурга и прочих.

Терапия начинается после диагностики состояния.

Основу этиотропного лечения составляет применение гормональных препаратов: эстрогенов для повышения выраженности половой принадлежности и дальнейшего развития желез, тиреоидных гормонов (стимуляция щитовидной железы), приостановка избыточного роста костей и структур опорно-двигательного аппарата или восстановление нормального развития (стероидные гормональные препараты).

Дополнительно показана длительная работа сначала с психотерапевтом, затем с психологом для нормализации эмоционально-волевого, психиатрического компонента и адаптации в социуме.

Коррекция пороков сердца, выделительной системы, церебральных структур проводится под контролем кардиологов и профильных хирургов, нефрологов, урологов, неврологов и нейрохирургов. Возможно назначение операции для устранения дефектов.

В течение всей жизни два раза в год рекомендуется проходить УЗИ органов малого таза (о данном методе диагностики мы ) и консультироваться с гинекологом для ранней диагностики онкологических патологий, к которым пациенты с дисгенезией гонад более склонны.

Лечение дисгенезии гонад проводится на протяжении всей жизни пациентки. Поддерживающая терапия предполагает применение гормональных средств.

Перспективы беременности

Возможно ли наступление беременности при дисгенезии гонад? Сохранение фертильности и репродуктивной функции зависит от формы.

Типичная характеризуется возможностью случайной беременности. Количество яйцеклеток минимально, что обуславливает малые шансы на подобный исход. Чистая определяется теми же чертами.

При смешанной, вероятность наступления беременности максимальна. определяет короткий репродуктивный период: 3-6 лет. Спустя указанный срок наступает затухание фертильности - менопауза.

Репродуктивная функция при дисгенезии гонад существенно снижается, но наступление беременности все еще возможно. Усилия для реализации фертильности предполагают применение вспомогательных репродуктивных технологий.

Течение беременности почти во всех случаях сложное, требует постоянного контроля со стороны акушера-гинеколога.

Профилактика со стороны матери

Поскольку этиология процесса не ясна, четкой схемы превенции не разработано. Следует придерживаться общих правил:

1. Отказаться от курения, алкоголя, тем более наркотиков.
2. Нормализовать питание. Предпочтение отдается пищевым продуктам натурального происхождения. Меню корректируется под контролем диетолога.
3. Физическая активность на минимальном уровне (1-2 часа прогулок в день).
4. Исключить контакты с химическими реагентами, ионизирующим излучением. В случае, если работа связана с повышенным риском, сменить сферу профессиональной активности еще на этапе планирования беременности.
5. Избегать вирусных бактериальных, грибковых инфекций в гестационный период.
6. По возможности избегать стрессов, психоэмоциональных нагрузок.
7. Еще до беременности пройти генетическое обследование для выявления возможных дефектов.

Это не гарантия, но риски будут существенно меньше.

Джин Д. Вилсон, Джеймс Е. Гриффин Ш (Jean D . Wilson , James E . Griffin Ш)

Клинические проявления. Смешанная дисгенезия гонад - это состояние, при котором у фенотипических мужчин или женщин с одной стороны имеется яичко, а с другой - гонадальный тяж. У большинства больных обнаруживается мозаицизм 45, Х/46, XY , по клинические проявления выходят за рамки определяемых этой аберрацией хромосом. Частота синдрома неизвестна, но, по данным большинства клиник, это вторая по частоте (после врожденной гиперплазии надпочечников) причина амбисексуальности гениталий у новорожденных.

Примерно 60% больных считают девочками, а большинство фенотипических мальчиков при рождении не полностью вирилизированы. У большинства обнаруживают амбисексуальные гениталии, включая несколько увеличенный половой член, урогенитальный синус и в различной степени сращенные в мошонку половые губы. Яичко у большинства больных расположено интраабдоминально; лиц с яичком в паху или в мошонке считают мальчиками. Почти всегда есть матка, влагалище и по крайней мере одна маточная труба.

До пубертатного возраста яичко кажется относительно нормальным. В постпубертатном возрасте оно содержит множество зрелых клеток Лейдига, но семенные канальцы лишены зародышевых элементов и содержат лишь клетки Сертолн. Гонадальный тяж - тонкое бледное удлиненное образование, расположенное либо в широкой связке, либо на тазовой стенке, состоит из стромы яичника. У больных пубертатного возраста яичко секретирует андрогены и происходит как вирилизация, так и увеличение размеров полового члена. Феминизация встречается редко, но при ее наличии следует заподозрить секрецию эстрогенов опухолью гонад.

Примерно у 30% больных отмечают соматические проявления 45, Х-дисгенезии гонад - низкую заднюю линию оволосения, щитообразную грудную клетку, множественные пигментированные родимые пятна, вальгусную деформацию предплечий, складчатость шеи и низкорослость (рост менее 150 см).

Практически все больные хроматинотрицательны. При обследовании группы больных у 60% был обнаружен кариотип 45, X /46. XY , у остальных - кариотип 46, XY , но частота мозаицизма могла быть заниженной или ограниченной лишь некоторыми линиями клеток. Причину мозаицизма 45, Х/46, XY лучше всего объясняет утрата Y -хромосомы на ранних стадиях митотического деления XY -зиготы, подобная постулируемой потере Х-хромосомы при мозаицизме 46, XY /47, XXY .

Патофизиология. Предполагают, что 46, XY -клеточная линия стимулирует дифференцировку яичка, тогда как 45, Х-линия обусловливает развитие контралатерального гонадального тяжа, но реальное сопоставление кариотипическнх и фенотипических проявлений не подтверждает такой зависимости. Больше того, отсутствует корреляция между процентом культивируемых клеток крови или кожи, содержащих 45, Х или 46. XY , и степенью развития гонад или соматическими аномалиями.

Как маскулинизация, так и регрессия мюллеровых протоков in utero осуществляется не полностью. Поскольку в пубертате клетки Лейдига функционируют нормально, недостаточная внутриутробная вирилизация может быть следствием запаздывания развития яичка, клетки Лейдига в котором в конце концов приобретают способность к нормальному функционированию. Возможно также, что яичко плода просто не способно синтезировать нужное количество вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и андрогенов.

Лечение. Следует отметить, что у детей старшего возраста и взрослых лиц, у которых пол зафиксирован до установления диагноза, возможно появление в гонадах опухоли. Общая частота таких опухолей составляет 25%. Семиномы встречаются чаще, чем гонадобластомы, причем опухоли могут возникать и до полового созревания. Этому чаще подвержены больные с женским фенотипом, лишенные соматических признаков типичной 45,Х-дисгенезии гонад, интраабдоминальные яички поражаются чаще, чем гонадальные тяжи. Когда у больных с женским фенотипом диагноз установлен, следует провести эксплоративную лапаротомию и профилактическую гонадэктомию, как потому, что опухоли гонад могут развиваться в детстве, так и потому, что яичко в пубертате секретирует андрогены и вызывает тем самым вирилизацию. С целью индуцировать и поддерживать феминизацию таким больным, как и лицам с дисгенезией гонад, затем назначают эстрогены.

Лечение больных с мужским фенотипом, у которых диагноз установлен в старшем детском возрасте или в зрелые годы, затруднено. Фенотипические мужчины со смешанной дисгенезией гонад бесплодны (в яичках отсутствуют зародышевые элементы), и у них также повышен риск появления опухолей гонад. В каких же случаях можно без опасений сохранять яичко? Как правило, нужно учитывать следующее: опухоли развиваются в мошоночных гонадальных тяжах, но не в расположенных в мошонке яичках; опухоли, появляющиеся в неопущенных яичках, всегда связаны со структурами ип-силатерального мюллерова протока; опухоли в гонадальных тяжах всегда связаны с опухолями в контралатеральных интраабдоминальных яичках. Поэтому рекомендуется удалять все гонадальные тяжи, сохранять яички, находящиеся в мошонке, и удалять интраабдоминальные яички, кроме тех случаев, когда их удается низвести в мошонку и когда они не связаны со структурами ипсилатерального мюллерова протока. При проведении реконструктивных операций на половом члене необходимо учитывать характер дефекта.

Если диагноз установлен в раннем детстве и гениталии амбисексуальны, чаще выбирают женский пол. Позднее можно произвести резекцию увеличенного полового члена и гонадэктомию (обычно сразу). Если же выбирают мужской пол, то при решении вопроса об удалении яичка я детстве пользуются теми же критериями, что и у взрослых мужчин.

Истинный гермафродитизм

Клинические проявления. Истинный гермафродитизм - это состояние, при котором у больного есть и яичники и яички или гонады с гистологическими особенностями того и другого пола (овотестис). Подтвердить диагноз можно лишь в том случае, если при гистологическом исследовании обнаружен гонадный эпителий обоих типов (обнаружить только строму яичника без ооцитов недостаточно). Частота встречаемости синдрома неизвестна, но в литературе описано более 400 случаев. Больных подразделяют на три группы:

1) у 20% с обеих сторон присутствует и тестикулярная, и яичниковая ткань (овотестис);

2) у 40% на одной стороне имеется овотестис, а на другой - либо яичник, либо яичко;

3) у остальных на одной стороне присутствует яичко, а на другой - яичник.

Наружные половые органы у больных находятся на различных стадиях перехода от мужских к женским. Две трети достаточно маскулинизированных больных (их около 60%) воспитывают как мальчиков. Однако нормальные мужские наружные половые органы имеют меньше 10% больных; у большинства отмечают гипоспадию и более чем у 50%- неполное сращение половых губ в мошонку. У 60% лиц с женским фенотипом увеличен клитор, и у большинства имеется урогенитальный синус. Дифференцировка внутренних протоков обычно соответствует прилежащей гонаде. Хотя у яичка обычно развит придаток, семявыносящий проток полностью формируется лишь у 30% больных. Среди лиц с овотестис у 75% имеется придаток яичка, у 60% - маточная труба. Матка обычно гипоплазирована или имеет один рог. Яичники, как правило, занимают нормальное положение, но яички или овотестис могут обнаруживаться на любом уровне вдоль пути опущения яичка в эмбриогенезе и часто сочетаются с паховой грыжей. У 30% больных тестикулярная ткань локализуется в мошонке или губномошоночной складке, у 30% - в паховом канале, у остальных - в полости живота.

Период полового созревания характеризуется феминизацией и вирилизацией той или иной степени; у 75%) больных появляется гинекомастия и примерно у 50% - менструации. У лиц с мужским фенотипом менструации проявляются в виде циклической гематурии. Овуляция происходит примерно у 25% больных - чаще, чем сперматогенез. У лиц с мужским фенотипом овуляция может проявляться болями в яичках. Описаны фертильные индивиды с женским фенотипом, у которых были удалены овотестис, а также «мужчина», имевший двоих детей. Врожденные дефекты других систем встречаются редко.

Патофизиология. Примерно у 60% больных кариотип 46, XX, у 10% - 46, XY , а у остальных - хромосомный мозаицизм, при котором присутствует клеточая линия с Y -хромосомой. Механизм, определяющий такое развитие гонад, неизвестен. Полагают (хотя это и не доказано имеющимися методами кариотипирования), что в данном случае присутствует достаточное количество генетического материала Y -хромосомы (вследствие транслокации, нерасхождения или мутации), чтобы индуцировать развитие тестикулярной ткани. В редких случаях поражаются многие сибсы с кариотипом 46, XX , что обусловлено, вероятно, присутствием аутосомно-рецессивного гена или общей транслокацией.

Поскольку в яичниках более 25% больных содержатся желтые тела, можно заключить, что у таких индивидов нормально функционирует женская нейроэндокринная система. Феминизация (гинекомастия и менструации) обусловлена секрецией эстрадиола имеющейся яичниковой тканью. У маскулинизированных индивидов секреция андрогенов преобладает над секрецией эстрогенов, и у некоторых из них вырабатываются сперматозоиды.

Лечение. Если диагноз установлен у новорожденного или ребенка младшего возраста, выбор пола зависит от анатомических признаков. У детей старшего возраста и у взрослых следует удалять гонады и их внутренние протоки, противоречащие преобладающему фенотипу (и полу воспитания), и в необходимых случаях соответственно изменять наружные половые органы. Хотя при истинном гермафродитизме опухоли гонад встречаются редко, у лиц с XY -клеточной линией диагностировали гонадобластомы. Поэтому при решении вопроса о сохранении ткани гонад надо учитывать возможность появления в них опухоли.

Нарушения гонадного пола

О нарушении гонадного пола говорят в том случае, когда дифференцировка гонад не соответствует хромосомному полу, т. е. хромосомный пол не соответствует гонадному ифенотипическому полу.

Чистая дисгенезия гонад

Клинические проявления. Чистая дисгенезия гонад - это нарушение, при котором индивиды с женским фенотипом, половые органы которых, в том числе гонады, идентичны таковым у лиц с дисгенезией гонад (двусторонние гонадальные тяжи, инфантильные матка и маточные трубы и половой инфантилизм), имеют нормальный рост, нормальный кариотип (46, XX или 46, XY ), при этом у них практически отсутствуют врожденные аномалии. Это состояние встречается в 10 раз реже, чем дисгенезия гонад. С генетической точки зрения, оно отлично от дисгенезии гонад, но дифференцировать чистую дисгенезию гонад от дисгенезии гонад с минимальными соматическими аномалиями по клиническим признакам невозможно. Больные, как правило, высокого роста (иногда более 170 см). Дефицит эстрогенов варьирует от резко выраженного, характерного для типичной 45, Х-дисгенезии гонад, до незначительного. В последнем случае у больных до некоторой степени развиты молочные железы, бывают менструации, хотя менопауза наступает довольно рано. Примерно у 40% больных отмечают определенной степени феминизацию. Подмышечное и лобковое оволосение скудное, а внутренние половые органы представлены лишь производными мюллеровых протоков.

В гонадальных тяжах могут развиваться опухоли, особенно дисгерминомы или гоиадобластомы (при кариотипе 46, XY ). Такие опухоли часто сопровождаются признаками вирилизации или появлением плюс-ткани в области таза.

Патофизиология. Хотя термин «чистая дисгенезия гонад» использовали и для описания случаев хромосомного мозаицизма, мы относим его лишь к немозаичным случаям кариотипа 46, XX или 46, XY . (Мозаицизм представляет собой варианты дисгенезии гонад или смешанной дисгенезии гонад, обсуждаемых выше.) Основанием для такого разграничения служит тот факт: что как XX-, так и XY -варианты данного синдрома могут быть следствием мутаций одиночного гена. Описаны семьи, в которых кариотип 46, XX выявляли у нескольких сибсов; это часто наблюдалось при браках между кровными родственниками, что указывает на аутосомно-рецессивный характер наследования. Отмечали и семейные случаи варианта 46, XY ; иногда мутация передается, по-видимому, как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак, тогда как в других семьях распространенность этого синдрома соответствует аутосомно-рецессивному наследованию признака, проявляющегося только у мужчин. При обоих формах (46, XX и 46, XY ) мутация препятствует дифференцировке соответственно яичников или яичек; механизм этого неясен. Если гонады не развиваются, формируется женский фенотип. Как и у всех лиц с нефункционирующими гонадами, секреция гонадотропинов повышена, а эстрогенов снижена.

Лечение. Лечение больных с дефицитом эстрогенов аналогично таковому при дисгенезии гонад. Заместительную терапию эстрогенами начинают в срок ожидаемого полового созревания и продолжают на протяжении всего периода зрелости. Больным с кариотипом 46, XY после установления диагноза следует провести эксплоративную операцию и удалить гонадальные тяжи в связи с высокой частотой появления у них опухолей гонад. Показанием к немедленной операции служит проявление признаков вирилизации. Естественное развитие опухолей гонад при данном синдроме остается неясным, но прогноз после их хирургического удаления обычно благоприятный.

Синдром отсутствия тестикул (анорхия, тестикулярная регрессия, агенезия гонад, агонадизм)

Клинические проявления. Индивиды с кариотипом 46, XY , у которых отсутствуют или имеются лишь рудиментарные яички, но на каком-то этапе внутриутробной жизни появляются несомненные признаки эндокринной функции этих желез (например, обязательная регрессия мюллеровых протоков и секреция тестостерона), могут иметь различный фенотип. Это достаточно редко встречающееся нарушение следует отличать от чистой дисгенезии гонад, при которой нет признаков, указывающих на функционирование гонад в процессе эмбрионального развития. Клинически синдром проявляется по-разному - полным отсутствием вирилизации, неполной вирилизацией наружных половых органов различной степени или нормальным мужским фенотипом, за исключением двусторонней анорхии.

Самая чистая форма патологии - это лица с женским фенотипом и кариотипом 46, XY . У них нет тестикул, выражен половой инфантилизм и отсутствуют как производные мюллеровых протоков, так и акцессорные органы мужской репродуктивной системы. Такие больные отличаются от лиц с 46, XY -формой чистой дисгенезии гонад тем, что у них не удается обнаружить никаких остатков гонад: ни гонадальных тяжей, ни производных мюллеровых протоков. Тестикулярная недостаточность должна возникать на этапе между началом образования вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и секрецией тестостерона, т. е. уже после развития семенных канальцев, но перед началом функционирования клеток Лейдига.

У других больных клиническая картина свидетельствует о более позднем проявлении тестикулярной недостаточности в процессе внутриутробного развития, и у них могут возникать трудности при выборе пола. В некоторых случаях недостаточность регрессии мюллеровых протоков может быть выражена сильнее, чем недостаточность секреции тестостерона, но полного развития мюллеровых структур не происходит никогда. У лиц с более значительной вирилизацией наружные половые органы имеют мужской фенотип, но могут одновременно присутствовать и рудиментарные яйцеводы и семявыносящие протоки.

Выделяют также синдром двусторонней анорхии у лиц с мужским фенотипом. При этом у больных отсутствуют мюллеровы структуры и гонады, но система вольфовых протоков и наружные половые органы развиты по мужскому тину. Наличие микропениса означает, что недостаточность опосредованного андрогенами роста полового члена возникает на поздних стадиях эмбриогенеза, уже после завершения анатомического формирования мужской уретры. После ожидаемого времени полового созревания у одних больных развивается постоянная гинекомастия, у других - нет.

Патофизиология. Патогенез болезни неясен. Регрессия яичек могла бы определяться мутантным геном, тератогеном или травмой. Описаны множественные случаи агонадизма в одной и той же семье, причем у одних больных нарушение было односторонним, а у других - двусторонним.

Количественная динамика секреции половых стероидов изучена недостаточно. У двух больных с женским фенотипом и первичной аменореей, половым инфантилизмом и отсутствием внутренних половых органов кинетика андрогенов и эстрогенов была сходной с таковой при дисгенезии гонад; скорость продукции эстрогенов была низкой, секрецию тестостерона вообще не удалось обнаружить, что подтверждает функциональное, а не только анатомическое отсутствие яичек. У одного больного с мужским фенотипом и двусторонней анорхией продукция тестостерона и эстрогенов осуществлялась лишь за счет их периферического образования из андростендиона плазмы. Однако у некоторых больных, у которых при лапаротомии не удавалось обнаружить яички, уровень тестостерона в крови превышал таковой у кастрированных индивидов; вероятно, гормон продуцировался остатками яичек.

Лечение. Лиц с половым инфантилизмом и женским фенотипом следует лечить так же, как больных с дисгенезией гонад, т. е. им необходимо вводить эстрогены в количестве, способном вызвать развитие молочных желез и характерные для женщины соматических изменения. В случае любых проявлений сопутствующей агенезии влагалища показаны хирургические или консервативные методы. Подобно этому, лицам с мужским фенотипом и анорхией следует вводить андрогены в количестве, которое могло бы обеспечить развитие нормальных мужских вторичных половых признаков. Больным с неполной вирилизацией или амбисексуальным развитием наружных половых органов требуется индивидуальный подход к решению вопроса о необходимости хирургического лечения, помимо гормонального лечения в срок ожидаемого полового созревания.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского