Особые обследования беременных - хромосомные патологии. Хромосомные аберрации Хромосомная делеция

Хромосомные аберрации. Под хромосомными аберрациями понимают изменения структуры хромосом, вызванные их разрывами, с последующим перераспределением, утратой или удвоением генетического материала. Они отражают различные виды аномалий хромосом. У человека среди наиболее часто встречающихся хромосомных аберраций, проявляющихся развитием глубокой патологии, выделяют аномалии, касающиеся числа и структуры хромосом. Нарушения числа хромосом могут быть выражены отсутствием одной из пары гомологичных хромосом (моносомия) или появлением добавочной, третьей, хромосомы (трисомия). Общее количество хромосом в кариотипе в этих случаях отличается от модального числа и равняется 45 или 47. Полиплоидия и анеуплоидия имеют меньшее значение для развития хромосомных синдромов. К нарушениям структуры хромосом при общем нормальном их числе в кариотипе относят различные типы их «поломки»: транслокацию (обмен сегментами между двумя негомологичными хромосомами), делецию (выпадение части хромосомы), фрагментацию, кольцевые хромосомы и т. д.

Хромосомные аберрации, нарушая баланс наследственных факторов, являются причиной многообразных отклонений в строении и жизнедеятельности организма, проявляющихся в так называемых хромосомных болезнях.

Хромосомные болезни. Их делят на связанные с аномалиями соматических хромосом (аутосом) и с аномалиями половых хромосом (телец Барра). При этом учитывают характер хромосомной аномалии - нарушение числа отдельных хромосом, числа хромосомного набора или структуры хромосом. Эти критерии позволяют выделять полные или мозаичные клинические формы хромосомных болезней.

Хромосомные болезни, обусловленные нарушениями числа отдельных хромосом (трисомиями и моносомиями), могут касаться как аутосом, так и половых хромосом.

Моносомии аутосом (любые хромосомы, кроме Х- и Y-хромосом) несовместимы с жизнью. Трисомии аутосом достаточно распространены в патологии человека. Наиболее часто они представлены синдромами Патау (13-я пара хромосом) и Эдвардса (18-я пара), а также болезнью Дауна (21-я пара). Хромосомные синдромы при трисомиях других пар аутосом встречаются значительно реже. Моносомия половой Х-хромосомы (генотип ХО) лежит в основе синдрома Шерешевского-Тернера, трисомия половых хромосом (генотип XXY) - в основе синдрома Клейнфелтера. Нарушения числа хромосом в виде тетра- или триплоидии могут быть представлены как полными, так и мозаичными формами хромосомных болезней.

Нарушения структуры хромосом дают самую большую группу хромосомных синдромов (более 700 типов), которые, однако, могут быть связаны не только с хромосомными аномалиями, но и с другими этиологическими факторами.

Для всех форм хромосомных болезней характерна множественность проявлений в виде врожденных пороков развития, причем их формирование начинается на стадии гистогенеза и продолжается в органогенезе, что объясняет сходство клинических проявлений при различных формах хромосомных болезней.

Различные клетки одного организма и различные особи одного вида обладают, как правило, одинаковым числом хромосом, за исключением гамет, в которых вдвое меньше хромосом, нежели в соматических клетках. Кроме того, число гомологичных и порядок генов в них также, как правило, совпадают в различных клетках и у разных представителей одного вида. Однако число хромосом, их размер и организация у разных видов сильно варьирует. Гаплоидный геном большинства животных содержит около 2.109 п.н. (пар нуклеотидов); у некоторых насекомых и примитивных хордовых это число составляет лишь 108, тогда как у некоторых амфибий, напротив, достигает 1011 п.н. на одно ядро. Количество ДНК в клетках растений колеблется в еще более широких пределах. ДНК входит в состав хромосом, число которых может сильно варьировать: в клетках нематоды Parascarisunivalens содержится по одной паре хромосом, тогда как у бабочки Lysandra atlantica число хромосом составляет примерно 220, а у папоротника Ophioglossumreticulayum превышает 600.

В процессе эволюции организма изменяться может не только число и величина хромосом, но и их организация: отдельные участки хромосом могут менять свое расположение внутри хромосомы и даже переходить от одних хромосом к другим. Изменения в числе, размере и организации хромосом называют хромосомными мутациями, перестройками или аберрациями [Айала]. Они представляют собой перемещения генетического материала, приводящие к изменению структуры хромосом в пределах кариотипа. В такие перестройки могут быть вовлечены участки одной хромосомы или разных – негомологичных – хромосом. В соответствии с этим критерием выделяют аберрации внутрихромосомные и межхромосомные.

Хромосомные перестройки часто приводят к различным фенотипическим изменениям, которые объясняются локализацией точек разрывов внутри или вблизи тех или иных генов.

Классификация хромосомных мутаций:

А. Изменения в структуре хромосом. Такие изменения могут затрагивать число генов в хромосомах (делеции и дупликации) и локализацию генов в хромосомах (инверсии и транслокации).

1. Делеция , или нехватка. Утрачен участок хромосомы.

2. Дупликация , или удвоение. Один из участков хромосомы представлен в хромосомном наборе более одного раза.

3. Инверсия . В одном из участков хромосомы гены расположены в последовательности, обратной по сравнению с нормальной. Инвертированный участок хромосомы может включать или не включать центромеру; в первом случае инверсия называется перицентрической (т.е. охватывающей центромеру), а во втором – парацентрической (т.е. «околоцентромерной»).

4. Транслокация . Изменено положение какого-либо участка хромосомы в хромосомном наборе. К наиболее распространенному типу транслокаций относятся реципрокные, при которых происходит обмен участками между двумя негомологичными хромосомами. Участок хромосомы может также изменять свое положение и без реципрокного обмена, оставаясь в той же хромосоме или включаясь в какую-то другую. Транслокации такого типа иногда называют транспозициями.

Б. Изменения в числе хромосом. При изменениях такого рода в одних случаях (слияния и разрывы) общее количество наследственного материала остается неизменным, а в других (анеуплоидия, моноплоидия и полиплоидия) – изменяется.

1. Центрическое слияние . Две негомологичные хромосомы сливаются в одну.

2. Центрическое разделение . Одна хромосома делится на две, при этом должна образоваться новая центромера, в противном случае хромосома без центромеры утрачивается при клеточном делении.

3. Анеуплоидия . В нормальном хромосомном наборе либо отсутствует одна и более хромосом, либо присутствует одна или более добавочных хромосом.

4. Моноплоидия и полиплоидия . Число наборов негомологичных хромосом отличается от двух [Айала].

Делеции и дефишенси

Делецией, или нехваткой, называется потеря некоторого участка хромосомы. Именно делеция была первым примером хромосомной перестройки, обнаруженным в 1917 г. Бриджесом с помощью генетического анализа. Эта делеция фенотипически проявляется в зазубренности края крыла у дрозофилы называется мутацией Notch . Показано, что данная мутация сцеплена с полом, доминанта, в гомозиготном состоянии летальна. Самки, гетерозиготные по Notch , имеют мутантный фенотип, а гомозиготные по этой мутации самки и гемизиготные самцы нежизнеспособны. Аллель white в присутствии Notch в гомологичной хромосоме ведет себя как доминантный. Другие рецессивные гены, расположенные по соседству с white в Х-хромосоме, также становятся как бы «доминантными» в присутствии Notch . Такая кажущаяся доминантность рецессивных генов называется псевдодоминантностью , поскольку она возникает лишь при утрате некоторого участка гомологичной хромосомой, в результате чего отсутствует аллель, комплементарный рецессивной мутации. Псевдодоминирование служит одним из способов выявления делеций.

Делеции обычно летальны в гомозиготе, что указывает на выпадение каких-либо жизненно важных генов. Очень короткие делеции могут не нарушать жизнеспособности в гомозиготе.

Концевые нехватки, или дефишенси, устанавливают по тем же критериям, однако вследствие их расположения при конъюгации не образуется петля, а одна хромосома оказывается короче другого. Примеры дефишенси известны у многих организмов, включая человека. Тяжелое наследственное заболевание синдром кошачьего крика , названное так по характеру звуков, издаваемых больными младенцами, обусловлено по дефишенси в 5-й хромосоме. Этот синдром сопровождается умственной отсталостью. Обычно дети с таким синдромом рано умирают.

При отделении фрагмента хромосомы он, как правило, теряется, если не содержит центромеры. Фрагмент, содержащий центромеру, реплицируется и его копии нормально распределяются при клеточных делениях. Фрагменты хромосом не теряются и в случае диффузной центромеры. В этом случае могут возникнуть две телометрические хромосомы.

Большие возможности для выявления делеций, дефишенси и других хромосомных аберраций открывает метод дифференциальной окраски хромосом . Он основан на том, что некоторые красители, например краситель Гимза, дифференциально окрашивают разные участки хромосом. Благодаря этому хромосомы приобретают характерную поперечную исчерченность. Таким методом определяют хромосомные перестройки в метафазных хромосомах.

Дупликации

Дупликации, в строгом смысле этого слова, представляют собой двукратное повторение одного и того же участка хромосомы. Известны случаи многократных повторений или мультипликаций какого-либо участка. Их также называют амплификациями .

Дупликации могут происходить в пределах одной и той же хромосомы или сопровождаться переносом копии участка генетического материала на другую хромосому. Дуплицированные участки часто образуют тандем (ABCBCDE… ), т.е. расположенные друг за другом. Тандемная дупликация называется обращенной (или инвертированнойАВССВDE… ), если последовательности генов в смежных участках взаимно противоположны. Если дуплицированный участок расположен на конце хромосомы, то дупликация называется концевой.

Дупликации могут обладать фенотипическим проявлением. Наиболее известным примером служит мутация Bar в Х-хромосоме Drosophila melanogaster . Эта мутация проявляет неполное доминирование, уменьшая число глазных фасеток.

Иногда дупликации выявляются благодаря тому, что у особи, гомозиготной по рецессивному аллелю, рецессивный признак, тем не менее, не проявляется. Этот факт объясняется тем, что соответствующий доминантный аллель содержится в дуплицированном участке хромосомы. На цитологических препаратах гетерозиготность по дупликациям приводит к образованию петель, аналогичных возникающих у гетерозигот по делециям.

Многие дупликации и делеции могут возникать в результате разрывов хромосомы. Причиной разрывов могут служить ионизирующая радиация, действие некоторых химических веществ или вирусов. Разрывы могут также индуцироваться некоторыми особенностями строения и функционирования хромосом. Делеции и дупликации могут возникать и при неравном кроссинговере. Когда в соседних участках хромосомы оказываются похожие последовательности ДНК, то конъюгация гомологов может произойти неправильно. Кроссинговер в таких неправильно конъюгировавших участках хромосом приводит к образованию гамет с дупликацией или делецией. Именно этим способом в результате неравного кроссинговера возникают гемоглобины Lepore и анти-Lepore . К дупликации и делециям или транслокациям.

Дупликация сравнительно небольших участков ДНК, состояния из нескольких нуклеотидов, входящих в состав одного гена или соседних генов, происходит в процессе эволюции весьма часто.

Инверсии

Инверсией называют поворот на 180о отдельных участков хромосомы; при этом ни число хромосом, ни число генов в каждой хромосоме не меняются (Айала ). Если последовательность генов в исходной хромосоме обозначить ABCDEF и инверсии подвергся участок BCD, то в новой хромосоме гены будут расположены в последовательности ADCBEF.

В зависимости от расположения концов (границ) перестройки по отношению к центромере инверсии делят на перицентрические, захватывающие центромеру, и включающие ее в инвертированный участок, и парацентрические, не включающие центромеру в инвертированный участок.

Инверсии – это широко распространенный путь эволюционного преобразования генетического материала. Например, человек и шимпанзе отличаются по числу хромосом: у человека 2n = 46, а у шимпанзе 2n = 48.

Инверсия приводит к изменению сцепления генов, иной их линейной последовательности, нежели у исходной формы. Этот эффект можно обнаружить, если инверсия в гомозиготе не летальна. Рецессивная летальность часто сопутствует инверсиям как результат локализации точек разрывов в жизненно важных генах или как следствие эффекта положения.

Другое важное следствие инверсии – подавление кроссинговера, если инверсия находится в гетерозиготе. Это свойство инверсий широко используют при создании сбалансированных линий, гетерозиготных по летальным мутациям и не разрушаемых кроссинговером по нужной хромосоме.

У гетерозигот по инверсиям на цитологических препаратах обнаруживают характерные петли – результат конъюгации структурно измененной и нормальной хромосомы. Если на такой петле, т.е. в инвертированном участке, произойдет одиночный кроссинговер, то в случае парацентрической инверсии возникает одна хроматида с двумя центромерами, которые ее порвут при расхождении в анафазе. Образующийся также бесцентромерный фрагмент будет потерян. В результате из четырех гамет полноценными будут только две. Только они способны при оплодотворении дать жизнеспособные зиготы (рис. 7, А). При гетерозиготности по перицентрической инверсии кроссинговер не препятствует нормальному расхождению всех хроматид. Тем не менее полноценными вновь будут только два продукта мейоза из четырех, поскольку две хроматиды несут делеции некоторых генов.

В тоже время двойной кроссинговер у гетерозигот по инверсии может приводить к образованию вполне жизнеспособных гамет (рис. 1, Б).

Хромосома может нести не только одну инверсию, но и две неперекрывающиеся и две, перекрывающиеся полностью или частично. Гетерозиготность по таким сложным перестройкам также идентифицируется цитологически по характеру конъюгации хромосом.

Рис. 1. − Конъюгация хромосом и последствия одиночного (А) и двойного (Б) кроссинговера при гетерозиготности по перицентрической инверсии

Транслокации

Транслокации представляют собой реципрокный обмен участками негомологичных хромосом. Реципрокными транслокациями называется взаимный обмен участками между двумя негомологичными хромосомами (рис. 2). Если изобразить последовательности генов в исходных хромосомах как ABCDEF и GHIJKL, то в транслокационных хромосомах последовательностями генов могут быть, например, ABCDKL и GHIJEF. У гомозигот по этим транслокациям по сравнению с исходными хромосомами изменяется характер сцепления: гены, в исходных хромосомах не сцепленные, оказываются сцепленными, и наоборот. В приведенном примере гены KL оказываются сцепленными с генами ABCD и перестают быть сцепленными с генами GHIJ.

Рис. 2. − Транслокации

В гетерозиготах по реципрокным транслокациям гены обеих транслоцированных хромосом ведут себя так, как если бы они принадлежали к одной группе сцепления, поскольку лишь гаметы, содержащие родительский набор хромосом, могут образовать жизнеспособные зиготы. Кроме того, у гетерозигот по транслокациям в окрестности точек разрыва хромосом кроссинговеры почти не происходят: взаимное расположение хромосом в виде креста, необходимое для конъюгации гомологичных участков в мейозе, препятствует конъюгации в окрестности точек разрыва хромосом, а это понижает частоту кроссинговера в этих районах.

На цитологических препаратах у гетерозигот по реципрокным транслокациям в профазе мейоза можно наблюдать характерную структуру – крест. Ее появление связано с тем, что гомологичные участки, оказавшиеся в разных хромосомах, притягиваются.

Вместо бивалентов, т.е. пар конъюгирующих хромосом, образуются квадриваленты, состоящие из четырех связанных хромосом, каждая из которых частично гомологична другим хромосомам группы. В диакинезе хиазмы «сползаются» от центромер к концам хромосом, и крест трансформируется в кольцо. Иногда хромосомы кольца переворачиваются и образуют фигуры типа восьмерки.

Гетерозиготы по транслокациям частично стерильны (обладают пониженной плодовитостью), поскольку в процессе мейоза продуцируют дефектные гаметы. У растений пыльцевые зерна, содержащие дупликации или делеции, обычно гибнут. У животных гаметы с делециями или транслокациями могут участвовать в оплодотворении, но образованные из них зиготы обычно погибают. Однако если дуплицированный или утраченный участок хромосомы мал, то потомство может быть и жизнеспособным.

Гетерозиготы по реципрокным транслокациям у животных встречаются редко, но широко распространены у растений. Характерный пример в этом отношении представляют различные виды ослинника – Oenoyhera. Например, у O. lamarkiana из 14 хромосом 12 вовлечены в реципрокные транслокации. Поэтому в мейозе у этого растения наблюдают один бивалент и мультивалент, включающий остальные 12 хромосом. У других видов ослинника число хромосом, образующих мультиваленты, варьирует, что отражает число реципрокных транслокаций.

Подобно инверсиям, транслокации обеспечивают изоляцию новых форм и способствуют дивергенции в пределах вида. Особый тип транслокаций, так называемые Робертсоновские транслокации, или слияния, приводит к изменению числа хромосом. Если две телометрические хромосомы сливаются в области центромеры, то образуется одна метацентрическая хромосома. Этот тип хромосомных перестроек получил свое название по имени исследователя У.Р. Робертсона, выяснившего механизм такого слияния.

Транспозиции

Транспозиции представляют собой перемещение небольших участков генетического материала в пределах одной хромосомы или между разными хромосомами. Транспозиции происходят при участии особых подвижных или мигрирующих генетических элементов.

Впервые мигрирующие генетические элементы были описаны Б. Мак-Клинток в 1947 г. в связи с изучением хромосомных разрывов у кукурузы. Был обнаружен мигрирующий локус Ds (диссоциатор), в котором предпочтительно происходят разрывы хромосом. Сам по себе Ds не вызывает разрывов. Они появляются в этом локусе, если только в геноме присутствует другой мигрирующий элемент – Ac (активатор) . Оба эти элемента могут теряться с частотой нескольких процентов в мейотическом потомстве или менять свою локализацию при метотических делениях. При этом Ds перемещается только в присутствии Ac.

Внедрение Ds в непосредственной близости или внутрь гена С, контролирующего окраску алейрона семян, приводило к инактивации гена С и тем самым гетерозиготные семена С/ с / с оказывались неокрашенными. В присутствии Ас диссоциатор (Ds) начинал перемещаться – иногда покидал локус С. В результате этого появлялись окрашенные пятна алейрона на неокрашенных семенах.

Только в 80-х годах благодаря успехам генной инженерии удалось выделить и исследовать Ac, Ds и некоторые другие мигрирующие элементы кукурузы. Оказалось, что Ds – это дефектный делетированный вариант Ас. Структура элемента Ас оказалась типичной для мигрирующих элементов, которые к этому времени были изучены прежде всего у бактерий, а также у дрозофилы и дрожжей Sacch.Cerevisiae.

Позднее подвижные генетические элементы были обнаружены у других эукариотических организмов. Мутация white – crimson (wc) у дрозофилы обладает теми же свойствами, что и инсерция IS1 E.coli. Было обнаружено, что она вызывает транспозицию гена white в аутосому. При этом происходят спонтанные делеции соседних генов Х-хромосомы, расположенных слева и справа отwc, аналогичные делециям, вызываемым элементом IS1.

У мух Megaselia scalaris обнаружен генетический элемент, получивший название sexrealizer. Самцы гемизиготны по этому гену, у самок он отсутствует. Располагается такой определитель пола на конце одной из хромосом, превращая ее в половую. С частотой примерно 0,1% образуются спермии, у которых определитель пола переместился с исходной половой хромосомы на другую, которая при этом стала половой. Можно создать линии, в которых половыми являются разные негомологичные хромосомы.

Обнаружение подвижных генетических элементов как у прокариот, так и у эукариот свидетельствует о том, что их присутствие является общим свойством всех организмов. Возникает вопрос, обладают ли эти элементы полезными для организмов функциями. Одна из гипотез состоит в том, что они представляют собой «эгоистическую ДНК», обеспечивающую лишь свое собственное размножение без какой-либо сопутствующей пользы для своего носителя. Дополнительная нагрузка на метаболизм клетки может быть очень мала, и эгоистическая ДНК может сохранятся в таких организмах из-за своей способности реплицироваться быстрее, чем весь остальной геном.

При хромосомных мутациях, также как при генных, происходят перестройки внутри хромосом. Однако первые в отличие от вторых затрагивают существенные части хромосом.

Хромосомные мутации могут быть внутрихромосомными перестройками (изменяется структура одной хромосомы), а также межхромосомными (изменяются две хромосомы). Механизм перестройки может быть различным. Выделяют следующие виды хромосомных мутаций:

Делеци я - утрата части хромосомы.

Дефишенси - утрата концевого участка.

Дупликация - удвоение части хромосомы.

Хромосомные мутации: примеры. Виды хромосомных мутаций

Амплификация - многократное повторение.

Инсерция - вставка хромосомного участка.

Инверсия - поворот участка хромосомы на 180°. Перицентрическая инверсия - поворот участка, содержащего центромеру; парацентрическая - не содержащего центромеру.

Транслокация - перенос участка с одной хромосомы на другую.

В частности реципрокная транслокация - обмен участками между негомологичными хромосомами; робертсоновская транслокация - соединение двух акроцентрических хромосом, в результате чего образуется одна метацентрическая (равноплечая) или субметацентрическая.

Если дефишенси происходит на обоих концах хромосомы, то это может привести к образованию кольцевой хромосомы.

В результате хромосомных мутаций могут возникать хромосомы с двумя центромера или не содержащие ни одной.

Хромосомы без ценромер называются ацентрическими фрагментами и обычно теряются при делении клетки. Хромосомы с двумя центромерами называются дицентрическими (дицентриками). В анафазе они формируют так называемые мосты и разрываются. В последствии в клетке они образуют хроматиновые тельца (микроядра).

Если в результате хромосомной мутации не произошло добавления или потери генетического материала, то такие перестройки называются сбалансированными и обычно не приводят к каким-либо последствиям.

В результате несбалансированной перестройки происходит добавление или потеря генетического материала, и организмы могут иметь выраженные отклонения.

При инверсиях порядок генов в участке хромосомы меняется на обратный. Фенотипически подобная мутация обычно не проявляется.

Однако при мейозе в результате кроссинговера могут образовываться гаметы с несбалансированным генетическим материалом.

Хромосомные мутации возникают как в половых, так и соматических клетках. В первом случае чаще всего приводят к врожденным заболеваниям, потере фертильности.

Хромосомные перестройки в соматических клетках могут привести к онкологическим заболеваниям. Удачные для организма хромосомные мутации редки, но играют важную роль в эволюционном процессе, приводят к образованию новых видов.

Хромосомные мутации возникают из-за возникновения в клетках двунитевых разрывов ДНК, которые не были нормально восстановлены.

Такие разрывы происходят как спонтанно, так и под действием мутагенов (например, ионизирующего излучения).

Инверсии хромосом. Транслокации хромосом.

Инверсии — перестройки, суть которых — поворот на 180° участка, образовавшегося в результате двух разрывов, с соответствующим изменением расположения генов.

Инверсии могут быть 1) парацентрическими (не включают центромеру в инвертированный участок, так как происходят водном плече хромосомы) и 2) перицентрическими (захватывают центромеру).

Данный тип перестроек наиболее часто встречается в природных популяциях. Группа генов, локализованных в инвертированном участке, передается из поколения в поколение как единый блок, не разрываемый кроссинговером. Особенно много данных о распространении инверсий в популяциях мух, комаров и мошек. Наличие инверсий у них легко устанавливается при микроскопическом исследовании политенных хромосом слюнных желез.

Н.П.Дубинин, Н.Н. Соколов и ГГ.

Хромосомная мутация у человека: что это и какие несёт последствия

Тиняков в серии работ 30-40 гг. прошлого века сформулировали механизмы эволюционного преобразования генетического материала в результате этого широко распространенного типа хромосомных мутаций.

У гетерозигот по инверсиям на цитологических препаратах выявляются характерные петли — результат конъюгации структурно измененной и нормальной хромосом.

Если в инвертированном участке произойдет одиночный кроссинговер, то в случае парацентрической инверсии возникнет одна хроматида с двумя центромерами, которые «разорвут» ее при расхождении в анафазе. Образующийся бесцентромерный фрагмент будет утерян. В результате, из четырех хроматид две окажутся аберрантными. При гетерозиготности по перицентрической инверсии одиночный кроссинговер не препятствует расхождению всех хроматид. Но полноценными из четырех будут только две, так как другие две хроматиды несут делеции и дупликации нескольких генов.

Когда утраченные или удвоенные при кроссинговере участки хромосом очень малы, они не влияют на жизнеспособность гамет и образуемых при их слиянии зигот.

Если внутри инвертированного участка происходят два кроссинговера , то сохраняется полный набор генов без делеций и дупликаций и, таким образом, обеспечивается жизнеспособность рекомбинантов.

Экспериментально полученные инверсии используются как «запиратели » кроссинговера. В нашей статье приведены примеры использования линий дрозофилы с подавленным из-за наличия инверсий кроссингонером для учета летальных мутаций.

Инверсии в хромосомах человека приводят к нарушению гаметогенеза .
Транслокации - перемещения участков хромосомы в новое положение в ее пределах или обмен участками между разными хромосомами.

Различают транслокации :
1) симметричные (реципрокные) - соединение центрического фрагмента одной хромосомы с ацентрическим фрагментом другой, т.е. взаимный обмен участками между двумя негомологичпыми хромосомами (именно реципрокную транслокацию клиницисты часто обнаруживают в семьях, где встречается более одной хромосомной аномалии).

В результате конъюгации в мейозе транспонированные хромосомы у гетерозигот вместе со своими не перестроенными гомологами образуют характерную фигуру «транслокационного креста». Плотная конъюгация вблизи точек разрывов оказывается затрудненной, что приводит к подавлению кроссинговера в этих участках. Поскольку гомологичные участки есть у всех четырех конъюгирующих хромосом, в профазе мейоза образуются квадриваленты.

Из шести возможных типов гаплоидных продуктов, возникающих при трех способах расхождения хромосом, только два типа функционируют нормально: те, что получили полные наборы генов, характерные для исходных родительских форм. Остальные четыре типа гамет будут иметь несбалансированные хромосомные наборы: гамета будет содержать хромосому с делецией или дупликацией по отдельным участкам;

2) асимметричные - соединения центрических или ацентрических фрагментов, в результате которых образуются дицентрики, трицентрики и т.д.;

3) робертсоновские — слияние негомологичных акроцентрических хромосом в области их центромер с образованием одной метацентрической хромосомы.

Транслокации этого типа названы по имени В. Робертсона, предложившего гипотезу о слиянии хромосом для объяснения уменьшения их числа в хромосомном наборе. Центрическое слияние - распространенный тип хромосомных перестроек у человека. В него могут вовлекаться все пять пар акроцентриков - хромосом с одним длинным и вторым очень коротким (иногда с трудом обнаруживаемым) плечом.

При образовании робертсоновских транслокаций вместе с утратой коротких плеч утрачиваются и содержащиеся в них гены рибосомной РНК, что подтверждается результатами ДНК-РНК-гибридизации. Однако это не сопровождается какими-либо функциональными отклонениями, и носители таких хромосом совершенно здоровы.

Если в ходе мейоза транслоцированная хромосома попадет в половую клетку, то зигота будет трисомной. Именно по такому типу происходит формирование транслокационного синдрома Дауна.

— Вернуться в оглавление раздела « Генетика.»

Методы регуляции генной активности.
3. Неспецифическая регуляция генной активности. Компенсация дозы генов у дрозофилы.
4. Компенсация дозы генов у млекопитающих. Современная теория инактивации Х-хромосомы.
5. Регуляция генной активности на уровне репликации. Трансляционная и посттрансляционная регуляция генной активности.
6. Мутации.

Теоритические основы мутационной изменчивости.
7. Геномные мутации. Гаплоидия. Полиплоидия.
8. Анеуплоидия. Нуллисомия. Моносомия. Полисемия.
9. Хромосомные мутации. Делеции. Дупликации.
10. Инверсии хромосом. Транслокации хромосом.

Хромосомными перестройками, или хромосомными аберрациями называются видимые изменения структуры хромосом. Иногда хромосомные перестройки называют хромосомными мутациями. Хромосомные аберрации (в отличие от генных мутаций) всегда уникальны, неповторимы. Поэтому при отсутствии близкородственного скрещивания хромосомные аберрации встречаются только в гетерозиготном состоянии:

в сочетании с нормальными хромосомами,
в компаунде с другими аберрациями.

При близкородственном скрещивании (инбридинге) возможно образование гомозигот.

Различают:

внутрихромосомные аберрации (фрагментацию, нехватки, дупликации, инверсии, транспозиции),
межхромосомные (транслокации).

Фрагментация – это дробление хромосом с образованием множества различных фрагментов.

У некоторых организмов существуют полицентрические хромосомы, и при фрагментации каждый из фрагментов получает центромеру, тогда он может нормально реплицироваться и участвовать в делении клетки.

Концевые нехватки, или дефишенси – потери концевых, теломерных участков хромосом.

В результате образуются линейные фрагменты, лишенные центромеры (линейные ацентрики). Ацентрики не участвуют в делении клетки и утрачиваются. Нехватки внутренних участков, или делеции – потери участков хромосом, не затрагивающие теломеры. Утраченные участки, лишенные центромер, обычно образуют кольцевые ацентрики, которые также утрачиваются.

Дупликации – это удвоения участков хромосом.

В результате возникают тандемные последовательности генов, например: abcabc. Дупликации – один из путей возникновения новых генов.

Инверсии – повороты участков хромосом на 180°.

Различают:

перицентрические инверсии (инвертированный участок включает центромеру),
парацентрические (инвертированный участок лежит в одном из плеч хромосомы вне центромеры).

У гетерозигот при перекресте нормальных и инвертированных хромосом возникают ацентрики и дицентрики; в результате возникают неполноценные клетки, и продукты кроссинговера не переходят в последующие поколения (поэтому инверсии образно называют «запирателями кроссинговера»).

Таким образом, инверсии способствуют сохранению целых блоков генов – супергенов. Если инверсии сочетаются с дупликациями, то могут возникать палиндромы, например: abccba.

Транспозиции – это перемещения участков хромосомы в другие локусы (точки) этой же хромосомы.

Существуют участки хромосом, склонные к транспозициям, их называют «прыгающими генами», мобильными генетическими элементами, или транспозонами. При транспозициях гены, изменившие свое положение, могут изменять свою активность – такое явление называется эффектом положения. В результате эффекта положения гены изменять свои первоначальные функции, что приводит, в сущности, к появлению новых генов.

Транслокации – это перемещения участков хромосомы или всей хромосомы в другую хромосому.

Хромосомные перестройки

В некоторых случаях происходит полное слияние гомологичных хромосом с образованием двуцентромерных структур – дицентриков. В других случаях из двух акроцентрических хромосом образуется одноцентромерная двуплечая хромосома. Такое слияние хромосом называется робертсоновской транслокацией. Робертсоновские транслокации часто встречаются у грызунов.

Последствия хромосомных аберраций у разных организмов различны. У относительно низкоорганизованных организмов (у растений, насекомых, грызунов) хромосомные перестройки могут приводить к появлению новых признаков, но могут и не проявляться фенотипически.

У человека хромосомные перестройки в гетерозиготном состоянии снижают плодовитость, а в гомозиготном – летальны.

Механизмы возникновения хромосомных аберраций разнообразны:

неравный кроссинговер между гомологичными хромосомами (возникают делеции и дупликации) и негомологичными хромосомами (возникают транслокации);
внутрихромосомный кроссинговер (возникают делеции и инверсии);
разрывы хромосом (возникают различные фрагменты);
разрывы хромосом с последующим соединением фрагментов (возникают инверсии, транспозиции, транслокации);
копирование гена и перенос копии в другой участок хромосомы (возникают транспозиции).

Причины хромосомных аберраций и механизмы их возникновения различны:

Хромосомные аберрации могут возникать в длительно хранящихся семенах или в тканево-клеточных культурах спонтанно, без видимых причин.
Появлению хромосомных аберраций способствуют различные химические вещества, которые не являются мутагенами, но нарушают нормальную жизнедеятельность клеток (ионы тяжелых металлов, альдегиды, окислители и др.).
Хромосомные аберрации часто возникают при облучении клеток.
В этом случае возникают как одиночные разрывы хромосом, так и двойные (или множественные). Одиночные разрывы ведут к появлению концевых нехваток, двойные (множественные) разрывы – к появлению всех остальных типов аберраций. При разрывах на пресинтетической стадии изменяется вся хромосома, и наблюдаются двойные аберрации; при разрывах на постсинтетической стадии изменяется только одна хроматида, и наблюдаются одиночные аберрации.

Для выявления хромосомных аберраций используются различные методы цитогенетического анализа.

Например, анафазный анализ позволяет выявить мосты и отставания (дицентрики и другие продукты транслокаций), фрагменты (ацентрики). Метафазный и пахитенный анализ позволяют выявить изменение структуры хромосом, линейные и кольцевые фрагменты. Особое место в выявлении хромосомных аберраций занимает анализ гигантских политенных хромосом, встречающихся в слюнных железах личинок двукрылых (комаров, мух) и в некоторых клетках других организмов.

Этот метод основан на нарушении нормальной соматической конъюгации политенных хромосом у гетерозигот по хромосомным аберрациям; в результате образуются различной формы петли.

Социальные кнопки для Joomla

Некоторые мутации приводят к изменению строения отдельных хромосом, допустим, выпадению участка хромосомы либо, наоборот, удвоению его.

1) Делеция – утрата участка хромосомы

Наблюдаются и структурные перестройки: например, часть хромосомы может оторваться и перейти в другую, даже негомологичную первой. К чему приведут подобные перестройки? Все дело в том, какие именно участки хромосом окажутся задетыми мутацией. Если такая мутация обусловит отсутствие фермента, имеющего первостепенное значение в обмене веществ, то организм погибнет.

Перемещение фрагмента хромосомы в участок, ему не свойственный, может изменить активность содержащихся в нем генов; например, «молчащие» гены, очутившись в новом окружении, начнут работать. (Полагают, что опухолевые заболевания возникают именно таким путем: из-за перемещений внутри хромосомы определенные «молчащие» гены попадают в те районы, где гены в данный момент активно работают. Под влияние регулирующих механизмов при этом попадают не только нужные клетке гены, но и ген-пришелец, он тоже начинает работать, а продукты его деятельности клетке сейчас не требуются).

Структурные перестройки хромосом, конечно, приводят к самым разнообразным уродствам.

Наиболее тяжелые и ярко выраженные пороки развития человека отмечаются при так называемых геномных (не путать с генными) мутациях, которые заключаются в добавлении или утрате одной или нескольких хромосом, а также в увеличении количества наборов хромосом.

Хромосомные мутации — это мутации, нарушающие существующие группы сцепления или приводящие к возникновению новых групп сцепления.

Такое определение указывает на способ, которым эти мутации в первую очередь обнаруживаются. Согласно другому определению, хромосомные мутации — это мутации, обусловленные перестройками хромосом. Хромосомные перестройки бывают разных типов. Пожалуй, наиболее распространенная — рекомбинация, или кроссинговер, при котором происходит обмен гомологичными участками хромосом (рис. 112). Другие типы перестроек хромосом — это транслокации, инверсии, делеции идупликации.

Разнообразны варианты изменения морфологии хромосом.

Различают следующие ХП: — Реципрокные транслокации — обмен участками хромосом. — Робертсоновские транслокации — слияние двух акроцентрическиххромосом в одну двуплечую хромосому.

— Парацентрическая инверсия — изменение порядка генов на обратный в пределах участка, не затрагивающего центромеру. — Перицентрическая инверсия — то же самое, но в пределах участка, включающего центромеру. — Инсерция — встройка дополнительного хромосомного материала в какой-либо участок хромосомы. — Делеция — потеря участка хромосомы ХП приводят к изменениям кариотипа.Хромосомные дупликации

| Защита персональных данных |

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском.

Под хромосомными аберрациями понимают изменения структуры хромосом, вызванные их разрывами, с последующим перераспределением, утратой или удвоением генетического материала. Они отражают различные виды аномалий хромосом.
У человека среди наиболее часто встречающихся хромосомных аберраций, проявляющихся развитием глубокой патологии, выделяют аномалии, касающиеся числа и структуры хромосом. Нарушения числа хромосом могут быть выражены отсутствием одной из пары гомологичных хромосом (моносомия ) или появлением добавочной, третьей, хромосомы (трисомия ). Общее количество хромосом в кариотипе в этих случаях отличается от модального числа и равняется 45 или 47. Полиплоидия и анеуплоидия имеют меньшее значение для развития хромосомных синдромов. К нарушениям структуры хромосом при общем нормальном их числе в кариотипе относят различные типы их «поломки»:
-транслокацию (обмен сегментами между двумя негомологичными хромосомами)-на рисунке транслокация между 8-й и 11-й хромосомами (и моносомия по 15-й хромосоме),

-делецию (выпадение части хромосомы), на рисунке делеция части длинного плеча 9-й хромосомы (и транслокация по 1-й и 3-й хромосомам)

-фрагментаци ю ,
-кольцевые хромосомы и т. д.- на рисунке кольцевая хромосома 14 (обозначена r14) и ее нормальный вариант.

Хромосомные аберрации, нарушая баланс наследственных факторов, являются причиной многообразных отклонений в строении и жизнедеятельности организма, проявляющихся в так называемых хромосомных болезнях.

Хромосомные аберрации- это поломки хромосом, когда по каким-то причинам исчезает или добавляется большая часть хромосомы и/или изменяется нормальное число хромосом.

Методы определения

Для того, чтобы выявить наличие у человека хромосомных аберраций, проводят кариотипирование - процедуру определения кариотипа. Ее проводят на клетках, которые находятся в метафазе митоза, т.к. они спирализованы и хорошо видны. Для определения человеческого кариотипа используются одноядерные лейкоциты, извлечённые из пробы крови. Полученные клетки в стадии метафазы фиксируются, окрашиваются и фотографируются под микроскопом; из набора получившихся фотографий формируются т. н. систематизированный кариотип - нумерованный набор пар гомологичных хромосом (аутосом), изображения хромосом при этом ориентируются вертикально короткими плечами вверх, их нумерация производится в порядке убывания размеров, пара половых хромосом помещается в конец набора.

Исторически первые недетализованные кариотипы, позволявшие проводить классификацию по морфологии хромосом получались аллельные варианты генов). Первый метод окраски хромосом, позволяющий получить такие высокодетализированные изображения, был разработан шведским цитологом Касперссоном (Q-окрашивание). Используются и другие красители, такие методики получили общее название дифференциального окрашивания хромосом:
-Q-окрашивание - окрашивание по Касперссону акрихин-ипритом с исследованием под флуоресцентным микроскопом. Чаще всего применяется для исследования Y-хромосом (быстрое определения генетического пола, выявление транслокаций между X- и Y-хромосомами или между Y-хромосомой и аутосомами, скрининг мозаицизма с участием Y-хромосом)
-G-окрашивание - модифицированное окрашивание по Романовскому - Гимзе. Чувствительность выше, чем у Q-окрашивания, поэтому используется как стандартный метод цитогенетического анализа. Применяется при выявлении небольших аберраций и маркерных хромосом (сегментированных иначе, чем нормальные гомологичные хромосомы)
-R-окрашивани е - используется акридиновый оранжевый и подобные красители, при этом окрашиваются участки хромосом, нечувствительные к G-окрашиванию. Используется для выявления деталей гомологичных G- или Q-негативных участков сестринских хроматид или гомологичных хромосом.
-C-окрашивание - применяется для анализа центромерных районов хромосом, содержащих конститутивный гетерохроматин и вариабельной дистальной части Y-хромосомы.
-T-окрашивание - применяют для анализа теломерных районов хромосом.На рисунке хромосомы синие, теломеры- белые.

В последнее время используется методика т. н. спектрального кариотипирования , состоящая в окрашивании хромосом набором флуоресцентных красителей, связывающихся со специфическими областями хромосом (FISH). В результате такого окрашивания гомологичные пары хромосом приобретают идентичные спектральные характеристики, что не только существенно облегчает выявление таких пар, но и облегчает обнаружение межхромосомных транслокаций, то есть перемещений участков между хромосомами - транслоцированные участки имеют спектр, отличающийся от спектра остальной хромосомы.
a-метафазная пластинка

b-раскладка на пары хромосом

Сравнение комплексов поперечных меток в классических кариотипах или участков со специфичными спектральными характеристиками позволяет идентифицировать как гомологичные хромосомы, так и отдельные их участки, что позволяет детально определять хромосомные аберрации - внутри- и межхромосомные перестройки, сопровождающиеся нарушением порядка фрагментов хромосом (делеции, дупликации, инверсии, транслокации). Такой анализ имеет большое значение в медицинской практике, позволяя диагностировать ряд хромосомных заболеваний, вызванных как грубыми нарушениями кариотипов (нарушение числа хромосом), так и нарушением хромосомной структуры или множественностью клеточных кариотипов в организме (мозаицизмом).

Хромосомные болезни

Это группа болезней, в основе развития которых лежат нарушения числа или структуры хромосом, возникающие в гаметах родителей или на ранних стадиях дробления зиготы (оплодотворенной яйцеклетки). История изучения хромосомных болезней берет начало с кинических исследований, проводившихся задолго до описания хромосом человека и открытия хромосомных аномалий. Хромосомные болезни - болезнь Дауна, синдромы: Тернера, Клайнфельтера, Патау, Эдвардса.
Наиболее часто встречающаяся болезнь, трисомия-21 , клинически была описана в 1866 г. английским педиатром Л.Дауном. По его имени и названа эта болезнь - синдром (или болезнь) Дауна. В дальнейшем причина синдрома не раз подвергалась генетическому анализу. Высказывались предположения о доминантной мутации, о врожденной инфекции, о хромосомной природе.

Первое клиническое описание синдрома моносомии по Х-хромосоме как отдельной формы болезни было сделано русским клиницистом Н.А.Шерешевским в 1925 г., в1938 г. Г.Тернер также описал этот синдром. По фамилии этих учёных моносомию по Х-хромосоме называют синдромом Шерешевского-Тернера. В зарубежной литературе в основном используют название синдром Тернера, хотя никто не оспаривает открытие Н.А.Шерешевского. Хромосомные аномалии часто вызывают самопроизвольный аборт, пороки развития, замедление умственного развития и появление опухолей.

Аномалии в системе половых хромосом у мужчин (трисомия-ХХУ) как клинический синдром впервые описал Г.Клайнфелтер в 1942 г.

Перечисленные три формы и явились объектом первых клиникоцитогенетических исследований, проведенных в 1959 г. Расшифровка этиологии синдромов Дауна, Шерешевского-Тернера и Клайнфелтера открыла новую главу в медицине - хромосомные болезни. В 60-х годах благодаря широкому развертыванию цитогенетических исследований в клинике полностью сложилась клиническая цитогенетика. Была показана роль хромосомных и геномных мутаций в патологии человека, расшифрована хромосомная этиология многих синдромов врожденных пороков развития, определена частота хромосомных болезней среди новорожденных и при спонтанных абортах. Наряду с изучением хромосомных болезней как врожденных состояний начались интенсивные цитогенетические исследования в онкологии, особенно при лейкозах. Роль хромосомных изменений в опухолевом росте оказалась очень значимой.

С разработкой метода авторадиографии стала возможной идентификация некоторых индивидуальных хромосом, что способствовало открытию группы болезней, связанных со структурными перестройками хромосом. Интенсивное развитие учения о хромосомных болезнях началось в 70-х годах XX века, после разработки методов дифференциального окрашивания хромосом.

Классификация хромосомных болезней основана на типах мутаций, вовлеченных в них хромосом. Мутации в половых клетках приводят к развитию полных форм заболеваний, при которых все клетки организма имеют одну и ту же хромосомную аномалию.

В настоящие время описано 2 варианта нарушений числа хромосомных наборов - тетраплоидия (4 набора хромосом вместо 2 в норме) и триплоидия (з набора хромосом вместо 2 в норме). Другая группа синдромов обусловлена нарушениями числа отдельных хромосом - трисомиями (когда имеется добавочная хромосома в диплоидном наборе) или моносомия (одна из хромосом отсутствует). Моносомии аутосом несовместимы с жизнью . Трисомии - более часто встречающаяся патология у человека. Ряд хромосомных болезней связан с нарушением числа половых хромосом.

Самая многочисленная группа хромосомных болезней - это синдромы, обусловленные структурными перестройками хромосом. Выделяют хромосомные синдромы так называемых частичных моносомий (увеличение или уменьшение числа отдельных хромосом не на целую хромосому, а на ее часть). В связи с тем, что подавляющая часть хромосомных аномалий относится к категории летальных мутаций для характеристики их количественных параметров используются 2 показателя - частота распространения и частота возникновения .

Выяснено, что около 170 из 1000 эмбрионов и плодов погибают до рождения, из них около 40% - вследствие влияния хромосомных нарушений. Тем не менее значительная часть мутантов (носителей хромосомной аномалии) минует действие внутриутробного отбора. Но некоторые из них погибают в раннем, до достижения пубертантного возраста. Больные с аномалиями половых хромосом из-за нарушений полового развития, как правило, не оставляют потомства. Отсюда следует, что все аномалии можно отнести к мутациям. Показано, что в общем случае хромосомные мутации почти полностью исчезают из популяции через 15 - 17 поколений.

Для всех форм хромосомных болезней общим признаком является множественность нарушений (врожденные пороки развития). Общими проявлениями хромосомных болезней являются : задержка физического и психомоторного развития, умственная отсталость, костно-мышечные аномалии, пороки сердечно - сосудистой, мочеполовой, нервной и др. систем, отклонение в гормональном, биохимическом и иммунологическом статусе и др.

Степень поражения органов при хромосомных болезнях зависит от многих факторов - типа хромосомной аномалии, недостающего или избыточного материала индивидуальной хромосомы, генотипа организма, условий среды, в котором развивается организм.

Этиологическое лечение этого вида болезней в настоящее время не разработано.

Роль в процессе старения

Старение можно определить как увеличивающуюся с возрастом вероятность возникновения дегенеративных болезней (рак, аутоиммунные заболевания, сердечно-сосудистая патология и т.д.) и смерти. Скорость процесса обусловлена как индивидуальной генетической программой, так и факторами окружающей среды, действующими в течение жизни на организм. Много работ было посвящено изучению зависимых от возраста биологических параметров и поиску тех, которые играют ключевую роль в старении и, соответственно, сформулировано много гипотез. Гипотеза, рассматривающая в качестве причины старения спонтанные мутации в соматических клетках, концептуально представляется наиболее логичной. Действительно, ДНК определяет все основные клеточные функции, она чувствительна к действию различных физических и химических факторов, ее изменения передаются дочерним клеткам. Кроме того, эта гипотеза подтверждается рядом клинических и экспериментальных фактов.

Во-первых , у человека существуют наследственные синдромы преждевременного старения, обусловленные различными дефектами репарации ДНК.

Во-вторых , ионизирующие излучения, а также факторы, модифицирующие ДНК, например, 5-бромдезоксиуридин, ускоряют процесс старения экспериментальных животных. При этом молекулярные, цитологические и цитогенетические нарушения при естественном, и индуцированном радиацией старении аналогичны.

В-третьих , имеется определенный параллелизм между отдаленными соматическими, (т.е. возникающими непосредственно у облученных организмов) и генетическими, (т.е. наблюдаемыми у потомства облученных родителей), эффектами радиации. Это - увеличение канцерогенного риска, нестабильность генома, ухудшение общефизиологического статуса. В отличие от самих облученных организмов их потомство свободно от следов непосредственного лучевого воздействия, но так же, как и облученные особи, несёт в своих соматических клетках индуцированные генетические повреждения, переданные через половые клетки родителей.

Наконец , при исследовании различных цитогенетических, мутационных и молекулярно-генетических нарушений в большинстве случаев было установлено, что их частота увеличивается с возрастом. Это касалось хромосомных аберраций, микроядер, анеуплоидий, утраты теломерных повторов, мутаций в гликофориновом локусе, мутаций устойчивости к 6-тиогуанину, разрывов ДНК и др. Структурные аберрации хромосом относятся к тому типу генетических нарушений, которые, несомненно, вносят свой вклад в многофакторный процесс старения. Нестабильные хромосомные аберрации - дицентрики, кольца, фрагменты - приводят к гибели клеток, стабильные - транслокации, инсерции, как известно, сопровождают онкогенез, а также могут влиять на жизненно важные функции клеток.

Показанное в многочисленных исследованиях увеличение частоты структурных мутаций под влиянием различных вредных факторов (радиация, химические соединения) позволяет рассматривать их как одну из возможных причин ухудшения здоровья людей в экологически неблагоприятных условиях . (Воробцова и соавт., 1999)

Синдромы преждевременного старения

Синдромы, включающие преждевременное старение кожи, -это замечательные модели для понимания нормального старения кожи и процесса старения вобщем. Сейчас проводятся разнообразные исследования этих синдромов, в том числе генетические и биохимические. Этим исследованиям посвящена недавняя статья французских ученых Dereure O, Marque M и Guillot B из Монпелье "Синдромы преждевременного старения: от фенотипа к гену" . Сейчас разрабатывается новая классификация этих синдромов, основанная на биохимических механизмах патогенеза:
- синдромы с/без дефектов ламина А (прогерия)
- синдромы, связанные с дефектами репарации (синдром Коккейна)
- синдромы, связанные с хромосомной нестабильностью, чаще всего из-за дефектов хеликазы (синдромы Вернера и Ротмунд-Томсона, атаксия-телеангиэктазия)
Диагностика этих синдромов чаще всего основывается на клинических проявлениях и самые яркие из этих признаков связаны со старением кожи. Ученые считают, что генетические исследования должны вестись более широкомасштабно. Исследование этих синдромов, в том числе и вызванных хромосомными аберрациями, позволит пролить свет на механизмы старения у нормальных людей, т.к. прогерия и подобные ей синдромы в некоторой степени повторяют нормальное старение.

Лейкоз и потеря Y-хромосомы

Ученые под руководством Роны Шрек () и Стефена Ли () из знаменитого лос-анджелеского медицинского центра Cedars-Sinai Medical Center провели исследование явления потери Y-хромосом в лейкозных клетках . В научной среде обсуждаются клиническая ассоциация между потерей Y-хромосомы и острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом (AML/MDS), потому что оба явления связаны со старением. В более ранних публикациях говорилось о том, что потеря Y-хромосомы в 75% клеток свидетельствует о клональности этого феномена и является маркером гематологического заболевания. Ученые проанализировали результаты обследования 2896 мужчин- пациентов, наблюдавшихся с 1996 по 2007 год. Исследовалась корреляция количества (в процентном соотношении) клеток без Y-хромосомы и возрастом пациентов. Потеря хромосомы была обнаружена у 142 человек. Из них 16 человек с миелоидными заболеваниями, 2 случая AML и 14 случаев MDS. Были сделаны выводы, что потеря Y-хромосомы- это преимущественно возрастассоциированный феномен, который статистически значимо кореллирует со случаями AML/MDS , а значит дефект любой делящейся клетки костного мозга может привести к AML/MDS.

Фагоцитоз клеток с аберрациями-защита от рака?

Мы много говорим о том, что клетки повреждены, т.к. повреждены хромосомы. Но возникает вопрос-реагирует ли организм на поврежденные клетки? Если да, то как? И какое значение имеют подобные процессы? Может быть скоро на эти и другие вопросы будут найдены точные ответы.

Недавно вышла статья молодого ученого Василия Манских, который некоторое время произвел фурор в московских научных кругах . Данная статья называется "Гипотеза: Фагоцитоз аберрантных клеток защищает долгоживущих позвоночных от опухолей" . Возможные механизмы защиты от канцерогенеза и спонтанного образования опухолей долгоживущих позвоночных сейчас обсуждаются научной общественностью. Предполагается, что эти механизмы подразумевают фагоцитоз и элиминацию (т.е. удаление) поврежденных клеток, включающие ДНК-Протеинкиназа-зависмый путь и -зависимый путь, а также лиганды для Scavenger-рецепторов и Toll-подобных рецепторов. Экспериментальное подтверждение этой гипотезы находится в стадии разработки.

Анеуплоидия в лейкоцитах долгожителей

Сейчас уже практически не вызывает сомнение, что с возрастом увеличивается количество клеток с хромосомными аберрациями. Проблема анеуплоидии у долгожителей (старше 80 лет) стала темой исследования грузинских ученых во главе с Лежава. Они количественно анализировали хромосомные перестройки и соотношение между "индуцированной" и "естественной" анеуплоидией у людей от 80 до 114 лет с помощью кариотипирования. Изучалось 1136 кариотипов из 40 лимфоцитарных культур, вырощенных из лимфоцитов 40 доноров (26 мужчин и 14 женщин). 964 кариотипа из 48 здоровых доноров от 20 до 48 лет использовались в качестве контроля. Исследования показали, что естественная анеуплоидия чаще встречается у женщин, а индуцированная-у мужчин. Вопрос естественной анеуплоидии у мужчин остался неясным. Остается надееться, что ученые продолжат работу в этом интересном направлении.

Ступени на пути к раку

Одно из недавних исследований с использованием секвенирования кроме всего прочего показала наличие 1700 немолчащих мутаций в генах, приводящих к раку груди или колоректальному раку, и это всего в 11 образцах рака груди и 11 образцах колоректального рака. Это доказало, что геномная нестабильность- признак раковых клеток . Изучением этой проблемой занимаются многие ученые по всему миру, в том числе Рейнхард Штиндль (Reinhard Stindl) из Департамента Молекулярной и Клеточной биологии Университета Беркли , чему посвящена его статья "Ступени на пути к раку" .
Многообразие геномных изменений не подчиняется закону "корелляции генотипа и фенотипа", т.к. разные образцы опухолей, относящихся к одному и тому же гистологическому типу, демонстрируют разные мутации и хромосомные аберрации у каждого пациента. Штиндль предлагает каскадную модель канцерогенеза . Рассмотрим ее.
1) Регенерация ткани зависит от пролиферации и последовательной активации стволовых клеток. Репликативная эрозия теломер (т.е. их укорочение с каждым делением) ограничивает продолжительность жизни взрослых и проявляется в (M1).
2) Кроме того, локальное истощение ткани или пожилой возраст может вызывать активацию М1- дефектных стволовых клеток.
3) Растянутая во времени пролиферация этих клеток приводит к геномной нестабильности и хромосомным аберрациям (анеуплоидии).
Некоторые из вышеописанных этапов уже были описаны в литературе. Но в отличие от общих теорий, эта теория предлагает объяснение тому, как повреждение генома проявляется на эпигенетическом уровне. В результате анеуплоидии многие гены не могут быть активированы модификацией паттерна (образа) метилирования. Поэтому, фенотип раковой ткани детерминируется эпигенетическим "арестом" стволовых клеток ткани, что дает им возможность пролифирировать, осуществлять инвазию и метастазирование . Эта новая модель сочетает генетические и эпигенетические факторы в некий каскад, давая объяснение многообразию повреждений генома, обнаруживаемых в раковых клетках.

В заключение

Как мы выяснили, изучив материал о хромосомных аберрациях, на данный момент несомненно одно- хромосомные аберрации (т.е. нестабильность генома) приводят к старению и возраст-ассоциированным заболеваниям . Но хромосомные аберрации являются и точным признаком стареющих клеток и организмов, так что вопрос о том, что первично-старение или аберрации-остается открытым. Хотя для возраст-зависимых заболеваний определено, что их причиной может быть геномная нестабильность.
Тема эта безусловно интересна и важна для поиска лекарства от старения. Кроме того, существует "природная модель" взаимосвязи хромосомных аберраций и старения- дети с прогерией. Наблюдение и изучение этих малышей позволит не только найти лекарства от их страшных болезней, но и лекарства от старения, т.к. прогерия и подобные ей заболевания, как отмечалось выше, являются в некотром приближении моделями естественного старения.
Другим направлением может быть исследование долгожителей, аналогичное работе грузинских ученых, о которой мы говорили выше. Но работа эта должна быть глубокой, в ней должны участвовать ученые со всего мира и исследоваться должны представители не одной популяции, а многих. Важным будет и сравнение результатов между популяциями, и комплексный анализ генетических и эпигенетических аспектов геномной нестабильности.
Эти исследования обязательно помогут в борьбе со старением, а также дадут надежду тысячам больным онкологическими заболеваниями, являющимися результатом хромосомных аберраций.

Большая часть сведений о хромосомных перестройках , вызывающих фенотипические или телесные изменения и аномалии, была получена в результате исследований генотипа (расположения генов в хромосомах слюнных желез) обыкновенной плодовой мушки. Несмотря на то, что многие болезни человека имеют наследственную природу, лишь в отношении их небольшой части достоверно известно, что они вызваны хромосомными аномалиями. Только из наблюдений за фенотипическими проявлениями мы можем заключить, что произошли те или иные изменения генов и хромосом.

Хромосомы это организованные в виде двойной спирали молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), образующей химическую основу наследственности. Специалисты считают, что хромосомные нарушения возникают в результате перестройки порядка расположения или числа генов в хромосомах. Гены представляют собой группы атомов, входящих в состав молекул ДНК. Как известно, молекулы ДНК определяют характер молекул рибонуклеиновой кислоты (РНК), которые выполняют функцию «доставщиков» генетической информации, определяющей структуру и функцию органических тканей.

Первичная генетическая субстанция, ДНК, действует через посредство цитоплазмы, выполняющей функцию катализатора в изменении свойств клеток, формируя кожу и мышцы, нервы и кровеносные сосуды, кости и соединительную ткань, а также другие специализированные клетки, но не допуская изменений самих генов в ходе этого процесса. Почти на всех этапах строительства организма занято множество генов, и потому совсем не обязательно, чтобы каждый физический признак являлся результатом действия одного гена.

Хромосомное нарушение

Разнообразные хромосомные нарушения могут быть результатом следующих структурных и количественных нарушений:

Разрыв хромосом. Хромосомные перестройки могут вызываться под воздействием рентгеновских лучей, ионизирующей радиации, возможно, космических лучей, а также многих других, пока неизвестных нам, биохимических или средовых факторов.

Рентгеновские лучи. Могут вызвать разрыв хромосомы; в процессе перестройки сегмент или сегменты, оторвавшиеся от одной хромосомы, могут быть утеряны, в результате чего возникает мутация или фенотипическое изменение. Становится возможной экспрессия рецессивного гена, обусловливающего определенный дефект или аномалию, поскольку нормальный аллель (парный ген в гомологичной хромосоме) утерян и вследствие этого не может нейтрализовать воздействие дефектного гена.

Кроссовер. Пары гомологичных хромосом закручены в спираль подобно дождевым червям во время спаривания и могут разрываться в любых гомологичных точках (т. е. на одном уровне образующих пару хромосом). В процессе мейоза происходит разделение каждой пары хромосом таким образом, что только одна хромосома из каждой пары входит в образовавшуюся яйцеклетку или спермий. Когда происходит разрыв, конец одной хромосомы может соединяется с оторвавшимся концом другой хромосомы, а два оставшихся куска хромосом связываются вместе. В результате образуются две совершенно новые и разные хромосомы. Этот процесс называют кроссинговером.

Дупликация/нехватка генов. При дупликации участок одной хромосомы отрывается и прикрепляется к гомологичной хромосоме, удваивая уже существующую в ней группу генов. Приобретение хромосомой дополнительной группы генов обычно наносит меньший вред, чем утрата генов др. хромосомой. К тому же при благоприятном исходе дупликации ведут к образованию новой наследственной комбинации. Хромосомы с потерянным терминальным участком (и нехваткой локализованных в нем генов) могут приводить к мутациям или фенотипическим изменениям.

Транслокация. Сегменты одной хромосомы переносятся на другую, негомологичную ей хромосому, вызывая стерильность особи. В этом случае любое негативное фенотипическое проявление не может быть передано последующим поколениям.

Инверсия. Хромосома разрывается в двух и более местах, и ее сегменты инвертируются (поворачиваются на 180°) перед тем, как соединиться в том же порядке в целую реконструированную хромосому. Это самый распространенный и самый важный способ перегруппировки генов в эволюции видов. Однако новый гибрид может стать изолянтом, поскольку обнаруживает стерильность при скрещивании с первоначальной формой.

Эффект положения. В случаях изменения положения гена в той же хромосоме у организмов могут обнаруживаться фенотипические изменения.

Полиплоидия. Сбои в процессе мейоза (хромосомного редукционного деления в ходе подготовки к репродукции), которые затем обнаружатся в зародышевой клетке, могут удваивать нормальное число хромосом в гаметах (сперматозоидах или яйцеклетках).

Полиплоидные клетки присутствуют в нашей печени и некоторых других органах, обычно не нанося сколько-нибудь заметного вреда. Когда же полиплоидия проявляется в наличии одной-единственной «лишней» хромосомы, то появление последней в генотипе может привести к серьезным фенотипическим изменениям. К их числу относится синдром Дауна , при котором в каждой клетке содержится дополнительная 21-я хромосома.

Среди больных с сахарным диабетом встречается незначительный процент рождений с осложнениями, при которых эта дополнительная аутосома (неполовая хромосома) становится причиной недостаточного веса и роста новорожденного и задержки последующего физического и умственного развития. Люди страдающие синдромом Дауна имеют 47 хромосом. Причем дополнительная 47-я хромосома обусловливает у них избыточный синтез фермента, разрушающего незаменимую аминокислоту триптофан, которая встречается в молоке и необходима для нормального функционирования клеток мозга и регуляции сна. Лишь у незначительного процента родившихся с синдромом эта болезнь определенно носит наследственный характер.

Диагностика хромосомных нарушений

Врожденные пороки развития представляют стойкие структурные или морфологические дефекты органа или его части, возникающие внутриутробно и нарушающие функции пораженного органа. Могут возникнуть крупные пороки, которые приводят к значительным медицинским, социальным или косметическим проблемам (спинно-мозговые грыжи, расщелины губы и нёба) и малые, которые представляют собой небольшие отклонения в строении органа, не сопровождающиеся нарушением его функции (эпикант, короткая уздечка языка, деформация ушной раковины, добавочная доля непарной вены).

Хромосомные нарушения имеют деление на:

Тяжелые (требуют срочного медицинского вмешательства);

умеренно тяжелые (требуют лечения, но не угрожают жизни пациента).

Врожденные пороки развития представляют собой многочисленную и очень разнообразную группу состояний, наиболее распространенные и представляющие большее значение из них, это:

анэнцефалия (отсутствие большого мозга, частичное или полное отсутствие костей свода черепа);

черепно-мозговая грыжа (выпячивание головного мозга через дефект костей черепа);

спинно-мозговая грыжа (выпячивание спинного мозга через дефект позвоночника);

врожденная гидроцефалия (избыточное накопление жидкости внутри желудочковой системы мозга);

расщелины губы с расщелиной (или без неё) нёба;

анофтальмия/микрофтальмия (отсутствие или недоразвитие глаза);

транспозиция магистральных сосудов;

пороки развития сердца;

атрезия/стеноз пищевода (отсутствие непрерывности или сужение пищевода);

атрезия ануса (отсутствие непрерывности аноректального канала);

гипоплазия почек;

экстрофия мочевого пузыря;

диафрагмальные грыжи (выпячивание органов брюшной полости в грудную через дефект в диафрагме);

редукционные пороки конечностей (тотальное или частичное конечностей).

Характерными признаками врожденных аномалий являются:

Врожденный характер (симптомы и признаки, которые были с рождения);

однотипность клинических проявлений у нескольких членов семьи;
длительное сохранение симптомов;

наличие необычных симптомов (множественные переломы, подвывих хрусталика и другие);

множественность поражений органов и систем организма;

невосприимчивость к лечению.

Для диагностики врожденных пороков развития используются различные методы. Распознавание внешних пороков развития (расщелины губы, нёба) основывается на клиническом осмотре больного , который здесь является основным, и, обычно, не вызывает затруднения.

Пороки развития внутренних органов (сердца, легких, почек и других) требуют дополнительные методы исследования, так как специфических симптомов для них нет, жалобы могут быть точно такими же, как и при обычных заболеваниях этих систем и органов.

К этим методам относятся все обычные методы, которые используются и для диагностики неврожденной патологии:

лучевые методы (рентгенография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, магнитно-резонансная томография, ультразвуковая диагностика);

эндоскопические (бронхоскопия, фиброгастродуоденоскопия, колоноскопия).

Для диагностики пороков используют генетические методы исследования: цитогенетические, молекулярно-генетические, биохимические.

В настоящее время врожденные пороки можно выявлять не только после рождения, но и во время беременности. Главным является ультразвуковое исследование плода, с помощью которого диагностируются как внешние пороки, так и пороки внутренних органов. Из других методов диагностики пороков во время беременности применяют биопсию ворсин хориона, амниоцентез, кордоцентез, полученный материал подвергают цитогенетическому и биохимическому исследованию.

Хромосомные нарушения классифицируются по принципы линейной последовательности расположения генов и бывают в виде делеции (нехватка), дупликации (удвоение), инверсии (перевертывание), инсерции (вставка) и транслокации (перемещение) хромосом. В настоящее время известно, что практически все хромосомные нарушения сопровождаются задержкой развития (психомоторного, умственного, физического), кроме того они могут сопровождаться наличием врожденных пороков развития.

Эти изменения характерны для аномалий аутосом (1 - 22 пары хромосом), реже для гоносом (половых хромосом, 23 пара). На первом году жизни ребенка можно диагностировать многие из них. Основные их них это, синдром кошачьего крика, синдром Вольфа-Хиршхорна, синдром Патау, синдром Эдвардса, синдром Дауна, синдром кошачьего глаза, синдром Шерешевского-Тернера, синдром Клайнфелтера.

Раньше диагностика хромосомных болезней основывалась на использовании традиционных методов цитогенетического анализа, этот тип диагностики позволял судить о кариотипе - числе и структуре хромосом человека. При этом исследовании оставались нераспознанными некоторые хромосомные нарушения. В настоящее время разработаны принципиально новые методы диагностики хромосомных нарушений. К ним относятся: хромосомоспецифичные пробы ДНК, модифицированный метод гибридизации.

Профилактика хромосомных нарушений

В настоящее время профилактика этих заболеваний представляет собой систему мероприятий разного уровня, которые направлены на снижение частоты рождения детей с данной патологией.

Имеется три профилактических уровня , а именно:

Первичный уровень: проводятся до зачатия ребенка и направлены на устранение причин, которые могут вызвать врожденные пороки или хромосомные нарушения, или факторов риска. К мероприятиям этого уровня относится комплекс мер, направленных на защиту человека от действия вредных факторов, улучшение состояния окружающей среды, проверка на мутагенность и тератогенность продуктов питания, пищевых добавок, лекарственных препаратов, охрана труда женщин на вредных производствах и тому подобное. После того, как была выявлена связь развития некоторых пороков с дефицитом фолиевой кислоты в организме женщины, было предложено употреблять её в качестве профилактического средства всеми женщинами репродуктивного возраста за 2 месяца до зачатия и в течение 2 - 3 месяцев после зачатия. Также к профилактическим мероприятиям относится вакцинация женщин против краснухи.

Вторичная профилактика: направлена на выявление пораженного плода с последующим прерыванием беременности или при возможности проведением лечения плода. Вторичная профилактика может носить массовый характер (ультразвуковое обследование беременных) и индивидуальный (медико-генетическое консультирование семей с риском рождения больного ребенка, на котором устанавливают точный диагноз наследственного заболевания, определяют тип наследования заболевания в семье, расчет риска повторения болезни в семье, определение наиболее эффективного способа семейной профилактики).

Третичный уровень профилактики: подразумевает проведение лечебных мероприятий, направленных на устранение последствий порока развития и его осложнений. Пациенты с серьезными врожденными аномалиями вынуждены наблюдаться у врача всю жизнь.

Хромосомные мутации (перестройки, или аберрации) - это изменения в структуре хромосом, которые можно выявить и изучить под световым микроскопом.

Известны перестройки разных типов:

нехватка, или дефишенси, - потеря концевых участков хромосомы;
делеция - выпадение участка хромосомы в средней ее части;
дупликация - двух- или многократное повторение генов, локализованных в определенном участке хромосомы;
инверсия - поворот участка хромосомы на 180°, в результате чего в этом участке гены расположены в последовательности, обратной по сравнению с обычной;
транслокация - изменение положения какого-либо участка хромосомы в хромосомном наборе. К наиболее распространенному типу транслокаций относятся реципрокные, при которых происходит обмен участками между двумя негомологичными хромосомами. Участок хромосомы может изменить свое положение и без реципрокного обмена, оставаясь в той же хромосоме или включаясь в какую-то другую.

При дефишенси, делециях и дупликациях изменяется количество генетического материала. Степень фенотипического изменения зависит от того, насколько велики соответствующие участки хромосом и содержат ли они важные гены. Примеры дефишенси известны у многих организмов, включая человека. Тяжелое наследственное заболевание -синдром «кошачьего крика» (назван так по характеру звуков, издаваемых больными младенцами), обусловлен гетерозиготностью по дефишенси в 5-й хромосоме. Этот синдром сопровождается сильным нарушением роста и умственной отсталостью. Обычно дети с таким синдромом рано умирают, но некоторые доживают

Геномные мутации - изменение числа хромосом в геноме клеток организма. Это явление происходит в двух направлениях: в сторону увеличения числа целых гаплоидных наборов (полиплоидия) и в сторону потери или включения отдельных хромосом (анеуплоидия).

Полиплоидия - кратное увеличение гаплоидного набора хромосом. Клетки с разным числом гаплоидных наборов хромосом называются триплоидными (Зn), тетраплоидными (4n), гексанло-идными (6n), октаплоидными (8n) и т. д.

Чаще всего полиплоиды образуются при нарушении порядка расхождения хромосом к полюсам клетки при мейозе или митозе. Это может быть вызвано действием физических и химических факторов. Химические вещества типа колхицина подавляют образование митотического веретена в клетках, приступивших к делению, в результате чего удвоенные хромосомы не расходятся и клетка оказывается тетрагшоидной.

Для многих растений известны так называемые полиплоидные ряды. Они включают формы от 2 до 10n и более. Например, полиплоидный ряд из наборов в 12, 24, 36, 48, 60, 72, 96, 108 и 144 хромосомы составляют представители рода паслен (Solanum). Род пшеница (Triticum) представляет ряд, члены которого имеют 34, 28 и 42 хромосомы.

Полиплоидия приводит к изменению признаков организма и поэтому является важным источником изменчивости в эволюции и селекции, особенно у растений. Это связано с тем, что у растительных организмов весьма широко распространены гермафродитизм (самоопыление), апомиксис (партеногенез) и вегетативное размножение. Поэтому около трети видов растений, распространенных на нашей планете, - полиплоиды, а в резко континентальных условиях высокогорного Памира произрастает до 85% полиплоидов. Почти все культурные растения тоже полиплоиды, у которых, в отличие от их диких сородичей, более крупные цветки, плоды и семена, а в запасающих органах (стебель, клубни) накапливается больше питательных веществ. Полиплоиды легче приспосабливаются к неблагоприятным условиям жизни, легче переносят низкие температуры и засуху. Именно поэтому они широко распространены в северных и высокогорных районах.

В основе резкого увеличения продуктивности полиплоидных форм культурных растений лежит явление полимерии .

Анеуплоидия, или гетероплодия, - явление, при котором клетки организма содержат измененное число хромосом, не кратное гаплоидному набору. Анеуплоиды возникают тогда, когда не расходятся или теряются отдельные гомологичные хромосомы в митозе и мейозе. В результате нерасхождения хромосом при гамето-генезе могут возникать половые клетки с лишними хромосомами, и тогда при последующем слиянии с нормальными гаплоидными гаметами они образуют зиготу 2n + 1 (трисомик) по определенной хромосоме. Если в гамете оказалось меньше на одну хромосому, то последующее оплодотворение приводит к образованию зиготы 1n - 1 (моносомик) по какой-либо из хромосом. Кроме того, встречаются формы 2n - 2, или нуллисомики, так как отсутствует пара гомологичных хромосом, и 2n + х, или полисомики.

Анеуплоиды встречаются как у растений и животных, так и у человека. Анеуплоидные растения обладают низкой жизнеспособностью и плодовитостью, а у человека это явление нередко приводит к бесплодию и в этих случаях не наследуется. У детей, родившихся от матерей старше 38 лет, вероятность анеуплоидии повышена (до 2,5%). Кроме того, случаи анеуплоидии у человека вызывают хромосомные болезни.

У раздельнополых животных как в естественных, так и в искусственных условиях полиплоидия встречается крайне редко. Это обусловлено тем, что полиплоидия, вызывая изменение соотношения половых хромосом и аутосом, приводит к нарушению конъюгации гомологичных хромосом и тем самым затрудняет определение пола. В результате такие формы оказываются бесплодными и маложизнеспособными.