Клиническая характеристика основных форм врожденной патологии полового развития. Агенезия гонад. Лечение интерсексуальных аномалий. Смешанная дисгенезия гонад или синдромы дисгенезии гонад Дисгенезия гонад лечение

У плода с кариотипом 45,X яичники гистологически нормальны до III триместра беременности. Исчезновение или единичные овоциты в гонадном тяже - результат ускоренной атрезии половых зародышевых клеток, которая регулируется Х-хромосомой.

Генотип дисгенезии гонад может проявляться от 45.Х до абсолютно нормального кариотипа 46,XX или 46,XY . Между указанными крайними вариантами встречаются кариотипы с делениями хроматинового материала половых хромосом или длинного плеча, или короткого плеча Х-хромосомы. В кариотипе возможны и более тяжёлые делеции, в частности кольцевая Х- или Х-изохромосома.

Генетический мозацизм диагностируют, когда более чем в одной популяции клеток выявляют различающиеся кариотипы, что является результатом нарушения митоза после оплодотворения.

Фенотипы (симптомы и признаки)

Отсутствию второй половой хромосомы (Х-хромосомная моносомия) сопутствуют четыре кардинальных признака:

• женский фенотип;
• низкий рост;
• половой инфантилизм в пубертатном возрасте вследствие рудиментарных гонад;
• различные соматические аномалии.

Фенотипический спектр дисгенезии гонад довольно разнообразен: от классического синдрома Шерешевского-Тёрнера до нормального кариотипа.

Половой инфантилизм и низкорослость - наиболее частые проявления 45,Х-дисгенезии гонад или её вариантов. Встречаются и другие клинические проявления:

• эпикантус («монгольская склада» у внутреннего угла глаз);
• птоз век;
• микрогнатия;
• высокое твердое нёбо;
• «шея сфинкса», т.е. боковые складки вдоль латеральных краёв шеи;
• короткая шея;
• клиновидная грудная клетка;
• угол разгибания локтевого сустава тупой;
• гипопластические ногти;
• укорочение IV или V метакарпальной или метатарзальной кости;
• остеопороз;
• коарктация аорты;
• подковообразная почка;
• дальтонизм - не различают зелёный и красный цвета.

Синдром Шерешевского-Тёрнера

Возникает в одном из 2500 случаев новорождённых девочек. Дети с кариотипом 45,Х отличаются от здоровых отсутствием кожных складок на затылке и склонностью к лимфостазу конечностей.

Характерные симптомы у подростков и взрослых следующие.

Лицо и голова:

• микрогнатия;
• эпикантус;
• «рыбий» рот;
• выраженные в разной степени птоз и косоглазие;
• низко расположенные, оттопыренные, ротированные или деформированные ушные раковины.

Кожа и придатки:

• множественные пигментные родинки;
• патология ногтей.

Подкожная жировая клетчатка:

• жировые подушечки на тыльной поверхности пальцев рук и ног.

Кости и суставы:

• общая диспластичность;
• низкий рост всегда наблюдается при этой болезни, и в среднем окончательный рост составляет около 143 см с интервалом от 133 до 153 см, причём задержка роста проявляется обычно после 9-летнего возраста, причина которой пока неизвестна;
• плотность костной ткани снижена, отчасти вследствие гипогонадизма в пубертатном возрасте, и у больных, которые не получают заместительной терапии, с возрастом может развиться тяжёлый остеопороз.

Органы дыхания:

• грудная клетка обычно квадратная, шея короткая и широкая с низкой линией волос на затылке.

Сердечно-сосудистая система:

• коарктация аорты;
• артериальная гипертензия.

Желудочно-кишечный тракт:

• высокое «готическое» нёбо;
• желудочно-кишечные кровотечения (вследствие интестинальных телеангиэктазий, гемангиом и расширенных вен).

Мочевыделительная система:

• почечная патология (ротированная или подковообразная почка, гидронефроз).

Органы чувств:

• рецидивирующий средний отит;
• дальтонизм.

Половые органы:

• оволосение лобка выражено слабо;
• яичники отсутствуют, однако параллельно фаллопиевым трубам расположены длинные тонкие бледные фиброзные тяжи соединительной ткани, состоящие обычно из фиброзной стромы, которая морфологически напоминает овариальную строму, но без примордиальных фолликулов.

В связи с гипосекрецией эстрогенов растормаживается секреция ФСГ гипофиза, уровень которого в крови повышен.

С синдромом Тернера часто сочетаются:

• аутоиммунный тиреоидит;
• остеопороз;
• сахарный диабет;
• ожирение;
• неврогенная анорексия;
• ревматоидный артрит;
• хронический колит;
• описаны случаи разрыва аорты у этих больных при врождённых аномалиях её развития.

Диагноз основан на исследовании кариотипа, которое проводят у пациентов с женским фенотипом, при комбинации у них таких признаков:

• низкий рост;
• аномалии соматического развития, наблюдаемые при синдроме дисгенезии гонад;

В прошлом диагностика синдрома Тёрнера основывалась в основном на исследовании полового хроматина. Однако результаты этого исследования недостаточно надёжны, так как у здоровых женщин только 20-30% клеток содержат половой хроматин, а при мозаицизме 45,Х/46,ХХ до 3-19% клеток хроматин-положительны.

Лечение направлено прежде всего на достижение максимально возможного окончательного роста, коррекции соматических аномалий и индуцировании вторичных половых признаков и менструального цикла.

Лечение рекомбинантным гормоном роста в сочетании с принимаемым внутрь оксандролоном (oxandrolone) или без него даёт существенное увеличение окончательного роста в среднем на 8-10 см после 3-7 лет лечения.

Эстрогенотерапия низкими дозами, направленная на увеличение роста, оказалась в специально проведённых исследованиях неэффективной при синдроме Тёрнера, так же как и добавление эстрогенов к лечению гормоном роста не усиливает эффект последнего.

Терапия эстрогенами. Назначают внутрь конъюгированные эстрогены или этинилэстрадиол в течение 21 календарного дня каждого месяца. Затем дозу эстрогена постепенно повышают. Должна быть подобрана минимальная доза эстрогенов. После первых лет эстрогенотерапии к лечению присоединяют медроксипрогестерон или сопоставимую дозу прогестина.

Х-хроматин-положительные варианты синдрома дисгенезии гонад

У больных со структурными аномалиями Х-хромосомы (расщепление или дополнительные элементы) и половым хромосомным мозаицизмом с клеточными линиями 45,X могут наблюдаться как соматические, так и гонадальные черты синдрома дисгенезии гонад. Как правило, мозаицизм 45,Х/46,ХХ способствует нормализации фенотипа и может сочетаться с нормальным функционированием гонад.

Диагностика основана на исследовании кариотипа, и лечение при клинических проявлениях синдрома Тёрнера проводят как в типичном случае, описанном выше.

Х-хроматин-негативные варианты синдрома дисгенезии гонад

Эти больные обычно имеют мозаицизм, представленный как клетками линии 45 ,Х, так и содержащими Y-хромосому:

Клинически при этих синдромах отмечают широкий спектр симптомов: фенотипические женщины с признаками синдрома Тёрнера или больные с интерсексуальными половыми органами (редко), или полностью вирилизированные мужчины с некоторыми признаками синдрома Тёрнера.

Варианты дифференцирования гонад проявляются от билатеральных тяжей до билатеральных дисгенетических тестикул и очевидно нормальных тестикул. При этом возможно и асимметричное развитие - с одной стороны тяж, а с другой - дисгенетическое яичко. Развитие наружных половых органов и внутренних каналов коррелирует со степенью дифференцирования тестикул и, вероятно, способностью фетальных тестикул секретировать антимюллеров гормон и тестостерон.

Лечение при клинических проявлениях синдрома Тёрнера проводят аналогично классическому варианту течения.

46,XX- и 46,ХУ-дисгенезия гонад

Это так называемая истинная дисгенезия гонад определяет патологическое состояние, когда при 46,XX- или 46,ХУ-кариотипе без каких-либо хромосомных аномалий обнаруживают билатерально тяжи гонад, женский фенотип, но отсутствуют признаки синдрома Тёрнера.

Семейная и спорадическая формы 46,ХХ-дисгенезии гонад и её варианты имеют обычно фенотип 46,XX дисгенезии гонад с нормальным ростом, половым инфантилизмом, билатеральными тяжами гонад, нормально сформированными женскими половыми органами и первичной аменореей. Гонадный тяж иногда секретирует эстрогены или андрогены, но злокачественное его перерождение происходит редко. Неполные формы синдрома могут проявляться гипопластическими яичниками, которые вырабатывают достаточно эстрогенов, чтобы вызвать развитие в определённой степени молочных желёз и нескольких менструальных периодов, после которых развивается вторичная аменорея.

Семейная и спорадическая формы 46,ХУ-дисгенезии гонад и их варианты (синдром Суайра (Swyer)) проявляются фенотипом, который характеризуется женскими половыми органами с увеличением клитора, билатеральными тяжами гонад, нормальными мюллеровыми структурами, половым инфантилизмом. Если дисгенетические тестикулы секретируют достаточное количество тестостерона, при рождении обнаруживают увеличенный в размерах клитор, а в пубертатном периоде может развиться вирилизация. Риск развития новообразований в области тяжей гонад или дисгенетических тестикул повышен, поэтому показана гонадэктомия. Синдром обычно передаётся как Х-зависимая или половозависимая аутосомная доминантная или (реже) рецессивная болезнь.

Смешанная дисгенезия гонад

Характеризуется асимметричным развитием гонад: яичко с одной стороны и гонадный тяж - с другой. У больных могут быть развиты вольфовы структуры, так как во внутриутробном периоде функционирует яичко. Наружные половые органы способны быть с неопределёнными внешними половыми органами. Характерный кариотип в этом случае 45,X/46,XY.

Диагностика дисгенезии гонад

Лабораторное исследование

У большинства наблюдается первичная аменорея, хотя при умеренных проявлениях дисгенезии гонад может возникать и вторичная аменорея.

Истинная дисгенезия гонад более вероятна среди женщин с первичной аменореей, задержкой полового развития. У этих больных рост может быть нормальным. Лабораторное обследование включает следующие исследования.

• Исследование в плазме крови уровней ФСГ и ЛГ (оба должны быть повышены).
• Исследование кариотипа, результаты которого являются решающими для диагностики дисгенезии гонад. Исследование кариотипа также позволяет выявить нарушения и в линиях XY клеток, однако даже в случае 45,X и без мозаицизма стандартное исследование кариотипа может не выявить содержащую Y-хромосому линию клеток. В ряде случаев необходимо молекулярное исследование на выявление Y-хромосомы.
• Периодически исследуют гормоны щитовидной железы, так как при дисгенезии гонад частота аутоиммунного тиреоидита и, соответственно, гипотиреоза повышена.
• Периодически исследуется уровень глюкозы в крови. При синдроме Шерешевского-Тёрнера проявляется умеренно выраженная инсулинорезистентность, а также первичное нарушение секреторной функции β-клеток.

Инструментальное обследование

Необходимо тщательное обследование сердечно-сосудистой системы, так как при дисгенезии гонад возможны следующие патологические состояния:

• коарктация аорты;
• стеноз бикуспидального аортального клапана;
• аортальный стеноз;
• удлинение интервала Q- Т;
• артериальная гипертензия.

Со стороны мочевыводящей системы:

• подковообразная почка;
• расположение почки в области таза;
• удвоение мочеточника.

Со стороны скелета:

• низкорослость;
• повышенный риск сколиоза и кифоза, риск развития которых повышается на фоне лечения гормоном роста;
• задержка развития скелета по отношению к возрастной норме вследствие гипогонадизма;
• необходим контроль за состоянием зон роста скелета.

Со стороны слуха наблюдаются сенсорно-нейральные и проводные нарушения, риск развития которых повышается на фоне лечения гормоном роста.

Лечение дисгенезии гонад

Заместительная терапия начинается в возрасте 14-15 лет с небольшой дозы конъюгированных эстрогенов с постепенным повышением дозы в комбинации с циклически назначаемым медроксипрогестероном. В позднем подростковом возрасте больные часто переходят на пероральные контрацептивы или получают постоянно комбинированную терапию эстроген/прогестиновыми препаратами: пластыри с 100 мкг этинилэстрадиола (в молодом возрасте) или 50 мкг этинилэстрадиола (с возраста 30- 35 лет) с ежемесячной или 1 раз в 3 мес отменой прогестерона.

Консультация психолога должна входить в план лечения, цель которой - адаптация к изменению внешности, индуцированной половыми гормонами.

С учётом специфических побочных действий длительного лечения эстрогенами больные должны постоянно наблюдаться у гинеколога, и в случае патологических маточных кровотечений показано эндометриальное обследование.

Стоит упомянуть и о том, что довольно часто у пациентов встречаются артериальная гипертония, сахарный диабет.

Врачи рекомендуют родителям, имеющим дочь с явно выраженным отставанием в росте, задержкой полового развития, отсутствием или задержкой менструаций, обратиться к специалистам, которые, проведя цитогенетические анализы и ряд других обследований, установят причины задержки развития девочки.

Лечение начинается с детального обследования больных, для выявления пороков развития. При этом нередко требуется хирургическое вмешательство. А вот артериальная гипертония, заболевания щитовидной железы требуют длительного медикаментозного лечения.

Обычно в 12-13-летнем возрасте назначаются половые гормоны - эстрогены (начиная с малых доз). Риск возникновения пороков развития у потомства женщин, страдающих синдромом Шерешевского-Тернера, повышен, поэтому обязательно проводится диагностика состояния плода для решения вопроса о сохранении беременности.

Частота дисгенезии гонад 1:2500 новорожденных девочек. Диагноз ставят либо сразу после рождения по сопутствующим врожденным порокам, либо, что чаще, в пубертатном возрасте, когда врожденным аномалиям сопутствует аменорея. Дисгенезия гонад наиболее частая причина (30–43%) среди всех форм первичной аменореи на фоне отсутствия вторичных половых признаков.

Этиология Причиной возникновения дисгенезии гонад являются хромосомные и генетические аномалии. Происходит мутация генов, принимающих участие в дифференцировке организма по мужскому типу. В результате нарушения гонадогенеза в эмбриональном периоде половые железы закладываются как соединительнотканные тяжи или недифференцированные гонады с наличием элементов мужских половых желёз (клетки Сертоли, клетки Лейдига, тубулярные структуры). В отсутствие влияния антимюллерова гормона (MIS субстанции) и андрогенов развитие внутренних и наружных половых органов происходит по женскому типу.

Патогенез Для развития яичников необходимо наличие двух половых Х хромосом, т.е. женский кариотип 46,ХХ. В ходе мейотического деления половых клеток возможно возникновение аномального набора половых хромосом. При слиянии таких половых клеток в оплодотворённую яйцеклетку попадает патологический набор хромосом. Хромосомные дефекты могут быть количественными: отсутствие одной хромосомы (моносомия 45,Х), удвоение или утроение числа хромосом (47,ХХХ или 47,ХХY полисомия). Возможно образование мозаичных наборов хромосом, когда клоны клеток имеют различный набор хромосом. В результате неправильного морфофункционального развития яичники не могут продуцировать половые стероиды. Дефицит эстрогенов по принципу обратной связи приводит к повышению синтеза гонадотропинов, поэтому эта аменорея гипергонадотропная. Кроме того, в Х-хромосоме находятся гены, детерминирующие не только половое, но и соматическое развитие.

КЛАССИФИКАЦИЯ Выделяют: Типичную форму (синдром Шерешевсого– Тернера) кариотип 45,Х; Стёртую форму кариотип имеет мозаичный характер, 45,Х/46,ХХ; Чистую форму (синдром Свайера) кариотип 46,ХX или 46 XY. Смешанную форму мозаичный кариотип с обязательным присутствием Yхромосомы или её участка (наиболее часто встречается кариотип 45,Х/46,ХY);

Синдром Шерешевского- Тёрнера (типичная форма дисгенезия гонад) характеризуется широким диапазоном хромосомных аномалий. Больные имеют коренастое телосложение и неправильную осанку, непропорционально большую щитообразную грудную клетку с широко расставленными сосками неразвитых молочных желёз, вальгусную девиацию локтевых и коленных суставов, аплазию фаланг, множественные родимые пятна или витилиго, гипоплазию IV и V фаланг и ногтей. Нередко встречают короткую «шею сфинкса» с крыловидными складками кожи (листовидная шея), идущими от ушей до плечевого отростка, и низкую линию роста волос на шее. Для больных характерны такие изменения костей лицевого черепа, как рыбий рот, птичий профиль за счёт микро и ретрогнатии, деформация зубов. Черты лица изменены за счёт косоглазия, эпикантуса, птоза и деформации ушных раковин. Возможны нарушение слуха, врождённые пороки сердца, аорты и мочевыделительных органов, встречают гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит и сахарный диабет. Определяют недоразвитие вторичных половых признаков, генитальный инфантилизм.

Стертая форма При стёртых формах наиболее часто выявляется мозаичный характер кариотипа 45 ХО/46ХХ. При преобладании клона 45ХО больные ближе по внешнему виду к клинической картине синдрома Шерешевского– Тернера. Превалирование нормального клеточного клона 46ХХ сглаживает соматические признаки типичной формы ДГ. У больных реже наблюдается низкий рост, может быть недостаточное, но спонтанное развитие вторичных половых органов при наличии первичной аменореи. Своевременное наступление менструаций бывает у 20% больных, а у 10% отмечают относительно регулярные менструации в течение 10 лет после менархе, которые потом переходят в олигоменорею и вторичную аменорею.При осмотре наружные половые органы гипопластичны.

Клиническая картина Чистая форма. У пациенток с чистой формой дисгенезии гонад, или синдромом Свайера, при резко выраженном половом инфантилизме отсутствуют соматические аномалии развития. Рост обычный или ниже среднего, молочные железы не развиты, половое оволосение скудное или отсутствует. Кариотип у больных чаще всего 46, ХХ, 46, XY При обследовании наружные половые органы, влагалище и матка недоразвиты, яичники рудиментарные, типична первичная аменорея.

Диагностика Анамнез Выясняют наличие стигм наследственных и врождённых синдромов и особенностей полового созревания обоих родителей и ближайших родственников (I и II степени родства). Матери девочек с дисгенезией гонад нередко указывают на воздействие во время беременности физических и химических вредностей, высокую или частую лучевую нагрузку (рентгеновское, сверхвысокочастотное, лазерное и ультразвуковое излучение), обменные и гормональные нарушения, интоксикации на фоне приёма эмбриотоксичных препаратов и наркотических веществ, острые инфекционные заболевания, особенно вирусной природы. До пубертатного возраста развитие ребёнка с XY дисгенезией гонад не отличается от сверстников. В пубертатном возрасте, несмотря на своевременное половое оволосение, развитие молочных желёз отсутствует, менархе не возникает.

Лабораторные исследования. Наиболее информативно определение гормонов в сыворотке крови, для которых характерно резкое повышение уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ), сниженные концентрации эстрадиола. Генетическое обследование включает определение полового хроматина в буккальных мазках и кариотипа, при котором выявляют отсутствие полового хроматина и типичный для той или иной формы кариотип. Гормональная проба с гестагенами отрицательная, что доказывает выраженный дефицит эстрогенов; проба с эстрогенами и гестагенами положительная, что исключает маточную форму аменореи.

Таким образом, различные формы дисгенезии гонад обусловлены мозаичным кариотипом и отличаются особенностями клинической картины. Но для всех форм данной патологии имеются общие диагностические критерии: первичная аменорея; отсутствие или резкое недоразвитие вторичных половых признаков, генитальный инфантилизм; УЗИпризнаки дисгенетичных гонад; высокий уровень гонадотропинов, особенно ФСГ, соответствующий постменопаузальному возрасту; кариотип с аномальным набором половых хромосом, отсутствие или значительное снижение полового хроматина; отрицательная проба с гестагенами, но положительная с эстрогенами и гестагенами.

ЛЕЧЕНИЕ ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ Предотвращение малигнизации дисгенетичных гонад, находящихся в брюшной полости. Стимуляция пубертатного ростового скачка у больных с задержкой роста. Восполнение дефицита женских половых гормонов. Стимуляция и поддержание развития вторичных половых признаков для формирования женской фигуры. Активизация процессов остеосинтеза. Предупреждение возможных острых и хронических психологических, личных и социальных проблем. Профилактика бесплодия и подготовка к деторождению путём ЭКО донорской яйцеклетки и ПЭ.

Терапия дисгенезии гонад зависит от наличия в кариотипе Y хромосомы. В связи с высоким риском малигнизации гонад при её наличии необходимо их оперативное удаление эндоскопическим доступом в возрасте до 20 лет. При отсутствии в кариотипе Y хромосомы или после оперативного удаления гонад проводят заместительную гормональную терапию, которая направлена на: феминизацию фигуры, развитие полового оволосения, молочных желёз, матки; подавление уровня гонадотропинов; развитие циклических изменений в эндометрии с менструальной реакцией; профилактику эстроген дефицитных состояний (остеопороза, метаболических нарушений, сердечно сосудистых заболеваний); социальную адаптацию; улучшение качества жизни.

Дисгенезия гонад - это тип дефекта половой системы. Появляется уже в эмбриональной жизни и нарушает развитие половых желез или гонад (у женщин - яичники, у мужчин - яички).

В случае такого рода недостатков, половые железы не функционируют и состоят в основном из соединительной ткани. Дисгенезия гонад появляется при синдрома Тернера и синдроме Клайнфельтера, а также при «чистой» дисгенезии гонад.

Что такое дисгенезия гонад

Дисгенезия гонад, иначе, недоразвитие половых желез. - этот недостаток связан также и с другими проблемами. Отсутствие половых гормонов, вырабатываемых яичниками или яичками, приводит к тому, что люди, страдающие этим заболеванием, не имеют вторичных половых признаков (например, у женщин - молочные железы, у мужчин - растительность на лице).

Дисгенезия гонад также приводит к общему бесплодию из-за отсутствия функционирующих половых желез.

Различают дисгенезию обоих гонад и ассиметричную дисгенезию. Тогда одна из гонад имеет дефект, а вторая:

• апластична (тогда мы имеем дело со смешанной дисгенезией гонад);
• подвержена развитию рака ;
• не функционирует должным образом.

Причины дисгенезии гонад

Существует «чистая» дисгенезия гонад XX, это аутосомальная болезнь касается как женщин, так и мужчин. Не связана с другими заболеваниями (о которых ниже), а связана только с не развитием гонад.

Синдром Клайнфельтера - это хромсомальная аберрация, указывающая на то, что у больного существует дополнительная хромосома X. Этот дефект встречается у мужчин. Кроме дисгенезии гонад и бесплодия, у лиц, страдающих синдромом Клайнфельтера, имеются также такие симптомы, как:

• гинекомастия;
• отсутствие сперматозоидов в сперме;
• склеивание канальцев яичка;
• евнухоидизм (женское телосложение, небольшие яички, отсутствие волос на лице и небольшое количество волос на теле);
• высокий рост;
• длинные конечности;
• раннее начало полового созревания, но процесс не полностью завершается;
• у некоторых отсутствие мутации голоса.

Синдром Тернера (и его разновидности) - это одна из причин дисгенезии гонад (большинство людей, страдающих от синдрома Тернера, сталкиваются с дисгенезией гонад). Это целый комплекс врожденных дефектов, касающихся только девочек.

Эти недостатки обусловлены нарушением хромосомной перестройки и, в частности, отсутствием одной Х-хромосомы или её частичным отсутствием.

Характерными чертами людей, страдающих синдром Тернера являются:

• отсутствие (или слабая развитость) женских черт;
• низкий рост;
• отложенное половое созревание;
• аменорея (у некоторых больных, с частично сохранившимися функциями яичников, менструация появляется, но после нескольких кровотечений исчезает);
• дисгенезия гонад;
• бесплодие.

Также встречается более редкий, но характерный симптом - перепончатость шеи. Не известно, что вызывает синдром Тернера. Но он не имеет связи с возрастом матери.

Дисгенезия гонад может развиваться при кариотипе ХХ (чистая) и кариотипе 45,Х/46,XY (смешанная).

Дисгенезия гонад (кариотип XX)

У некоторых больных с нормальным женским фенотипом и генотипом в отсутствие каких-либо сома­тических признаков синдрома Тернера имеется па­тология половых желез, неотличимая от таковой у женщин с кариотипом 45,X. Это состояние называ­ют чистой дисгенезией гонад или чистой дисгенезией яичников. Случаи с набором хромосом XX и дисгенезия гонад при кариотипе ХУ это два совершенно разных состояния, которые в одних и тех же семьях не встречаются.

Чистая дисгенезия гонад у детей диагностируется редко, поскольку маленькие де­вочки ни строением половых органов, ни ростом, ни какими-либо другими фенотипи­ческими признаками не отличаются от здоровых детей. Однако в пубертатном периоде половые признаки у них не развиваются. Уровень гонадотропных гормонов в плазме повышен, а позднее закрытие зон роста обуслов­ливает евнухоидный облик. При органов таза обнаруживаются тяжевидные гонады.

Проявление патологии у родных сестер, близкородственные браки между родителями и невозмож­ность обнаружения мозаицизма - все это указыва­ет на сцепленное с полом аутосомно-рецессивное наследование данного состояния. Оно наиболее распространено в Финляндии (1:8300 новорожден­ных девочек), где у больных выявлен ряд мутаций гена, кодирующего рецептор ФСГ. Среди мексиканских женщин с чистой дисгенезией гонад? кариотипом 46,XX такие мутации не обна­ружены. В некоторых случаях этой патологии со­путствует нейросенсорная глухота (синдром Perra­ult). Наблюдался также случай сочетания чистой дисгенезии гонад с недостаточностью гормона роста и вирилизацией, что может быть отдельной генетической формой патологии. Вторая по рас­пространенности причина первичной аменореи (частота 1:4000-1:5000 женщин) - синдром Майера-Рокитанского-Кюстера (агенезия производных мюллеровых протоков). Этот синдром в сочетании с дисгенезией гонад (кариотип 46,XX) был вы­явлен у 17-летней девочки с первичной аменореей и отсутствием развития молочных желез. Описан один случай дисгерминомы, содержащей гигант­ские клетки сцинцитиотрофобласта. Лечение пер­вичного гипогонадизма в этих случаях сво­дится к заместительной терапии эстрогенами.

Дисгенезия гонад (кариотип 45,Х/46,XY)

Эту форму патологии называют смешанной дисге­незией гонад. Фенотип больных бывает разным - от напоминающего синдром Тернера до мужского (с уретрой в половом члене). Можно выделить три основных клинических фенотипа. Основной при­знак у детей - низкорослость. В 90 % пренатально диагностированных случаев рождались дети с нор­мальным мужским фенотипом.

У некоторых больных отсутствуют признаки вирилизации. Фенотип у них женский, и часто имеются проявления синдрома Тернера. Это со­стояние диагностируют в препубертатном возрасте при хромосомном анализе у низкорослых девочек или позднее, когда такой анализ проводят по пово­ду отсутствия полового развития. У больных име­ются маточные трубы и матка. Гонады представля­ют собой недифференцированные тяжи, в которых нередко присутствует клеточная линия с набором хромосом ХУ. Тяжевидные гонады несколько от­личаются от тех, которые обнаруживаются при синдроме Тернера: помимо соединительной ткани в них часто находят трубчатые или тяжевид­ные структуры, иногда - скопления гранулярных клеток и обычно - клетки первичной почки или клетки Бергера.

В других случаях вирилизация в препубертат­ном возрасте проявляется лишь клиторомегалией. Сохраняются производные мюллеровых протоков. Дальнейшей вирилизации в период полового раз­вития не происходит. У таких больных обычно обнаруживается яичко в паховой области; вторая половая железа представлена тяжевидной гонадой. С обеих сторон присутствуют маточные трубы.

Большинство больных рождаются с половыми органами промежуточного типа. В губно-мошоночной складке с одной стороны ло­кализуется яичко и семявыносящий проток, а на другой стороне - тяжевидная гонада. Несмотря на присутствие яичка, с обеих сторон обычно имеются маточные трубы. Почти всегда находят инфантиль­ную или рудиментарную матку.

Дисгенезия гонад наблюдалась и при других кариотипах . Примерно у 25 % из 200 исследованных больных обнаружена У-хромосома-дицентрик (45,Х/46,Х). У некоторых имелся только фрагмент этой хромосомы, вы­являемый с помощью У-специфических зондов. Причина разнообразия фенотипов при одинаковом генотипе (45,Х/46,ХУ) остается неясной.

Для детей с женским фенотипом выбор пола воспитания не представляет трудностей. Больных с небольшими признаками вирилизации обычно также относят к женскому полу. Ребенка с половыми органами промежуточного типа легко принять за больного с мужским псевдогер­мафродитизмом. В большинстве таких детей лучше воспитывать как девочек. В пользу такого выбора говорят небольшой рост больных, легкость хирургической реконструкции половых органов и возможность зло­качественного перерождения гонад. У некоторых больных, которых наблюдали до зрелого возрас­та, кажущееся нормальным яичко оказывалось не­дифференцированным и, в конце концов, клетки Лейдига и Сертоли полностью утрачивали свои функции. В Австралии при об­следовании 22 больных со смешанной дисгенезией гонад не было обнаружено никакой связи или корреляции между фенотипом или эндокринными сдвигами и строением половых желез.

Примерно у 25 % таких детей имелись опухоли гонад, как правило гонадобластомы. Генный локус гонадобластомы (GBY) расположен вблизи цен­тромеры Y-хромосомы. Таким опухолям из зароды­шевых клеток предшествует рак in situ. Поэтому у всех больных, относимых к женскому полу, необхо­димо удалять обе гонады; у детей, которых решено воспитывать как мальчиков, удалению подлежит недифференцированная гонада.

Фенотип больного не зависит от доли клеток с набором хромосом 45,Х/46,XY. Раньше считали, что у всех детей с таким набором хромосом долж­ны быть нарушения фенотипа. Однако мозаицизм 45,Х/46,XY обнаруживается лишь примерно у 7 % плодов с истинным хромосомным мозаицизмом.

2196 0

Смешанная дисгенезия гонад или синдромы дисгенезии гонад

Универсальным признаком данной патологии является сохранение мюллеровых протоков. Можно обнаружить асимметрию как внутренних, так и наружных гениталий, а также мозаицизм кариотипа. Несмотря на гонадальную вариабельность, многие из этих пациентов имеют 45X/46XY кариотип с дисгенетическим яичком на одной стороне и яичником в виде тяжа — на другой. Из других проявлений могут встречаться односторонняя агенезия гонад, двусторонние гонадальные тяжи или гонада на одной стороне и опухоль гонады — на другой. Кариотип 46XY выявляется у 40% пациентов.

Если гонады не трансформируются соответствующим образом в яички, то не происходит и дифференциация семявыносящих канальцев, а продукция МИС очень ослаблена или возникает слишком поздно, что ведет к ретенции мюллеровых протоков. Результатом могут быть также пониженная или запоздалая продукция тестостерона и неполная маскулинизация, связанная с недостаточной дифференциацией клеток Лейдига. Яичник плохо дифференцируется, возможно, в связи с отсутствием второй Х-хромосомы. Овариальный тяж у этих пациентов характеризуется увеличением количества соединительнотканных элементов и уменьшением первичных фолликулов, причем со временем эти изменения усугубляются, нарастают.

Дисгенетические гонады склонны к неопластической трансформации. Например, гонадобластома может быть выявлена даже в периоде новорожденности. У пациентов, не имеющих гонад, иногда происходит перекрут опухоли. Из гонадальных тяжей обычно позже развивается семинома или дисгерминома. Сниженная продукция гонадных гормонов может вести к повышению продукции гонадотропина, что, в сочетании с наблюдающимися морфологическими особенностями половых тяжей и персистирующими эмбриональными клетками вне защитных семявыносящих канальцевых тяжей или гранулезных клеток фолликулов, способствует развитию неоплазмы, которая иногда встречается в этих аномальных дисгенетических гонадах.

Мы считаем, что если такие пациенты попадают к нам рано, то им следует устанавливать женский пол, удалять дисгенетические гонады, уменьшать клитор и мошонкообразные половые губы, а также экстериоризировать влагалище. В пубертатном возрасте проводят заместительную терапию эстрогеном и прогестероном, при этом необходимо тщательно наблюдать больную, чтобы не пропустить развития эндометриальной карциномы.

Если же такой пациент обращается за медицинской помощью поздно и пол его уже определен как мужской, то в таких случаях следует хирургическим путем корригировать гипоспадию, удалить дериваты мюллеровых протоков и гонадальных тяжей и применить тестикулярные протезы. Андрогенную заместительную терапию проводят в подростковом периоде, а все гонады должны быть удалены рано, по меньшей мере до 20 лет, в связи с возможностью их неопластической трансформации.

Истинный гермафродитизм

Если же лечение начинают поздно (в связи с поздним обращением к врачам), то следует оставить тот пол, который раньше был установлен. Ткань яичка по возможности сохраняют, поскольку она обычно расположена на полюсах ovotestis, в то время как тестикулярная ткань — центрально.

В Северной Америке частота истинного гермафродитизма очень низкая, в то время как в Африке, особенно среди народов Банту, истинный гермафродитизм является самой частой причиной интерсексуальных аномалий. Истинные гермафродиты имеют хорошо развитую, без признаков дисгенезии ткань как яичников, так и тестикулов. Эти два вида тканей могут существовать в виде яичка на одной стороне и яичника на другой, либо в виде ovotestis (гонада, имеющая компоненты и яичка, и яичника).

При истинном гермафродитизме в основном встречаются кариотип 46ХХ, однако описаны случаи кариотипа 46XY и мозаицизма. Транслокация короткого плеча Y-хромосомы с сохранением тестикуло-детерминирующего фактора гена ведет к дифференциации гонад в яичко. Проводилось углубленное обследование этих пациентов и больных с «чистой» дисгенезией гонад, в результате создана концепция «фактора, детерминирующего яичко». Мюллеровы структуры сохраняются на стороне яичника, но регрессируют на стороне тестикула. Как и при других видах интерсексуальных аномалий, если пациент с истинным гермафродитизмом обращается к врачам рано, то лучше определить ему женский гражданский пол.

Если же лечение начинают поздно (в связи с поздним обращением к врачам), то следует оставить тот пол, который раньше был установлен. Ткань яичка по возможности сохраняют, поскольку она обычно расположена на полюсах ovotestis, в то время как тестикулярная ткань — центрально. Полноту удаления тестикулярной ткани можно проконтролировать определением в сыворотке уровня МИС или тестостерона, хотя тестостерон требует чХГ-стимуляции, чтобы данные были достоверны в случае, если его уровень находится на нижней границе нормы.

При сомнениях относительно наличия резидуальной тестикулярной ткани гонада должна быть удалена полностью. Среди большого числа таких пациентов в Южной Африке отмечены спорадические случаи отцовства, документально подтвержденные. Поэтому, если производится реконструкция в мужской пол, то нужно приложить все усилия для сохранения тестикулов и вольфовых структур.

Если предполагается, что ребенок будет воспитываться как девочка, то следует уменьшить клитор и лабиоскротальные структуры, сохранив все мюллеровы элементы, экстериоризировать влагалище, а вольфовы структуры удалить. Если же пациент будет воспитываться как мальчик, то проводят хирургическое лечение гипоспадии, овариальные и мюллеровы структуры удаляют и устанавливают тестикулярные протезы. Пациента следует очень тщательно наблюдать, чтобы не пропустить развитие гонадобластомы в сохраненных гонадах.

Степень угрозы неоплазии в менее дисгенетических, но все же аномальных яичках, пока еще полностью не исследована. Вольфовы структуры, прорастающие в стенку матки или влагалища, должны быть сохранены, в то время как мюллеровы — удалены. Вагинальный тяж может быть использован для реконструкции нижнего отдела семявыносящего протока в качестве семенного «неопузырька».

Медикаментозное лечение

Поэтому сразу после того, как принято решение определить ребенку мужской пол, мы начинаем лечение (при наличии микрофаллоса с целью его увеличения) тестостероном-энантатом в дозе 25 мг/мес на протяжении 3 месяцев. Терапия должна быть прекращена за 6 недель до оперативного вмешательства. Иногда могут понадобиться повторные курсы. При проведении дополнительных курсов тестостерон-терапии необходимо контролировать костный возраст ребенка, дабы избежать преждевременного созревания скелета.

Пациенты с удаленными гонадами или первичной их недостаточностью требуют терапии половыми стероидами в юношеском возрасте. Как только больной достиг желаемого роста, начинают лечение низкими дозами этинилэстрадиола 5—10 мкг/сут. Чтобы нормализовать половое созревание, дозу постепенно увеличивают до 20 мкг/сут, стараясь достичь полной феминизации за 3—4 года. Затем, после достижения полного созревания, в течение первых двух недель каждого месяца назначают только эстроген, в течение 3-й недели — эстроген и прогестерон и в течение последней недели месяца не вводят никаких лекарств.

Применение этого протокола способствует снижению частоты развития карциномы матки, которая отмечается в тех случаях, когда больной получает «неослабленный» эстроген. Вирилизацию мальчиков начинают тестостероном-энантатом (depot) или cypionate в дозе 50 мг/мес с постепенным увеличением до взрослых доз — 200 мг каждые 3 недели. Орального введения андрогенов избегают в связи с их гепатотоксичностью.

У пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом, например с синдромом Кальмана (Kallmann), или с пангипопитуитаризмом половое созревание достигается ритмическим введением гонадотропинрелизинг-гормона (ГТ—РГ). Инъекционно обеспеченное нормальное физиологическое поступление ГТ—РГ в пульсирующем режиме посредством введения ГТ—РГ подкожно каждые 2 часа способствует продукции гонадами тестостерона или эстрогена, необходимого для полового созревания. Слишком интенсивное или неритмичное введение ГТ—РГ снижает регуляцию высвобождения ГТ—РГ и противодействует достижению желаемого эффекта. Однако эта сниженная регуляция - основа лечебной тактики у детей с преждевременным половым созреванием, она приводит к отрицательной ответной реакции и ингибиции продукции половых стероидов.

К.У. Ашкрафт, Т.М. Холдер